{"id":329606,"date":"2021-03-24T14:00:00","date_gmt":"2021-03-24T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-molecola-bcma-come-faro-di-speranza\/"},"modified":"2021-03-24T14:00:00","modified_gmt":"2021-03-24T13:00:00","slug":"la-molecola-bcma-come-faro-di-speranza","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/la-molecola-bcma-come-faro-di-speranza\/","title":{"rendered":"La molecola BCMA come faro di speranza"},"content":{"rendered":"

La prognosi per il mieloma multiplo recidivato e refrattario (RRMM) rimane desolante. Al meeting annuale della Societ\u00e0 Americana di Ematologia (ASH), sono stati presentati dei dati che suscitano una debole speranza per i futuri metodi di trattamento. Tra l’altro, l’attenzione si \u00e8 concentrata su un nuovo bersaglio: la molecola BCMA.<\/strong><\/p>\n

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Con gli inibitori del proteasoma, i farmaci immunomodulatori (IMiD) e gli anticorpi anti-CD38, sono gi\u00e0 disponibili diversi principi attivi per il trattamento del mieloma multiplo. Tuttavia, esiste un numero considerevole di pazienti la cui malattia non risponde a queste sostanze, o risponde solo temporaneamente. In questi casi, la necessit\u00e0 di nuove strategie \u00e8 grande.<\/p>\n

Un approccio attuale \u00e8 l’attacco del cosiddetto antigene di maturazione delle cellule B <\/em>(BCMA). Si tratta di un recettore di superficie che viene espresso sulle cellule B differenziate e sulle plasmacellule e svolge un ruolo importante nella sopravvivenza. In passato, \u00e8 stato possibile dimostrare che c’\u00e8 una quantit\u00e0 superiore alla media di BCMA sulle cellule maligne nel mieloma multiplo. L’ovvia conclusione di puntare sulla molecola \u00e8 stata discussa vivacemente al Meeting annuale ASH nel dicembre 2020. In particolare, l’attenzione si \u00e8 concentrata su tre classi di sostanze: il coniugato anticorpo-farmaco belantamab mafodotin, gli anticorpi bispecifici e le cellule CAR-T (Tabella 1)<\/span>.<\/p>\n

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Coniugato anticorpo-farmaco con sopravvivenza prolungata<\/h2>\n

Belantamab mofodotin consiste in un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato contro il BCMA, accoppiato tramite un linker alla citotossica monometilauristatina F <\/em>(MMAF), un inibitore della polimerizzazione della tubulina. Dopo il legame dell’anticorpo con il BCMA, il coniugato anticorpo-tossina viene assorbito nella cellula, portando alla morte cellulare attraverso il rilascio di MMAF. Inoltre, il legame con gli anticorpi recluta le cellule immunitarie dell’organismo e blocca i recettori di superficie del BCMA, potenziando ulteriormente l’effetto antitumorale. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa ogni tre settimane.<\/p>\n

Finora, il nuovo composto \u00e8 stato studiato negli studi DREAMM-1 e DREAMM-2, attualmente in corso [2,3]. Sono stati registrati buoni tassi di risposta globale oggettiva, pari al 60% nello studio di fase I e a poco pi\u00f9 del 30% nello studio di fase II, in una popolazione di pazienti multi-trattati. I dati indicano che la terapia precedente con l’anticorpo CD38 daratumumab potrebbe avere un effetto sfavorevole sulla risposta. Nello studio DREAMM-2, la durata mediana della risposta \u00e8 stata di 11 mesi con una sopravvivenza globale mediana di 14,9 mesi con il trattamento con belantamab mofodotin. Questi valori potrebbero potenzialmente essere ulteriormente aumentati con l’aggiunta dell’immunomodulatore pomalidomide e del desametasone, secondo i recenti risultati presentati al Congresso ASH [4].<\/p>\n

Per quanto riguarda la tollerabilit\u00e0 complessiva, la cheratinopatia, la trombocitopenia e l’anemia sono stati gli effetti collaterali pi\u00f9 comuni negli studi condotti finora. Circa la met\u00e0 dei partecipanti allo studio ha lamentato disturbi visivi. Nella maggior parte dei casi, l’infestazione corneale era autolimitante e terminava dopo circa un mese, ma a volte comportava l’interruzione del trattamento. La suddivisione del dosaggio e l’introduzione di una dose di saturazione potrebbero ovviare a questo problema e ridurre il tasso di cheratinopatie gravi [4].<\/p>\n

Anticorpi bispecifici: aiuto per l’auto-aiuto<\/h2>\n

Al meeting annuale dell’ASH, pi\u00f9 che a belantamab mofodotin, \u00e8 stata dedicata attenzione alla potenziale introduzione di anticorpi bispecifici, i cosiddetti engager bispecifici delle cellule T <\/em>(BiTE), nella terapia del mieloma. Questi si legano, da un lato, alla molecola BCMA sulla cellula tumorale e, dall’altro, al recettore delle cellule T. La risposta immunitaria cos\u00ec avviata porta alla morte cellulare. Sono stati presentati i dati di tre nuovi composti, tutti promettenti.<\/p>\n

I dati impressionanti sull’anticorpo bispecifico AMG 420 erano gi\u00e0 disponibili in anticipo, con tassi di risposta di circa il 70% e un’alta percentuale di remissioni complete [5]. A causa del suo metodo di applicazione poco pratico, questa sostanza \u00e8 stata ulteriormente sviluppata. Con AMG 701, non \u00e8 pi\u00f9 necessaria un’infusione continua, ma il farmaco viene somministrato per via endovenosa in dosi settimanali. Le analisi iniziali mostrano tassi di risposta costantemente elevati, intorno all’80%. Le remissioni con AMG 701 sono durate per oltre un anno in molti casi, in un caso addirittura 22 mesi al momento della presentazione [6].<\/p>\n

Altri anticorpi bispecifici in fase di sviluppo sono Teclistamab, adatto anche all’applicazione sottocutanea, e REGN5458. Per queste sostanze sono stati riportati tassi di risposta leggermente inferiori, rispettivamente del 73% e del 62,5%. Tuttavia, in entrambi i casi la dose massima non \u00e8 ancora stata esaurita, il che si riflette anche in tossicit\u00e0 inferiori [7,8].<\/p>\n

Quasi il 100% risponde alle cellule CAR-T<\/h2>\n

Le cellule CAR-T dirette contro il BCMA potrebbero anche indicare la strada da seguire nel trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario in futuro. Rispetto a belantamab mofodotin e agli anticorpi bispecifici, i tassi di risposta presentati al meeting annuale dell’ASH sono stati ancora pi\u00f9 elevati per questa forma di terapia mirata al BCMA. I risultati iniziali dello studio di fase I CARTITUDE-1, che comprendeva pazienti pesantemente pretrattati, mostrano una risposta complessiva del 96,6%. Il 67% dei partecipanti allo studio ha addirittura sperimentato una remissione completa della malattia. Il 76% era ancora senza recidiva dopo 12 mesi e l’88,5% dei pazienti era ancora vivo a questo punto [9].<\/p>\n

Rispetto alla terapia con anticorpi bispecifici, il trattamento con cellule CAR-T ha comportato una maggiore ematotossicit\u00e0, neurotossicit\u00e0 e sindrome da rilascio di citochine. Tuttavia, il tasso di infezioni era comparabile negli studi precedenti.<\/p>\n

Un obiettivo comune<\/h2>\n

Anche se i meccanismi d’azione e quindi gli effetti collaterali, l’efficacia e i profili di sicurezza differiscono, il bersaglio rimane lo stesso: la molecola BCMA. O pi\u00f9 in generale: Dare speranza ai pazienti affetti da mieloma in situazioni precedentemente senza speranza. Quali terapie alla fine prevarranno \u00e8 attualmente ancora scritto nelle stelle. Il potenziale per un’approvazione anticipata esiste per diversi principi attivi e quindi speriamo in una conferma dei risultati precedenti l’anno prossimo. E anche nell’anno successivo.<\/p>\n

Fonte: 62\u00b0 Meeting annuale della Societ\u00e0 Americana di Ematologia (ASH Annual Meeting), 5-8 dicembre 2020, condotta virtuale.<\/em><\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Gandhi UH, et al: Esiti dei pazienti con mieloma multiplo refrattari alla terapia con anticorpi monoclonali mirati al CD38. Leucemia. 2019; 33(9): 2266-2275.<\/li>\n
  2. Trudel S, et al: Targeting dell’antigene di maturazione delle cellule B con il coniugato anticorpo-farmaco GSK2857916 nel mieloma multiplo recidivato o refrattario (BMA117159): studio di fase 1 di escalation della dose e di espansione. Lancet Oncol. 2018; 19(12): 1641-1653.<\/li>\n
  3. Lonial S, et al. Belantamab mafodotin per il mieloma multiplo recidivato o refrattario (DREAMM-2): uno studio di fase 2 a due bracci, randomizzato, in aperto. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 207-221.<\/li>\n
  4. Trudel S, et al:  Risultati parte 1 di uno studio di ricerca della dose di Belantamab Mafodotin (GSK2857916) in combinazione con Pomalidomide (POM) e Desametasone (DEX) per il trattamento del mieloma multiplo recidivato\/refrattario (RRMM). 62\u00b0 Meeting annuale ASH, dicembre 2020. Estratto #725.<\/li>\n
  5. Topp MS, et al: la molecola BiTE anti-antigene di maturazione delle cellule B AMG 420 induce risposte nel mieloma multiplo. J Clin Oncol. 2020; 38(8): 775-83.<\/li>\n
  6. Harrison S, et al: Studio di Fase 1 First in Human (FIH) di AMG 701, un Antigene della Maturazione delle Cellule B (BCMA) Half-Life Extended (HLE) BiTE \u00ae<\/sup> (ingaggiatore bispecifico di cellule T). Molecola, nel mieloma multiplo (MM) recidivato\/refrattario (RR). 62\u00b0 Meeting annuale ASH, dicembre 2020. Estratto #181.<\/li>\n
  7. Garfall A., et al: Risultati aggiornati della Fase 1 di Teclistamab, un anticorpo bispecifico dell’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) x CD3, nel mieloma multiplo recidivato e\/o refrattario (RRMM). 62\u00b0 Meeting annuale ASH dicembre 2020 Abstract #180.<\/li>\n
  8. Madduri D, et al: REGN5458, un anticorpo monoclonale bispecifico BCMA x CD3, induce risposte profonde e durature nei pazienti con mieloma multiplo recidivato\/refrattario (RRMM). 62\u00b0 Meeting annuale ASH dicembre 2020 Abstract #291.<\/li>\n
  9. Madduri D, et al: CARTITUDE-1: studio di fase 1b\/2 di Ciltacabtagene Autoleucel, una terapia con cellule T Chimeric Antigen Receptor dirette alla maturazione delle cellule B, nel mieloma multiplo recidivato\/refrattario. 62\u00b0 Meeting annuale ASH, dicembre 2020. Estratto #177.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(1): 34-35 (pubblicato il 22.2.21, prima della stampa).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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