{"id":328600,"date":"2021-07-09T01:00:00","date_gmt":"2021-07-08T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuovi-punti-di-attacco-al-microscopio\/"},"modified":"2021-07-09T01:00:00","modified_gmt":"2021-07-08T23:00:00","slug":"nuovi-punti-di-attacco-al-microscopio","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuovi-punti-di-attacco-al-microscopio\/","title":{"rendered":"Nuovi punti di attacco al microscopio"},"content":{"rendered":"

Anche nell’era degli inibitori del VEGF e del checkpoint, la prognosi del carcinoma a cellule renali avanzato rimane scarsa. L’uso di terapie mirate e di approcci immunoterapeutici \u00e8 difficile a causa della mancanza di bersagli chiari e della bassa immunogenicit\u00e0. Ciononostante, esistono alcuni nuovi concetti di trattamento che potrebbero plasmare la gestione di questa malattia nei prossimi anni e suscitare flebili speranze per il futuro.<\/strong><\/p>\n

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Attualmente, gli inibitori del checkpoint e del VEGF (<\/em>fattore di crescita endoteliale vascolare<\/em>) sono in primo piano nel trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico. Pertanto, le combinazioni anti-VEGF\/immunoterapia, come axitinib\/pembrolizumab o la combinazione immunoterapica nivolumab\/ipilimumab, sono solitamente utilizzate in prima linea. Sebbene l’uso di queste sostanze abbia migliorato la prognosi, c’\u00e8 ancora spazio per un miglioramento. Con lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici, come il blocco del fattore 2\u03b1, che induce l’ipossia <\/em>(HIF-2\u03b1), si stanno compiendo passi importanti che potrebbero gi\u00e0 contribuire a una gestione pi\u00f9 efficace nel prossimo futuro. Oltre all’inibizione di HIF-2\u03b1, l’attenzione si concentra sull’uso di interleuchina-2<\/em>(IL-2) modificata e di coniugati anticorpo-farmaco. <\/em>nonch\u00e9 sui concetti terapeutici che intervengono sul metabolismo delle cellule maligne.<\/p>\n

Uno sguardo al passato<\/h2>\n

La storia dell’immunoterapia nel carcinoma a cellule renali risale agli anni ’80, quando le citochine come l’interferone-\u03b1 e l’interleuchina-2 sono state utilizzate come prima forma di immunoterapia (Fig. 1) <\/span>. Poi, per molto tempo, non si \u00e8 parlato di nuove opzioni terapeutiche, fino al 2005, quando il sorafenib \u00e8 arrivato sul mercato come primo inibitore del VEGF. Con sunitinib, axitinib e pazopanib, sono seguiti rapidamente altri rappresentanti di questa classe di farmaci, che sono stati completati dagli inibitori di mTOR come everolimus. Negli anni 2010, la seconda era dell’immunoterapia per il carcinoma a cellule renali avanzato \u00e8 finalmente iniziata con gli inibitori del checkpoint pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab, cosicch\u00e9 oggi un gran numero di agenti attivi in varie combinazioni sono approvati per il suo trattamento. Tuttavia, la bassa immunogenicit\u00e0 della maggior parte dei tumori e la mancanza di bersagli chiari comportano difficolt\u00e0 nell’uso di diversi approcci immunoterapeutici e terapie mirate. Non ci sono quasi casi in cui si possa rilevare l’instabilit\u00e0 microsatellitare o un aumento del carico mutazionale del tumore <\/em>(TMB) – entrambi marcatori predittivi per gli approcci immunoterapeutici. Mancano anche mutazioni driver note, adatte come bersaglio terapeutico. Tuttavia, sono attualmente in corso alcuni studi clinici di terapie mirate, tra cui i coniugati anticorpo-farmaco e il protooncogene MET.<\/p>\n

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Terapie mirate: Coniugati anticorpo-farmaco e protooncogene MET<\/h2>\n

Il protooncogene MET potrebbe acquisire importanza in futuro, soprattutto nel trattamento del raro carcinoma a cellule renali papillari. Tuttavia, la monoterapia con savolitinib e crizotinib non \u00e8 stata convincente negli studi precedenti. Attualmente, i preparati sono in fase di sperimentazione nei trattamenti combinati.<\/p>\n

Alla luce degli attuali sviluppi, si richiede cautela anche per quanto riguarda i cosiddetti coniugati anticorpo-farmaco. Questi farmaci sono costituiti da tre componenti: Un anticorpo con elevata specificit\u00e0 per gli antigeni associati al tumore, un legante stabile nel flusso sanguigno ma che rilascia il farmaco nella cellula bersaglio e il farmaco stesso. Tre studi su tali coniugati anticorpo-farmaco hanno dovuto essere interrotti nel recente passato per mancanza di efficacia. D’altra parte, due preparati che attualmente sono ancora in fase di studio clinico sono BA-3021 e DS-6000a. Quest’ultimo farmaco ha il principio attivo Deruxtecan, gi\u00e0 utilizzato con successo per il carcinoma mammario.<\/p>\n

Inibizione di HIF-2\u03b1 promettente<\/h2>\n

Pi\u00f9 incoraggianti e gi\u00e0 un po’ pi\u00f9 maturi sono i dati sul blocco del fattore inducibile dall’ipossia 2\u03b1<\/em> (HIF-2\u03b1). Questo si accumula nelle persone colpite che hanno una mutazione del gene soppressore del tumore von Hippel-Lindau<\/em>– e questo \u00e8, dopo tutto, il 90% di tutti i pazienti che soffrono di carcinoma renale a cellule chiare. La sovrapproduzione di HIF-2\u03b1 crea un segnale ingannevole che segnala la scarsit\u00e0 di ossigeno, determinando un aumento dell’apporto di sangue e una crescita tumorale pi\u00f9 rapida.<\/p>\n

Il meccanismo patogenetico innescato da HIF-2\u03b1 pu\u00f2 essere interrotto dall’inibitore selettivo a piccole molecole Belzutifan. Questo aspetto \u00e8 attualmente oggetto di studi clinici (Tab. 1) <\/span>. Finora, la sostanza si \u00e8 dimostrata promettente sia come monoterapia che come parte di trattamenti combinati. Per esempio, in uno studio di fase I\/II con 55 partecipanti a , \u00e8 stata osservata una riduzione delle dimensioni del tumore nel 64% e il tasso di risposta obiettiva \u00e8 stato del 25%. Bisogna considerare che si trattava di una popolazione di studio pesantemente pretrattata; il numero mediano di pazienti era gi\u00e0 stato sottoposto a tre linee di terapia. La durata della risposta ha superato i sei mesi nel 71% dei partecipanti e 19 dei 55 pazienti hanno continuato il trattamento dopo un anno [1].<\/p>\n

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In combinazione con cabozantinib, sono stati osservati risultati simili in uno studio di fase II presentato di recente [2]. L’88% del totale dei 41 pazienti pretrattati ha registrato una riduzione del tumore, il tasso di risposta obiettiva \u00e8 stato del 22% e la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) \u00e8 stata di 16,8 mesi. Dopo un anno, l’81% dei pazienti era ancora vivo. Gli studi di fase III stanno studiando l’uso di Belzutifan stesso in prima linea. In questo caso, il principio attivo viene testato in combinazione con pembrolizumab e lenvatinib. Nelle linee di terapia successive, Belzutifan \u00e8 attualmente in fase di sperimentazione come monoterapia contro everolimus e in combinazione con lenvatinib contro cabozantinib. Finora, l’anemia scatenata da Belzutifan, che \u00e8 causata da una riduzione dell’eritropoietina, sembra essere limitata dalla dose.<\/p>\n

Puntare sul metabolismo tumorale<\/h2>\n

Oltre a HIF-2\u03b1, anche il metabolismo delle cellule maligne offre un nuovo potenziale bersaglio. Quindi, l’iperattivazione della crescita cellulare delle cellule tumorali porta a un metabolismo anomalo del glucosio. Questo fenomeno, noto come “effetto Warburg”, porta a una mancanza di metaboliti e a una maggiore formazione di lattato. Per garantire comunque un approvvigionamento sufficiente, le cellule maligne aumentano il loro metabolismo della glutammina. Questo pu\u00f2 essere interrotto dal farmaco telaglenastat, che attualmente viene testato in combinazione con cabozantinib in uno studio di fase I [3]. Finora, il composto ha mostrato un’attivit\u00e0 incoraggiante con risposte sostenute nei casi avanzati.<\/p>\n

Inoltre, telaglenastat viene studiato nello studio di fase II CANTATA, che sta testando l’aggiunta del composto a cabozantinib nella seconda e terza linea di terapia. Sono inclusi 444 pazienti senza precedente trattamento con cabozantinib, con completamento previsto nel 2022. Purtroppo, in un’analisi pubblicata nel gennaio 2021, l’endpoint primario PFS non \u00e8 stato raggiunto. Tuttavia, se il profilo di sicurezza \u00e8 buono, la sperimentazione continuer\u00e0, soprattutto per testare telaglenastat in altre entit\u00e0, come il tumore al polmone non a piccole cellule.<\/p>\n

Ritorno alle radici: l’interleuchina-2<\/h2>\n

L’interleuchina-2 (IL-2) sta vivendo una rinascita come potenziale opzione terapeutica nel carcinoma a cellule renali. Anche negli studi originali sull’aldesleuchina degli anni ’80, \u00e8 stata spesso dimostrata una durata di risposta incredibilmente lunga. Tuttavia, i tassi di risposta al trattamento sono stati bassi e la sostanza si \u00e8 rivelata tossica. Il tasso di mortalit\u00e0 \u00e8 stato del 4%, in particolare a causa della sindrome da perdita capillare innescata dall’IL-2 [4]. Varie modifiche dell’IL-2 dovrebbero ora prevenire questi effetti negativi e aumentare il tasso di risposta. Ad esempio, il legame con la catena \u03b1 pu\u00f2 essere impedito, con conseguente riduzione degli effetti collaterali e aumento della proliferazione delle cellule T effettrici, mentre vengono prodotte meno cellule T regolatorie.<\/p>\n

Attualmente, \u00e8 in fase di sviluppo un variopinto bouquet di candidati IL-2 di varie aziende (Tab. 2) <\/span>. La Bempegaldesleukin, che \u00e8 attualmente oggetto di studio nella fase III PIVOT-09, ha il maggior numero di dati. \u00c8 destinato all’uso nel melanoma, nel carcinoma a cellule renali e nel cancro alla vescica. In combinazione con nivolumab, il tasso di risposta negli studi iniziali di uno studio di fase I era del 71,4% nella prima linea di terapia, mentre era ancora del 28,6% nella seconda linea [5]. Altri esempi di modifiche chimiche dell’IL-2 includono la nemvaleuchina \u03b1 e SAR444245, che sono in fase di sperimentazione di fase II per l’uso nei tumori solidi.<\/p>\n

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Quintessenza<\/h2>\n

Sebbene i dati a lungo termine sull’uso degli inibitori di HIF2\u03b1, dell’IL-2, dei coniugati anticorpo-farmaco e degli inibitori del metabolismo della glutammina nel carcinoma renale a cellule chiare siano ancora da vedere e ci siano ancora alcuni ostacoli da superare prima di un uso clinico diffuso, qualcosa sta accadendo nella pipeline. In particolare, il blocco di HIF2\u03b1 si \u00e8 dimostrato promettente negli studi clinici. Tuttavia, questi successi non possono nascondere il fatto che mancano ancora opzioni specifiche, soprattutto per i sottotipi papillare, cromofobo e midollare, secondo il sito , ed \u00e8 necessario identificare i bersagli adatti.<\/p>\n

\nFonte: Presentazione “Novel Targets and Promising New Therapies for Renal Cancer”, Howard Burries, riunione annuale dell’Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR), 09.-14.04.2021, realizzazione virtuale<\/em><\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Bauer TM: L’inibitore orale di HIF-2 \u03b1 MK-6482 nei pazienti con carcinoma a cellule renali chiare (RCC) avanzato: Follow-up aggiornato di uno studio di fase I\/II2021; Presentazione, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium, 11-13.02.2021.<\/li>\n
  2. Choueiri TK: Studio di Fase 2 dell’inibitore orale del fattore 2\u03b1 (HIF-2\u03b1) in combinazione con cabozantinib in pazienti con carcinoma a cellule renali chiare (ccRCC) in stadio avanzato; presentazione, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium, 11-13 febbraio 2021.<\/li>\n
  3. Meric-Bernstam F, et al.: CB-839, un inibitore della glutaminasi, in combinazione con cabozantinib nei pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare e papillare (mRCC): Risultati di uno studio di fase I. Giornale di Oncologia Clinica. 2019; 37(7_suppl): 549.<\/li>\n
  4. Fyfe G, et al: Risultati del trattamento di 255 pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico che hanno ricevuto una terapia con interleuchina-2 ricombinante ad alte dosi. J Clin Oncol. 1995; 13(3): 688-696.<\/li>\n
  5. Diab A, et al: Bempegaldesleukin (NKTR-214) pi\u00f9 Nivolumab in pazienti con tumori solidi avanzati: studio di fase I di dose-escalation su sicurezza, efficacia e attivazione immunitaria (PIVOT-02). Scoperta del cancro. 2020; 10(8): 1158-1173.<\/li>\n
  6. Choueiri T: Aggiornamento sul cancro renale avanzato – “Uno sguardo al futuro”. Presentazione, SOCIETY OF UROLOGIC ONCOLOGY (SUO) 21\u00b0 MEETING ANNUALE; Washington, DC, dicembre 2020.<\/li>\n
  7. www.clinicaltrials.gov (ultimo accesso 16.04.2021)<\/li>\n
  8. Mullard A: Riportare l’IL-2 alla sua gloria di immunoterapia del cancro. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(3): 163-165.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(3): 18-21 (pubblicato il 17.6.21, in anticipo sulla stampa).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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