{"id":327698,"date":"2021-10-17T14:00:00","date_gmt":"2021-10-17T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-avversario-impegnativo\/"},"modified":"2021-10-17T14:00:00","modified_gmt":"2021-10-17T12:00:00","slug":"un-avversario-impegnativo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/un-avversario-impegnativo\/","title":{"rendered":"Un avversario impegnativo"},"content":{"rendered":"

Con un tempo di sopravvivenza mediano di circa due anni, la prognosi per il tumore del colon-retto metastatico rimane scarsa. Negli ultimi anni, le nuove opzioni terapeutiche hanno apportato un leggero miglioramento, ma sono mancate le scoperte pi\u00f9 importanti. La riunione annuale dell’ASCO<\/em> di quest’anno \u00e8 stata anche all’insegna dei dettagli. Tuttavia, sono state presentate alcune interessanti intuizioni sull’ottimizzazione della terapia di prima linea.<\/strong><\/p>\n

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Anche nella terapia di prima linea del carcinoma colorettale metastatico, molte domande rimangono senza risposta. Ad esempio, non \u00e8 chiaro se l’aggiunta di un anticorpo anti-EGFR sia superiore a quella dell’anticorpo anti-VEGF bevacizumab a FOLFOXIRI nei tumori senza mutazione RAS. Finora, questo aspetto \u00e8 stato studiato in modo prospettico solo per FOLFIRI – e anche in questo caso non \u00e8 stato ancora chiarito in modo definitivo. Un’altra questione su cui sono stati presentati per la prima volta dati prospettici al meeting annuale ASCO<\/em> di quest’anno \u00e8 il beneficio del trattamento diretto contro l’EGFR in presenza di una mutazione BRAFV600E. Inoltre, \u00e8 stata discussa l’ottimizzazione della terapia di mantenimento.<\/p>\n

Intensificazione della terapia: battaglia dei punti di attacco<\/h2>\n

A seconda della localizzazione del tumore e della presenza di mutazioni, la chemioterapia per il carcinoma colorettale metastatico viene ora integrata da un anticorpo anti-EGFR o dall’anticorpo anti-VEGF bevacizumab. Bevacizumab viene utilizzato in particolare per i tumori del lato destro, mutati in RAS o BRAF (Fig. 1) <\/span>[1]. Se non sono presenti n\u00e9 una mutazione RAS n\u00e9 una mutazione BRAF, in genere si utilizza un anticorpo anti-EGFR, come il cetuximab, in aggiunta alla chemioterapia. In particolare, l’uso di cetuximab nei tumori BRAF-mutati e la superiorit\u00e0 degli anticorpi anti-EGFR nei carcinomi del colon-retto di tipo selvaggio RAS sono stati esaminati pi\u00f9 da vicino durante la riunione annuale dell’ASCO<\/em>. La conclusione dei due studi: per il momento, probabilmente tutto rimarr\u00e0 cos\u00ec com’\u00e8. Ma sulla base di una base di dati pi\u00f9 ampia.<\/p>\n

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Lo studio giapponese di fase II DEEPER [2] ha esaminato in che misura la somministrazione preferenziale di cetuximab sia giustificata nei tumori senza mutazione RAS. \u00c8 stato il primo a confrontare l’aggiunta di cetuximab con quella di bevacizumab a FOLFOXIRI (acido folinico, 5-fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan) nel trattamento di prima linea. Qualche anno fa, i due farmaci erano gi\u00e0 stati confrontati direttamente in questa indicazione, ma all’epoca in combinazione con FOLFIRI (acido folinico, 5-fluorouracile, irinotecan) [3]. Nei tumori del lato sinistro, quest’ultimo studio ha dimostrato la superiorit\u00e0 dell’anticorpo anti-EGFR cetuximab in termini di sopravvivenza globale, ma non \u00e8 stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da progressione (PFS). In un’analisi della profondit\u00e0 della risposta, i tumori si sono ridotti di una mediana del 48,9% con il trattamento con cetuximab e del 32,3% con la somministrazione di bevacizumab [4]. Risultati simili sono stati presentati dall’attuale studio DEEPER, che ha incluso 360 pazienti. Anche in questo caso, la profondit\u00e0 mediana della risposta \u00e8 stata maggiore con cetuximab rispetto a bevacizumab, indipendentemente dalla posizione del tumore, anche se l’effetto \u00e8 stato pi\u00f9 pronunciato con i tumori del lato sinistro. Non ci sono state differenze statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di risposta globale, che \u00e8 stato di circa il 70%, il tasso di controllo della malattia e il tasso di resezione R0. Tuttavia, la percentuale di remissioni complete \u00e8 stata pi\u00f9 alta con cetuximab (6,3%) rispetto a bevacizumab (2,3%). La sopravvivenza globale mediana (OS) e la PFS sono state presentate solo per entrambi i bracci insieme e sono state rispettivamente di 37,6 e 12,7 mesi – valori complessivamente buoni. In sintesi, FOLFOXIRI + cetuximab sembra essere superiore, soprattutto per i tumori di tipo RAS wild-type, con lato sinistro. Tuttavia, non \u00e8 ancora possibile valutare la trasferibilit\u00e0 della profondit\u00e0 della risposta alla PFS e alla OS.<\/p>\n

A differenza dei carcinomi colorettali senza mutazione RAS, l’uso dell’anticorpo anti-VEGF bevacizumab \u00e8 consigliato per quelli con mutazione BRAFV600E. Tuttavia, non sono disponibili dati prospettici sull’uso degli anticorpi anti-EGFR nei tumori metastatici BRAFV600E-mutati RAS wild-type di prima linea. Due meta-analisi con la stessa base di dati sono giunte a risultati contraddittori per quanto riguarda questa domanda [5,6]. Per la prima volta, lo studio randomizzato di fase II FIRE-4.5 ha fornito un’indagine prospettica [7]. Includendo 109 pazienti, l’aggiunta di bevacizumab a un massimo di 12 cicli di FOLFOXIRI \u00e8 stata confrontata con quella di cetuximab. Per quanto riguarda l’endpoint primario del tasso di risposta obiettiva (ORR), bevacizumab ha mostrato un vantaggio numerico con un ORR del 60% rispetto al 49,2% con il trattamento con cetuximab, ma senza significativit\u00e0 statistica. Anche il tasso di controllo della malattia e la OS tendevano ad essere migliori con bevacizumab, ma senza raggiungere la significativit\u00e0 statistica. La tendenza a favore dell’anticorpo anti-VEGF \u00e8 rimasta in tutti i sottogruppi, ma \u00e8 stata particolarmente pronunciata negli over 65 e negli uomini. Nel complesso, l’aggiunta di bevacizumab ai tumori BRAFV600E-mutati sembra essere superiore a cetuximab, rendendo appropriato il trattamento secondo le attuali linee guida. Ci\u00f2 che i risultati non possono nascondere \u00e8 la prognosi ancora estremamente negativa in questo gruppo di pazienti – in trattamento con bevacizumab e FOLFOXIRI, la PFS mediana \u00e8 stata di 10,1 mesi con una sopravvivenza globale mediana di soli 17,1 mesi. L’esigenza medica di migliori opzioni terapeutiche rimane alta. Un possibile raggio di speranza potrebbe essere lo studio BREAKWATER, attualmente in corso. Questo studio studia la combinazione di chemioterapia con l’inibitore BRAF encorafenib e cetuximab nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico con mutazione BRAFV600E.<\/p>\n

Notizie sulla terapia di mantenimento<\/h2>\n

Alla riunione annuale<\/em> dell ‘ASCO<\/em> sono stati presentati anche due studi interessanti nel campo della manutenzione. Da un lato, si trattava della terapia di mantenimento ottimale per i pazienti che ricevono FOLFOX (acido folinico, 5-fluorouracile, oxaliplatino) in combinazione con l’anticorpo anti-EGFR panitumumab in prima linea di terapia. D’altra parte, la terapia di mantenimento con capecitabina \u00e8 stata confrontata con un’interruzione della terapia. La sopravvivenza libera da progressione era ben al di sotto di un anno in tutti i casi – e in tutti i casi \u00e8 importante fare un’attenta valutazione del rapporto costi-benefici.<\/p>\n

Dopo aver confermato in precedenza la superiorit\u00e0 della terapia di mantenimento con 5-fluorouracile (5-FU)\/acido folinico (LV) in combinazione con panitumumab rispetto al solo panitumumab, lo studio PANAMA ha ora affrontato la questione se la combinazione di 5-FU\/LV e panitumab sia superiore anche al 5-FU\/LV da solo [8]. A questo scopo, gli autori hanno studiato entrambe le opzioni nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico senza mutazione RAS che avevano ricevuto in precedenza FOLFOX panitumumab. Finora, il 5-FU\/LV ha rappresentato la spina dorsale standard della maggior parte delle terapie di mantenimento. E lo studio PANAMA lo dimostra chiaramente: questa spina dorsale deve essere integrata con panitumumab nei pazienti adeguatamente pretrattati. Questo perch\u00e9 dal momento della randomizzazione, cio\u00e8 dopo la terapia di prima linea, la PFS mediana con 5-FU\/LV + panitumumab era di 8,8 mesi, mentre con la terapia di mantenimento con 5-FU\/LV da solo era di 5,7 mesi (p=0,014). I dati sulla sopravvivenza globale restano da vedere.<\/p>\n

L’utilit\u00e0 della terapia di mantenimento in s\u00e9 \u00e8 stata messa in discussione nello studio FOCUS4-N [9]. Questo ha confrontato il mantenimento con capecitabina con il monitoraggio dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico la cui malattia era stabile dopo 16 settimane di trattamento di prima linea. Sono state analizzate la progressione del tumore e la qualit\u00e0 della vita dei 254 pazienti inclusi. Studi precedenti hanno dimostrato che la combinazione di capecitabina e bevacizumab prolunga la PFS, ma non sembra avere effetti statisticamente significativi sulla sopravvivenza globale [10]. Lo studio FOCUS4-N ha anche dimostrato un beneficio significativo in termini di PFS con la terapia di mantenimento. Mentre la PFS mediana con capecitabina \u00e8 stata di 8,84 mesi, \u00e8 stata di appena 1,87 mesi senza terapia. Tuttavia, non ci sono state differenze nella qualit\u00e0 della vita e nella tossicit\u00e0 significativa con il trattamento con capecitabina. In particolare, si \u00e8 registrata un’alta incidenza di diarrea, nausea, affaticamento e polineuropatia. La terapia di mantenimento deve quindi essere discussa in dettaglio, tenendo conto di diversi fattori, a differenza della cosiddetta vacanza terapeutica. Questo perch\u00e9 il mantenimento con gli agenti attualmente disponibili prolunga il tempo fino alla necessit\u00e0 di una terapia di seconda linea, ma comporta anche una tossicit\u00e0.<\/p>\n

Fonte: Conferenza di spicco “Cancro del tratto gastrointestinale inferiore”, Prof. Sebastian Stintzing, MD, ASCO Direct, 08.06.2021.<\/em><\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Hofheinz R-D, et al: Cancro al colon – Onkopedia 2018. www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/kolonkarzinom\/@@guideline\/html\/index.html#ID0ER3AE (ultimo accesso 03.07.2021).<\/li>\n
  2. Tsuji A, et al: Lo studio randomizzato di fase II di FOLFOXIRI pi\u00f9 cetuximab rispetto a FOLFOXIRI pi\u00f9 bevacizumab come trattamento di prima linea nel carcinoma colorettale metastatico con tumori RAS wild-type: lo studio DEEPER (JACCRO CC-13). Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3501.<\/li>\n
  3. Heinemann V, et al: FOLFIRI pi\u00f9 cetuximab o bevacizumab per il carcinoma colorettale avanzato: sopravvivenza finale e analisi per-protocollo di FIRE-3, uno studio clinico randomizzato. Br J Cancer. 2021; 124(3): 587-594.<\/li>\n
  4. Stintzing S, et al: FOLFIRI pi\u00f9 cetuximab rispetto a FOLFIRI pi\u00f9 bevacizumab per il carcinoma colorettale metastatico (FIRE-3): un’analisi post-hoc della dinamica tumorale nel sottogruppo finale RAS wild-type di questo studio randomizzato di fase 3 in aperto. Lancet Oncol. 2016; 17(10): 1426-1434.<\/li>\n
  5. Rowland A, et al: Meta-analisi della mutazione BRAF come biomarcatore predittivo del beneficio della terapia con anticorpi monoclonali anti-EGFR per il carcinoma colorettale metastatico di tipo RAS wild. Br J Cancer. 2015; 112(12): 1888-1894.<\/li>\n
  6. Pietrantonio F, et al: Ruolo predittivo delle mutazioni BRAF nei pazienti con cancro colorettale avanzato che ricevono cetuximab e panitumumab: una meta-analisi. Eur J Cancer. 2015; 51(5): 587-594.<\/li>\n
  7. Stintzing S, et al: Studio randomizzato per esaminare FOLFOXIRI pi\u00f9 bevacizumab o cetuximab come trattamento di prima linea del mCRC BRAF V600E-mutante: lo studio di fase II FIRE-4.5 (AIO KRK-0116). Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3502.<\/li>\n
  8. Modest DP, et al: Terapia di mantenimento con 5-fluorouracile\/leucovorina (5FU\/LV) pi\u00f9 panitumumab (pmab) o 5FU\/LV da solo nel carcinoma colorettale metastatico (mCRC) RAS wildtype (WT) – studio PANAMA (AIO KRK 0212). Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3503.<\/li>\n
  9. Adams R, et al: Capecitabina orale di mantenimento rispetto al monitoraggio attivo per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) che sono stabili o rispondenti dopo 16 settimane di trattamento di prima linea: risultati dello studio randomizzato FOCUS4-N. Giornale di Oncologia Clinica. 2021; 39(15_suppl): 3504.<\/li>\n
  10. Goey KKH, et al: Trattamento di mantenimento con capecitabina e bevacizumab rispetto all’osservazione nel carcinoma colorettale metastatico: risultati aggiornati e analisi dei sottogruppi molecolari dello studio di fase 3 CAIRO3. Ann Oncol. 2017; 28(9): 2128-2134.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 30-32<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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