{"id":328027,"date":"2021-09-17T02:00:00","date_gmt":"2021-09-17T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/preparare-la-strada-al-successo\/"},"modified":"2021-09-17T02:00:00","modified_gmt":"2021-09-17T00:00:00","slug":"preparare-la-strada-al-successo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/preparare-la-strada-al-successo\/","title":{"rendered":"Preparare la strada al successo"},"content":{"rendered":"

Con la crescente applicazione clinica delle cellule CAR-T, gli aspetti pratici della terapia sono una questione sempre pi\u00f9 importante. Quali pazienti dovrebbero ricevere il trattamento con cellule CAR-T al di fuori degli studi clinici? Qual \u00e8 il modo ottimale per gestire gli effetti collaterali? E come si pu\u00f2 massimizzare l’efficacia della terapia? Queste e altre domande sono state discusse dagli esperti al congresso di quest’anno dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA). <\/strong><\/p>\n

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Due prodotti a base di cellule CAR-T, axicaptagen ciloleucel e tisagenlecleucel, sono attualmente approvati in Svizzera e tre sono gi\u00e0 sul mercato negli Stati Uniti. Recentemente, la Food and Drug Administration statunitense<\/em> ha approvato il lisocaptagen maraleucel nel febbraio 2021. E altri prodotti sono oggetto di una ricerca diligente, gli studi clinici sono in pieno svolgimento. Non c’\u00e8 da stupirsi che sorgano sempre pi\u00f9 spesso varie domande sull’attuazione pratica delle terapie cellulari CAR-T.<\/p>\n

Selezione del paziente: una passeggiata sul filo del rasoio<\/h2>\n

Le diverse caratteristiche del paziente e della malattia giocano un ruolo importante nella selezione dei candidati adatti. La selezione \u00e8 il primo passo critico per il successo della terapia. \u00c8 importante escludere i pazienti con scarse probabilit\u00e0 di successo o con un rischio troppo elevato di tossicit\u00e0. Eppure, la terapia non dovrebbe essere negata a chi potrebbe trarne beneficio. Nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), per esempio, ci sono anche alcuni candidati tra i pazienti non trapiantabili che sono adatti al trattamento con cellule CAR-T nella terza linea di terapia – nonostante l’et\u00e0 pi\u00f9 avanzata e il maggior numero di comorbidit\u00e0 in questo gruppo di pazienti. I dati attuali mostrano che gli esiti nei pazienti di et\u00e0 superiore ai 65 anni sono paragonabili a quelli dei pazienti pi\u00f9 giovani. A parte una neurotossicit\u00e0 leggermente maggiore, finora non sono stati dimostrati effetti negativi di un’et\u00e0 pi\u00f9 elevata del paziente.<\/p>\n

A differenza dell’et\u00e0, il performance status sembra avere un impatto significativo sulle possibilit\u00e0 di successo del trattamento con le cellule CAR-T. Gli esperti del Congresso EHA sono stati d’accordo su questo. Poich\u00e9 il basso livello di performance si \u00e8 dimostrato costantemente un prerequisito sfavorevole per la terapia, le cellule CAR-T non devono essere utilizzate nei pazienti con uno stato<\/em> ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)<\/em> \u22653. Per la maggior parte degli studi clinici, il prerequisito \u00e8 uno stato ECOG di 0-1. E anche nel contesto commerciale, esistono linee guida diverse nei vari Paesi.<\/p>\n

C’\u00e8 ancora molta incertezza sul ruolo delle comorbidit\u00e0 nella selezione dei pazienti. Nel complesso, tuttavia, le terapie cellulari CAR-T sono meglio tollerate rispetto ai trapianti di cellule staminali e quindi comportano minori esigenze per le funzioni degli organi, come cuore, polmoni e reni. Secondo le conoscenze attuali, le comorbidit\u00e0 giocano solo un ruolo minore nel rischio di effetti collaterali. Almeno le malattie secondarie da lievi a moderate non sono un problema per una terapia con cellule CAR-T e non devono essere valutate come criterio di esclusione. Per alcuni pazienti che non sono adatti al trapianto a causa delle loro comorbidit\u00e0, le cellule CAR-T rappresentano quindi una nuova opzione potenzialmente curativa.<\/p>\n

Oltre alle caratteristiche del paziente – in particolare il punteggio di performance – che devono essere prese in considerazione nella selezione dei candidati idonei, anche vari aspetti della malattia giocano un ruolo nella selezione dei pazienti per le terapie con cellule CAR-T. In particolare, un’elevata attivit\u00e0 proliferativa, un volume tumorale elevato, segni di un ambiente tumorale pro-infiammatorio e il coinvolgimento del SNC sono considerati fattori sfavorevoli. (Box).<\/span> La riduzione del carico tumorale prima dell’inizio della terapia con cellule CAR-T – il cosiddetto bridging – \u00e8 un argomento importante a questo proposito, sul quale probabilmente potremo aspettarci altre notizie in futuro.<\/p>\n

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Effetti collaterali: Azione o reazione?<\/h2>\n

Lo spettro degli effetti collaterali delle cellule CAR-T \u00e8 caratterizzato dalla sindrome da rilascio di citochine (CRS), una reazione infiammatoria sistemica, e dalla neurotossicit\u00e0 (Tab. 1) <\/span>[1]. Mentre la CRS si verifica classicamente nei primi giorni di trattamento, i danni ai nervi si verificano solitamente nelle fasi successive della terapia. Le complicazioni che sono state studiate in modo meno dettagliato fino ad oggi includono la sindrome da lisi tumorale e le citopenie. Questi ultimi sono stati piuttosto sottovalutati finora, ma spesso si sono rivelati problematici nella pratica clinica quotidiana. A seconda di il prodotto, il profilo degli effetti collaterali \u00e8 leggermente diverso.<\/p>\n

Inoltre, i pazienti con un carico tumorale maggiore presentano in genere un rischio maggiore di tossicit\u00e0. I danni ai nervi sono pi\u00f9 comuni nei pazienti anziani. Conoscendo questi fattori di rischio, \u00e8 possibile la stratificazione del rischio e quindi l’adozione di misure tempestive. Si tratta, tra l’altro, della prenotazione di posti nel reparto di terapia intensiva e della somministrazione profilattica di tocilizumab o steroidi.<\/p>\n

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La profilassi farmacologica della CRS e della neurotossicit\u00e0 non \u00e8 priva di controversie. Ad esempio, alcuni studi dimostrano che, sebbene gli effetti collaterali possano essere mitigati, l’effetto sul controllo della malattia non \u00e8 insignificante. Pertanto, secondo Pere Barba dell’Ospedale Vall d’Hebron di Barcellona, ogni caso deve essere valutato individualmente per quanto riguarda l’utilit\u00e0 della profilassi. Ad esempio, sconsiglia la profilassi con tocilizumab per lisocaptagen maraleucel a causa del basso rischio di CRS. In generale, oggi le tossicit\u00e0 vengono trattate in modo sempre pi\u00f9 aggressivo. Mentre in passato la terapia specifica veniva solitamente effettuata solo in caso di reazioni avverse ai farmaci di quasi terzo grado, oggi vengono trattate tutte le tossicit\u00e0 di grado 2, cio\u00e8 di entit\u00e0 moderata. Nella CRS, si utilizza in particolare il tocilizumab; nella neurotossicit\u00e0, gli steroidi assumono il ruolo pi\u00f9 importante nel trattamento. L’effetto di questo uso precoce di steroidi sull’efficacia della terapia con cellule CAR T \u00e8 un argomento molto dibattuto. Inoltre, non bisogna trascurare l’aumento del rischio di infezione. In questa tensione, l’approccio migliore, secondo Barba, \u00e8 quello di trattare in modo aggressivo all’inizio, ma di interrompere gli steroidi il prima possibile. Purtroppo, alcuni pazienti sperimentano un nuovo episodio di neurotossicit\u00e0, la cosiddetta “seconda ondata”, durante l’astinenza.<\/p>\n

In futuro, il prodotto potrebbe essere modificato per migliorare la gestione degli effetti collaterali; gli studi corrispondenti sono in corso. Se si verificano tossicit\u00e0 gravi, le cellule CAR-T potrebbero essere “spente” utilizzando, ad esempio, degli anticorpi. Resta da vedere se questo approccio pu\u00f2 prevenire le conseguenze gravi della terapia. Gli esperti del Congresso EHA erano piuttosto scettici al riguardo. Il danno \u00e8 quindi spesso gi\u00e0 impostato, la cascata infiammatoria \u00e8 innescata.<\/p>\n

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Prima dell’infusione: ottimizzare le condizioni<\/h2>\n

Prima di poter infondere le cellule CAR-T, sono in programma fasi importanti con terapie ponte per ridurre il carico tumorale, leucaferesi e linfodeplezione, che possono avere un impatto significativo sul successo del trattamento. Per quanto riguarda la strategia ottimale per il controllo della malattia prima della terapia con cellule CAR-T, attualmente c’\u00e8 ancora molta incertezza; la situazione dei dati \u00e8 insufficiente. Sembra chiaro che la terapia ponte \u00e8 necessaria per la maggior parte dei pazienti, poich\u00e9 un carico di malattia elevato comporta indiscutibilmente un esito peggiore e un maggior rischio di tossicit\u00e0. Gli esperti del congresso EHA hanno concordato sul fatto che la progressione della malattia deve essere evitata se possibile, anche se ci\u00f2 comporta una chemioterapia ad alto dosaggio. In uno studio retrospettivo che ha messo a confronto diverse procedure ponte per quanto riguarda la sopravvivenza globale e libera da progressione dei pazienti con DLBCL, la radioterapia ha ottenuto i risultati migliori [2]. Tuttavia, questa analisi comprendeva solo cento pazienti ed era di natura retrospettiva.<\/p>\n

Per garantire la diffusione, il mantenimento e la funzione pi\u00f9 efficienti delle cellule CAR-T, le cellule immunitarie citotossiche endogene e le cellule immunosoppressive vengono eliminate nella cosiddetta “linfodeplezione”. Tra le altre cose, vengono rilasciate citochine endogene che promuovono la proliferazione delle cellule T. Nelle sperimentazioni, di solito viene utilizzata una combinazione di fludarabina e ciclofosfamide, che viene somministrata nell’arco di tre giorni. In alternativa, c’\u00e8 la possibilit\u00e0 di utilizzare la bendamustina. Un punto di discussione \u00e8 la questione se la chemioterapia linfodepurante debba essere somministrata anche a quei pazienti che – ad esempio dopo un trapianto di cellule staminali – presentano gi\u00e0 una linfopenia. Questo dovrebbe diventare pi\u00f9 chiaro con l’aumento dell’uso delle cellule CAR-T, cos\u00ec come la domanda se siano possibili regimi migliori per la linfodeplezione.<\/p>\n

Il tempismo \u00e8 il fattore decisivo per ottenere le cellule T del paziente tramite leucaferesi. In particolare, la raccolta deve avvenire a una distanza sufficiente dalla chemioterapia a ponte. Questo \u00e8 di estrema importanza per la qualit\u00e0 del prodotto. Come regola generale: due settimane di intervallo dalla chemioterapia, da tre giorni a una settimana di intervallo dalla somministrazione di steroidi. Tuttavia, non solo la tempistica della fase di pre-trattamento \u00e8 di grande importanza per il successo della terapia con cellule CAR-T, ma anche la sua durata complessiva. Attualmente, ci vogliono circa due mesi dal contatto iniziale all’infusione delle cellule CAR-T – un tempo troppo lungo, considerando che la malattia progredisce durante questo periodo. Ad esempio, uno studio pubblicato di recente mostra che su 108 pazienti inizialmente idonei alla terapia con cellule CAR T, solo 52 hanno poi ricevuto il prodotto [3]. Anche se c’\u00e8 una tendenza evidente a ridurre i tempi di attesa, c’\u00e8 ancora un margine di miglioramento. L’aumento della domanda pone requisiti sempre pi\u00f9 elevati alle infrastrutture e alle condutture, che devono essere costruite in molti luoghi. Questi requisiti possono essere soddisfatti solo attraverso una cooperazione efficiente tra cliniche, centri e industria.<\/p>\n

\nFonte: Sessione di esperti\/tavola rotonda “Come aiutare al meglio i pazienti ad avere successo con le terapie a base di cellule CAR T?” al Congresso EHA virtualmente condotto, 11.06.2021, Claire Roddie, Londra, Regno Unito e Pere Barba, Barcellona, Spagna.<\/em><\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Y\u00e1\u00f1ez L, S\u00e1nchez-Escamilla M, Perales MA: Tossicit\u00e0 delle cellule T CAR: gestione attuale e direzioni future. Emisfero. 2019; 3(2): e186.<\/li>\n
  2. Pinnix CC, et al: Terapia ponte prima del ciloleucel axicabtagene per il linfoma a grandi cellule B recidivato\/refrattario. Blood Adv. 2020; 4(13): 2871-2883.<\/li>\n
  3. Carpio C, et al.: Processo di selezione e cause di non eleggibilit\u00e0 alla terapia con cellule CD19 CAR-T in pazienti con linfoma non-Hodgkin aggressivo recidivato\/refrattario in un centro europeo. Leucemia Linfoma. 2021: 1-4.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(4): 26-27 (pubblicato il 20.9.21, prima della stampa).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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