{"id":328719,"date":"2021-06-18T01:00:00","date_gmt":"2021-06-17T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/linibizione-di-jak-come-principio-attivo-un-aggiornamento\/"},"modified":"2021-06-18T01:00:00","modified_gmt":"2021-06-17T23:00:00","slug":"linibizione-di-jak-come-principio-attivo-un-aggiornamento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/linibizione-di-jak-come-principio-attivo-un-aggiornamento\/","title":{"rendered":"L’inibizione di JAK come principio attivo – un aggiornamento"},"content":{"rendered":"

Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) sono una nuova e promettente opzione di trattamento per i pazienti adulti con eczema atopico, grazie al loro rapido sollievo dal prurito e dalle lesioni infiammatorie. Oltre a baricitinib, che \u00e8 stato approvato, diversi altri inibitori della JAK sono attualmente in fase avanzata di sperimentazione clinica.<\/strong><\/p>\n

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Gli inibitori della JAK esercitano il loro effetto di alleviamento dei sintomi bloccando l’attivit\u00e0 della Janus chinasi. “Si tratta di una piccola famiglia di tirosin-chinasi composta da JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2”, spiega il Prof. Dr. med. Kamran Ghoreschi, Clinica di Dermatologia, Venereologia e Allergologia, Charit\u00e9- Universit\u00e4tsmedizin Berlin, in occasione dell’incontro virtuale DDG di quest’anno [1]. Le Janus chinasi (JAK) sono enzimi che trasmettono segnali intracellulari dai recettori della superficie cellulare per una serie di citochine e fattori di crescita coinvolti nell’ematopoiesi, nell’infiammazione e nella difesa immunitaria [2].<\/p>\n

Blocco simultaneo di pi\u00f9 segnali di citochine<\/h2>\n

Il vantaggio degli inibitori JAK \u00e8 che, inibendo una o pi\u00f9 Janus chinasi, \u00e8 possibile bloccare numerose citochine. Oltre a IL4 e IL13, le citochine chiave nella dermatite atopica includono IL22, IL31, IL33, nonch\u00e9 IL-TSLP e IFN-\u03b3, spiega il Prof. Ghoreschi. Nell’ambito della via di segnalazione intracellulare, le JAK fosforilano e attivano i trasduttori e attivatori di segnale della trascrizione (STAT), che a loro volta attivano l’espressione genica all’interno della cellula. Il baricitinib modula queste vie di segnalazione inibendo parzialmente l’attivit\u00e0 enzimatica di JAK1 e JAK2, riducendo cos\u00ec la fosforilazione e l’attivazione delle STAT. <\/span>Nei saggi enzimatici isolati, baricitinib ha inibito l’attivit\u00e0 di JAK1, JAK2, tirosin-chinasi 2 (TYK2) e JAK3 con valori IC50 di 5,9; 5,7; 53 e >400 nm, rispettivamente (Tabella 1) <\/span>. Baricitinib (Olumiant\u00ae) [3]* \u00e8 stato il primo inibitore JAK ad essere approvato per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave. Con upadacitinib e abrocitinib, altri due inibitori orali di JAK sono attualmente in fase di sperimentazione clinica di fase III [4].<\/p>\n

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* Approvazione di Swissmedic nel febbraio 2021<\/span><\/em><\/p>\n

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Il baricitinib ha mostrato una rapida e significativa riduzione dei sintomi.<\/h2>\n

Nello studio di fase III (n=329) sull’efficacia e la tollerabilit\u00e0 di baricitinib in combinazione con corticosteroidi topici (TCS) di classe leggera o moderata, una percentuale significativamente pi\u00f9 alta di persone trattate con baricitinib 4 mg e i pazienti trattati con TCS hanno sperimentato una riduzione del prurito di \u22654 punti sul NRS del prurito, corrispondente a un sollievo clinicamente rilevante (p<0,001) [5]. Alla settimana 16, il 44% dei partecipanti allo studio ha ottenuto un sollievo clinicamente rilevante dal prurito con la dose standard di baricitinib e TCS, una percentuale pi\u00f9 che doppia rispetto a quella ottenuta con placebo e TCS (p<0,001) [5]. Le percentuali di risposta all’EASI75 nel corso dello studio (dal basale alla settimana 16) sono mostrate nella Figura 1<\/span>.<\/p>\n

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Upadacitinib ha brillato nello studio di fase IIb<\/h2>\n

Anche l’inibitore di JAK-1 upadacitinib \u00e8 attualmente in fase III di sperimentazione clinica negli adolescenti e negli adulti [6]. Nello studio di fase IIb (n=167), il farmaco ha dimostrato una chiara superiorit\u00e0 rispetto al placebo. Mentre nel gruppo placebo il 9,8% dei partecipanti allo studio ha raggiunto un EASI75 dopo 16 settimane, questa percentuale \u00e8 stata del 69% con upadacitinib 30 mg (1\u00d7d) e del 52,4% con upadacitinib 15 mg (1\u00d7d). Un miglioramento significativo \u00e8 stato riscontrato anche in termini di riduzione del prurito, con un miglioramento del 48% nella dose pi\u00f9 bassa (15 mg) di upadacitinib e un miglioramento del 68,9% nella dose pi\u00f9 alta (30 mg) rispetto al 9,7% nel gruppo placebo [7]. Analogamente a baricitinib, il profilo di sicurezza di upadacitinib si \u00e8 finora dimostrato relativamente favorevole, con effetti collaterali comparabili. Finora non \u00e8 stato segnalato alcun aumento degli eventi tromboembolici [8].<\/p>\n

Abrocitinib: dati di fase III gi\u00e0 disponibili<\/h2>\n

I dati dello studio di fase III di abrocitinib, un altro inibitore selettivo di JAK1, hanno mostrato risultati molto promettenti negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni [6,9]. I pazienti hanno ricevuto abrocitinib 100 mg, 200 mg o placebo una volta al giorno per 12 settimane. L’endpoint primario, un miglioramento del 75% dell’EASI, \u00e8 stato raggiunto dal 40% dei partecipanti allo studio nel gruppo da 100 mg e dal 63% di quelli nel gruppo da 200 mg, rispetto al 12% dei pazienti nel gruppo placebo. Anche in questo studio si \u00e8 verificato un miglioramento rapido e significativo del prurito. Dopo 12 settimane, il 38% dei pazienti nel gruppo da 100 mg e il 57% dei pazienti nel gruppo da 200 mg hanno mostrato un miglioramento di almeno 4 punti sulla scala del prurito, rispetto al 15% dei pazienti nel gruppo placebo. Lo spettro degli effetti collaterali corrisponde in gran parte a quello di altri inibitori JAK (suscettibilit\u00e0 alle infezioni, nausea, infezioni ricorrenti da herpes (simplex) e disturbi gastrointestinali). [10].<\/p>\n

\nCongresso: Conferenza DDG 2021<\/em><\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Ghoreschi K: Convenzionali e innovazioni. S09: Infiammazioni del cingolo: Dermatite atopica e psoriasi come malattie sistemiche. Conferenza DDG 2021, 17.04.2021.<\/li>\n
  2. EMA: Olumiant, Informazioni sul prodotto, www.ema.europa.eu\/en\/documents\/product-information\/olumiant-epar-product-information_de.pdf<\/li>\n
  3. (ultima chiamata 21.04.2021)<\/li>\n
  4. Informazioni sul soggetto Olumiant\u00ae, www.swissmedicinfo.ch, (ultimo accesso 08.04.2021)<\/li>\n
  5. Nezamololama N, et al: Gli emergenti inibitori sistemici di JAK nel trattamento della dermatite atopica: una revisione di abrocitinib, baricitinib e upadacitinib. Contesto della droga. 2020; 9:2 020-8-5. doi:10.7573\/dic.2020-8-5<\/li>\n
  6. Reich K, et al: Efficacia e sicurezza di Baricitinib in combinazione con corticosteroidi topici per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave. Uno studio clinico randomizzato. JAMA Dermatol 2020; 156(12): 1333-1343.<\/li>\n
  7. Quint T, Bangert C: Terapia biologica della dermatite atopica. close up 2021; 20: 37-44.<\/li>\n
  8. Guttman-Yassky E, et al: Upadacitinib negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave: risultati di 16 settimane di uno studio randomizzato, controllato con placebo. J Allergy Clin Immunol 2020; 145(3): 877-884.<\/li>\n
  9. Fleischmann R, et al: Upadacitinib rispetto a placebo o ada-limumab nei pazienti con artrite reumatoide e risposta inadeguata al metotrexato: risultati di uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato e controllato. Arthritis Rheumatol 2019; 71(11): 1788-1800.<\/li>\n
  10. Silverberg JI, et al: Efficacia e sicurezza di Abrocitinib nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave: uno studio clinico randomizzato. JAMA Dermatol. 2020; 156(8): 863-873. doi:10.1001\/jamadermatol.2020.1406<\/li>\n
  11. Simpson EL, et al: Efficacia e sicurezza di abrocitinib negli adulti e negli adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave (JADE MONO-1): studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di fase 3. Lancet 2020; 396(10246): 255-266.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(3): 15-16 (pubblicato il 1.6.21, prima della stampa).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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