{"id":327873,"date":"2021-09-28T15:00:02","date_gmt":"2021-09-28T13:00:02","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nusinersen-centrale-nel-snc-effetto-mirato\/"},"modified":"2021-09-28T15:00:02","modified_gmt":"2021-09-28T13:00:02","slug":"nusinersen-centrale-nel-snc-effetto-mirato","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nusinersen-centrale-nel-snc-effetto-mirato\/","title":{"rendered":"Nusinersen: centrale nel SNC, effetto mirato"},"content":{"rendered":"

Con l’oligonucleotide antisenso nusinersen, nel 2017 \u00e8 stato approvato il primo farmaco per il trattamento causale dei pazienti con atrofia muscolare spinale associata a 5q (5q-SMA) [1]. Il farmaco si rivolge alla causa della malattia, la mancanza della proteina SMN [1]. Studi clinici approfonditi e reali hanno dimostrato che nusinersen pu\u00f2 portare alla stabilizzazione e persino al miglioramento della funzione motoria – in tutte le fasce di et\u00e0 e nei tipi di SMA I-III [2-7].<\/p>\n

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La 5q-SMA \u00e8 una malattia neomuscolare progressiva autosomica recessiva [8]. Se non vengono trattati, i pazienti rischiano una degenerazione progressiva dei motoneuroni, con conseguente aumento della debolezza e dell’atrofia dei muscoli [8]. Fino all’introduzione di una terapia farmacologica efficace dal punto di vista causale, la forma infantile di 5q-SMA, in cui i sintomi sono gi\u00e0 evidenti nei primi 6 mesi di vita, era considerata una delle cause genetiche pi\u00f9 comuni di morte nei neonati e nei bambini piccoli [8]. Con il nusinersen (SPINRAZA\u00ae), \u00e8 disponibile un’opzione terapeutica che consente di mantenere o addirittura aumentare la forza muscolare. [1-7].<\/p>\n

Il nusinersen porta alla formazione di quantit\u00e0 maggiori di proteina SMN [9].<\/strong><\/p>\n

La causa della denervazione progressiva dei muscoli scheletrici \u00e8 una carenza della proteina “survival motor neuron” (SMN), che \u00e8 vitale per i motoneuroni. A causa di mutazioni o delezioni nel gene SMN1, nei pazienti con 5q-SMA viene prodotta troppo poca proteina SMN [8].<\/p>\n

Il nusinersen contribuisce alla produzione di una proteina SMN pi\u00f9 funzionale e quindi garantisce la sopravvivenza dei motoneuroni [9]. Questo pu\u00f2 rallentare o addirittura arrestare il decorso della malattia. I pazienti beneficiano della conservazione o del miglioramento della funzione muscolare. L’efficacia di nusinersen \u00e8 stata dimostrata per tutte le et\u00e0 e gli stati patologici: neonati con SMA 5q pre-sintomatica, bambini e adolescenti sintomatici e adulti [2-7].<\/p>\n

I bambini con 5q-SMA beneficiano della terapia pre-sintomatica <\/strong><\/p>\n

Negli studi clinici, molti bambini con SMA 5q trattati con nusinersen sono stati in grado di raggiungere importanti tappe motorie non osservate nei pazienti non trattati con SMA 5q [2-4]. Questo ha dimostrato che la terapia precoce con SPINRAZA pu\u00f2 consentire uno sviluppo adeguato all’et\u00e0 nei bambini con 5q-SMA. La maggior parte dei pazienti con diagnosi genetica di 5q-SMA che sono stati trattati in modo presintomatico con nusinersen nello studio clinico NURTURE avevano raggiunto le tappe motorie appropriate alla loro et\u00e0 alla valutazione intermedia dello studio (Tab. 1) [10].<\/p>\n

Tabella 1: Valutazione intermedia dello studio NURTURE a febbraio 2020; et\u00e0 media dei partecipanti allo studio 3,8 anni (n = 25) [10]<\/em><\/p>\n

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* Et\u00e0 in cui i bambini sani raggiungono normalmente queste pietre miliari.
\n** L’orario dell’esame rientrava nella finestra temporale specificata dall’OMS. [11]<\/em><\/p>\n

Sono stati osservati miglioramenti significativi anche nelle funzioni bulbari, necessarie per la masticazione e la deglutizione [12]. Mentre molti pazienti non trattati con 5q-SMA si affaticano quando masticano, soffocano il cibo o richiedono un tubo di alimentazione [13-16], il trattamento pre-sintomatico con nusinersen nello studio NURTURE ha fatto s\u00ec che il 92% dei bambini continuasse a deglutire e l’84% riuscisse a gestire la situazione senza tubo di alimentazione [12]. Di conseguenza, i genitori dei bambini con 5q-SMA trattati con nusinersen non erano generalmente preoccupati per la deglutizione, l’alimentazione e il peso dei loro figli. [12].<\/p>\n

L’efficacia di nusinersen \u00e8 stata dimostrata anche negli adulti<\/strong><\/p>\n

Ampi dati provenienti da studi osservazionali in pazienti adulti con 5q-SMA mostrano che il trattamento con nusinersen pu\u00f2 portare a miglioramenti significativi in tutte le scale di funzionalit\u00e0 motoria utilizzate (HFMSE, RULM, distanza del cammino di 6 minuti) [5-7].<\/p>\n

 In uno studio prospettico multicentrico che ha coinvolto 139 pazienti di 10 centri clinici in Germania, un’alta percentuale di pazienti con 5q-SMA di tipo II o III ha mostrato miglioramenti clinicamente rilevanti nella funzione motoria. In tutti i momenti dello studio, i pazienti hanno ottenuto miglioramenti statisticamente significativi nel punteggio HFMSE in media. Questo \u00e8 aumentato di 3,12 punti dopo 14 mesi. Nel corso naturale della malattia, tuttavia, il punteggio HFMSE diminuisce in media di 0,5-1,0 punti all’anno [6]. Un miglioramento comparabile del punteggio HFMSE \u00e8 stato osservato negli adulti come nei bambini (Tab. 2) [6].<\/p>\n

Tabella 2: Variazioni medie del punteggio HFMSE dal basale: Confronto tra 126 bambini con esordio tardivo della malattia 5q-SMA dello studio CHERISH e 173 pazienti adulti dello studio di Hagenacker et al. Pubblicazione  [3,6].<\/em><\/p>\n

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Il punteggio RULM, che misura la funzione dell’arto superiore, ha mostrato un miglioramento significativo di 1,09 punti in media dopo 14 mesi di studio. Inoltre, i pazienti sono riusciti a percorrere una media di 403 metri in 6 minuti. In media, erano in grado di camminare per 46 metri in pi\u00f9 rispetto a prima dell’inizio della terapia (Fig. 2) [6]. <\/p>\n

L’et\u00e0 dei pazienti non ha influito sui risultati. Tuttavia, l’entit\u00e0 dei miglioramenti dipendeva dalla funzione motoria residua del paziente all’inizio dello studio. Pi\u00f9 alto \u00e8 il livello di funzione motoria residua prima dell’inizio della terapia, maggiore \u00e8 l’effetto atteso della terapia con nusinersen [6].<\/p>\n

Figura 2: Variazione della distanza di cammino di 6 minuti negli adulti con la terapia con nusinersen. I riquadri mostrano la media e l’IC al 95% [6]. Modificato secondo Hagenacker T et al. [6].<\/em><\/p>\n

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I pazienti vogliono partecipare alla vita normale<\/strong><\/p>\n

Molti pazienti adulti desiderano mantenere la loro forza in modo da potersi sedere, alzare e camminare in modo indipendente [17]. Le funzioni delle mani e delle braccia sono indispensabili per le attivit\u00e0 quotidiane, come lavarsi o vestirsi in modo indipendente. La motricit\u00e0 fine gioca un ruolo importante anche nell’ambiente sociale dei pazienti, che si manifesta nell’uso di uno smartphone o di un computer portatile.<\/p>\n

Tuttavia, nel decorso naturale della 5q-SMA, si verifica una debolezza muscolare progressiva e la perdita della funzione motoria [8]. Il trattamento con nusinersen pu\u00f2 dare agli adulti con 5q-SMA una speranza per il futuro. In questo modo, i pazienti non solo possono ottenere una stabilizzazione a lungo termine dello status quo funzionale, ma molti di loro sperimentano miglioramenti rilevanti nelle funzioni motorie, hanno pi\u00f9 forza nelle mani e nelle dita e possono alzarsi meglio, stare in piedi pi\u00f9 a lungo e camminare di pi\u00f9 [5-7].<\/p>\n

Effetto mirato – Centrale al sistema nervoso centrale<\/strong><\/p>\n

In questo modo, Nusinersen si rivolge alla causa di 5q-SMA. Si lega reversibilmente al pre-mRNA   del gene paralogico SMN2, che viene utilizzato per la formazione della proteina SMN nei pazienti con 5q-SMA. Questo sposta i fattori di splicing e l’esone 7 rimane nell’mRNA SMN2 maturo, in modo che si possa formare una proteina SMN pi\u00f9 funzionale (Fig. 3) [1, 9].<\/p>\n

Figura 3: Meccanismo d’azione mirato del nusinersen [9].<\/em><\/p>\n

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Il nusinersen viene somministrato per via intratecale attraverso una puntura lombare e quindi raggiunge direttamente il punto in cui dovrebbe agire: il sistema nervoso centrale [1]. L’applicazione intratecale fa s\u00ec che il nusinersen raggiunga direttamente il sito d’azione centrale, dove pu\u00f2 esercitare il suo effetto mirato e specifico sul pre-mRNA del gene SMN2 [1]. L’effetto di nusinersen si manifesta rapidamente, gi\u00e0 da 1 a 3 giorni dopo l’iniezione [18]. L’alta specificit\u00e0 di nusinersen e la sua applicazione mirata al sistema nervoso centrale hanno dimostrato di essere sicuri nell’uso a lungo termine e hanno anche portato a un effetto sostenuto sulla funzione motoria in un’ampia gamma di pazienti con SMA 5q [5-7,10,19-23]. <\/p>\n

Allo stesso tempo, l’applicazione intratecale presenta dei vantaggi in termini di aderenza. I dati attuali mostrano che la maggior parte dei pazienti riceve le dosi di nusinersen come previsto [24]. Per altre malattie, \u00e8 stato dimostrato che la compliance \u00e8 maggiore per le terapie somministrate in ambulatorio che per le terapie orali, giornaliere [25,26]. \u00c8 quindi ragionevole supporre che, grazie alla somministrazione intratecale, i medici possano essere sicuri che i pazienti ricevano la giusta dose di nusinersen al momento giusto e che la loro salute e la risposta al trattamento possano essere monitorate di routine.<\/p>\n

Non sono previsti effetti collaterali sistemici<\/strong><\/p>\n

Un vantaggio importante dell’uso intratecale di nusinersen \u00e8 l’esposizione specifica al compartimento, che rende improbabili gli effetti collaterali sistemici. Ci\u00f2 \u00e8 stato confermato da studi clinici e reali. Mal di testa, mal di schiena e vomito sono gli eventi avversi pi\u00f9 frequentemente osservati associati alla somministrazione intratecale [1]. Possono verificarsi poco dopo la somministrazione di nusinersen e sono in gran parte dovuti alla sindrome postpuntura che pu\u00f2 verificarsi dopo la puntura lombare anche senza l’applicazione di sostanze medicinali [6]. Il profilo di sicurezza di nusinersen \u00e8 ben documentato da 7 anni [19].<\/p>\n

Pu\u00f2 essere utilizzato anche per la scoliosi<\/strong><\/p>\n

Anche nei casi di scoliosi pronunciata o di altre gravi deformit\u00e0 spinali, che sono comuni nei pazienti SMA 5q, l’iniezione intratecale di nusinersen pu\u00f2 generalmente avere successo, essere sicura e rapida [27]. Se necessario, l’iniezione nello spazio del liquor deve essere effettuata sotto controllo di imaging mediante tomografia computerizzata (TC) [27].<\/p>\n

Conclusione<\/strong><\/p>\n

L’applicazione centrale di nusinersen fornisce un effetto mirato direttamente dove \u00e8 necessario. L’efficacia di nusinersen \u00e8 stata dimostrata in ampi studi clinici e in studi reali per tutte le et\u00e0 e gravit\u00e0 della SMA 5q [2-7]. Anche i pazienti adulti con 5q-SMA possono beneficiare della terapia e ottenere una stabilizzazione o un miglioramento clinicamente significativo della funzione motoria [5-7].<\/p>\n

Il beneficio di nusinersen si riflette anche nella soddisfazione dei pazienti: in uno studio osservazionale prospettico su pazienti adulti condotto in Germania, il 95,7% ha riferito di essere soddisfatto di nusinersen   – indipendentemente dall’et\u00e0 e dalla gravit\u00e0 della malattia [28].<\/p>\n

Nel frattempo, esiste un’ampia esperienza nella pratica clinica quotidiana. Ad oggi, pi\u00f9 di 11.000 pazienti in tutto il mondo sono stati trattati con nusinersen [29]. <\/p>\n

Letteratura<\/strong><\/span><\/p>\n

    \n
  1. Informazioni tecniche su SPINRAZA\u00ae, al mese di agosto 2019 (www.swissmedicinfo.ch)<\/span><\/li>\n
  2. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al.  Nusinersen<\/a>rispetto al controllo Sham nell’atrofia muscolare spinale ad esordio infantile. N Eangl J Med. 2017;377:1723-32.<\/span><\/li>\n
  3. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, et al. Nusinersen rispetto al controllo Sham nell’atrofia muscolare spinale ad insorgenza tardiva. N Engl J Med. 2018;378:625-35.<\/span><\/li>\n
  4. De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ, et al. Nusinersen iniziato nei bambini durante la fase presintomatica dell’atrofia muscolare spinale: risultati intermedi di efficacia e sicurezza dello studio di fase 2 NURTURE. Disordine neuromuscolare. 2019;29:842-56.<\/span><\/li>\n
  5. Walter MC, Wenniger S, Thiele S, et al. Sicurezza ed effetti del trattamento di Nusinersen negli adulti di lunga data con 5q-SMA di tipo 3 – Uno studio prospettico osservazionale. J Neuromuscul Dis. 2019;6:453-65.<\/span><\/li>\n
  6. Hagenacker T, Wurster CD, G\u00fcnther R, et al. Nusinersen negli adulti con atrofia muscolare spinale 5q: uno studio di coorte osservazionale non interventistico, multicentrico. Lancet Neurol. 2020;19:317-25.<\/span><\/li>\n
  7. Maggi L, Bello L, Bonanno S, et al. <\/a>Sicurezza del nusinersen<\/a>ed effetti sulla funzione motoria nell’atrofia muscolare spinale adulta di tipo 2 e 3. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(11):1166-74.<\/span><\/li>\n
  8. Lunn MR, Wang CH. Atrofia muscolare spinale. Lancet. 2008;371:2120-33.<\/span><\/li>\n
  9. Goodkey K, Ashley T, Maruyama R, et al. Nusinersen nel trattamento dell’atrofia muscolare spinale. Metodi Mol Biol. 2018; 1828: 69-76.<\/span><\/li>\n
  10. Swoboda KJ, Kirschner J, Finkel RS, et al; Gruppo di studio NURTURE. Effetto del nusinersen nei neonati che iniziano il trattamento in una fase presintomatica della SMA: risultati di NURTURE. Conferenza virtuale Cure SMA 2020; 8-12 giugno 2020; https:\/\/curesma2020.biogenscicomm.com\/curesma2020\/sma\/swoboda\/#home. Recuperato nel settembre 2021. <\/span><\/li>\n
  11. Gruppo di studio multicentrico di riferimento sulla crescita dell’OMS. Studio sullo sviluppo motorio dell’OMS: finestre di raggiungimento per sei tappe dello sviluppo motorio lordo. Acta Paediatr Suppl. 2006; 450: 86 – 95.<\/span><\/li>\n
  12. Swoboda KJ, Sansone VA, De Vivo DC, et al. Funzione di deglutizione conservata nei bambini che hanno iniziato il trattamento con nusinersen nella fase presintomatica della SMA: risultati dello studio NURTURE. Presentato alla Conferenza clinica e scientifica MDA 2021, 15-18 marzo 2021. <\/span><\/li>\n
  13. Van der Heul AMB, Wijngaarde CA, Wadman RI, et al. Problemi bulbari auto-riferiti da bambini e adulti con atrofia muscolare spinale. J Neuromuscul Dis. 2019;6:361-8. <\/span><\/li>\n
  14. Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P, et al. Studio osservazionale dell’atrofia muscolare spinale di tipo I e implicazioni per gli studi clinici. Neurologia. 2014;83:810-7. <\/span><\/li>\n
  15. Van der Heul AMB, Cuppen I, Wadman RI, et al. Problemi di alimentazione e deglutizione nei bambini con atrofia muscolare spinale di tipo 1: uno studio osservazionale. J Neuromuscul Dis. 2020;7:323-30. <\/span><\/li>\n
  16. Choi YA, Suh DI, Chae JH, et al. Traiettoria del cambiamento dello stato di deglutizione nell’atrofia muscolare spinale di tipo I. Int J Pediatr Otorinolaryngol. 2020;130:109818. <\/span><\/li>\n
  17. Burbridge C, Kelly K, Garcia L, et al. PND74 Mappatura di un’esplorazione qualitativa del cambiamento significativo nell’atrofia muscolare spinale di tipo II o III con la Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE). Valore nella salute. 2019; 22, Suppl 2, p284.<\/span><\/li>\n
  18. Mazur C, Powers B, Zasadny K, et al. La farmacologia cerebrale degli oligonucleotidi antisenso intratecali rivelata attraverso l’imaging multimodale. JCI Insight. 2019;4:e129240.<\/span><\/li>\n
  19. Claborn MK, Stevens DL, Walker CK, et al. Nusinersen: un trattamento per l’atrofia muscolare spinale. Ann Pharmacother. 2019; 53(1): 61-69.<\/span><\/li>\n
  20. Castro D, Finkel RS, Farrar MA, et al. Nusinersen nell’atrofia muscolare spinale infantile: risultati del trattamento a lungo termine dello studio di estensione SHINE in aperto. Neurologia. 2020; 94(15):1640.<\/span><\/li>\n
  21. Chiriboga CA, et al. Trattamento a lungo termine con nusinersen: risultati dello studio shine nell’atrofia muscolare spinale ad insorgenza tardiva. Presentato all’AAN 2020; 25. aprile-1. maggio 2020;  https:\/\/www.neurologylive.com\/view\/nusinersen-shows-efficacy-in-infantile-and-lateonset-spinal-muscular-atrophy;<\/a> Recuperato nel settembre 2021.<\/span><\/li>\n
  22. Acsadi G, Crawford TO, M\u00fcller-Felber W, et al. Sicurezza ed efficacia del nusinersen nell’atrofia muscolare spinale: lo studio EMBRACE. Nervo muscolare. 2021;63:668-77. <\/span><\/li>\n
  23. Duong T, Wolford C, McDermott, MP, et al. Trattamento con Nusinersen negli adulti con atrofia muscolare spinale. Neurol Clin Practice. 2021; 11(3): e317-27. <\/span><\/li>\n
  24. Paradis A, et al. Esperienza di Nusinersen nell’atrofia muscolare spinale ad esordio tardivo. Presentato al WMS 2020.<\/span><\/li>\n
  25. Seal BS, Anderson S, Shermock KM, et al. Fattori associati ai tassi di aderenza alla terapia antitumorale orale e endovenosa nei pazienti con cancro al colon metastatico assicurati commercialmente. J Manag Care Spec Pharm. 2016;22:227-35. <\/span><\/li>\n
  26. Moran K, Null K, Huang Z, et al. Analisi retrospettiva dei reclami che confronta indirettamente l’aderenza ai farmaci e la persistenza tra i biologici per via endovenosa e le terapie orali a piccole molecole nelle malattie infiammatorie intestinali. Terapia avanzata. 2019;36:2260-72.<\/span><\/li>\n
  27. Cordts I, Lingor B, Friedrich P, et al. Somministrazione di nusinersen intratecale in pazienti adulti affetti da atrofia muscolare spinale con anatomia spinale complessa. Ther Adv Neurol Disord 2020; 13: 1756286419887616<\/span><\/li>\n
  28. Meyer T, Maier, A, Uzelac Z, et al. Aspettative di trattamento e percezione della terapia in pazienti adulti con atrofia muscolare spinale che ricevono nusinersen. Eur J Neurol. 2021; 28(8): 2582-95.<\/span><\/li>\n
  29. Nuovi dati a Cure SMA 2021; Biogen, https:\/\/investors.biogen.com\/news-releases\/news-release-details\/new-data-cure-sma-2021-highlight-long-term-efficacy-spinrazar; Ultimo accesso: settembre 2021<\/span><\/li>\n<\/ol>\n

    Riassunto delle informazioni sul prodotto SPINRAZA\u00ae Z<\/strong>: Una fiala contiene 12 mg di nusinersen in 5 ml di liquido cerebrospinale artificiale. I: Trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) associata a 5q D: Applicazione intratecale mediante puntura lombare (LP). 4 Dosi di saturazione di 12 mg (5ml) per applicazione nei giorni 0, 14, 28, 63; terapia di mantenimento ogni 4 mesi 12 mg (5ml). Spinraza deve essere somministrato solo in centri neuromuscolari ospedalieri e specializzati. \u00c8 obbligatorio che il personale medico curante abbia esperienza nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con atrofia muscolare spinale e nell’esecuzione della LP. KI: Ipersensibilit\u00e0 al principio attivo o agli eccipienti. VM: Non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine. Rischio di effetti collaterali associati alla LP. Difficolt\u00e0 di LP in pazienti molto giovani\/con scoliosi. Esame delle piastrine e della coagulazione prima e regolarmente durante la terapia. Monitoraggio delle proteine dell’urina prima e regolarmente durante la terapia. ECG prima di iniziare e regolarmente durante la terapia. Possibile neurotossicit\u00e0 a dosi elevate e\/o a lungo termine. Nei pazienti con perdita di coscienza, considerare un’indagine per l’idrocefalo. S: Non consigliato durante la S. UW: Forma infantile: Infezioni respiratorie, rinofaringiti, infezioni del tratto urinario, infezioni dell’orecchio, influenza, stipsi, flatulenza, perdita di peso, eruzioni cutanee. Insorgenza successiva della malattia: febbre, mal di testa, vomito, epistassi, congestione delle vie respiratorie, allergia stagionale, mal di schiena, caduta. Possibile riduzione della crescita. L’incidenza degli anticorpi anti-farmaco (ADA) \u00e8 bassa; non \u00e8 stato rilevato alcun impatto apparente dello sviluppo di ADA sulla risposta clinica, sugli eventi avversi o sul profilo farmacocinetico di nusinersen. Postmarketing: Infezioni gravi come meningite, idrocefalo comunicante, meningite asettica, ipersensibilit\u00e0 (ad esempio angioedema, orticaria, rash). IA: Nessuna interazione con il CYP450, interazione dovuta al legame competitivo con le proteine plasmatiche, effetto competitivo o inibizione dei trasportatori bassa. Elenco A. Le informazioni professionali complete sono pubblicate su www.swissmedicinfo.ch. Biogen Switzerland AG, 6340 Baar. Stato delle informazioni: agosto 2019. Biogen-29360_09.2020<\/span><\/p>\n

     <\/p>\n

    Biogen Svizzera AG <\/p>\n

    Neuhofstrasse 30<\/p>\n

    6340 Baar<\/p>\n

    www.biogen.ch <\/p>\n

    Biogen-128051_09.2021<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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