{"id":329677,"date":"2021-03-22T14:00:00","date_gmt":"2021-03-22T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/attacco-a-un-intoccabile\/"},"modified":"2021-03-22T14:00:00","modified_gmt":"2021-03-22T13:00:00","slug":"attacco-a-un-intoccabile","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/attacco-a-un-intoccabile\/","title":{"rendered":"Attacco a un intoccabile"},"content":{"rendered":"

Mentre le terapie mirate stanno guadagnando terreno, ci sono ancora tumori che non possono (ancora) beneficiare di questo sviluppo. Uno di questi \u00e8 il carcinoma mammario triplo negativo. Ma anche in questo caso, lontano dalle terapie mirate, vengono acquisite continuamente nuove conoscenze. Ad esempio, l’immunoterapia con inibitori del checkpoint sembra essere un’opzione promettente.<\/strong><\/p>\n

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Il termine “cancro al seno triplo negativo” contiene gi\u00e0 le due principali difficolt\u00e0 per la terapia di questa entit\u00e0: Si tratta di un vaso collettivo di tumori definiti da ci\u00f2 che non<\/em> li costituisce, e mancano bersagli noti per trattamenti mirati. Poich\u00e9 il tumore al seno triplo negativo rappresenta ancora il 15-20% di tutti i tumori al seno di nuova diagnosi, i regimi di trattamento ben consolidati ed efficaci sono di grande importanza nonostante queste sfide. Il 95% delle diagnosi viene effettuato negli stadi I-III, solo il 5% dei carcinomi mammari triplo-negativi \u00e8 gi\u00e0 metastatizzato al momento della diagnosi. Attualmente, il 20% ha una ricaduta nel corso della malattia, un numero che deve essere ulteriormente ridotto ottimizzando la gestione. Perch\u00e9 anche se \u00e8 stato fatto molto, le prospettive per il cancro al seno triplo negativo sono ancora le peggiori tra i carcinomi mammari.<\/p>\n

Analisi di una pila colorata<\/h2>\n

I carcinomi mammari triplo-negativi sono un gruppo eterogeneo di tumori la cui caratteristica comune \u00e8 che non esprimono n\u00e9 i recettori dell’estrogeno o del progesterone n\u00e9 HER2. In generale, il tasso di proliferazione \u00e8 solitamente pi\u00f9 elevato rispetto ad altri tipi di cancro al seno, con una prognosi di conseguenza pi\u00f9 sfavorevole. La maggior parte dei carcinomi mammari triplo-negativi sono duttali, ma esistono altri tipi istologici. Poich\u00e9 queste differiscono in termini di trattamento ottimale, un’attenta diagnosi istologica \u00e8 di grande importanza. Per esempio, il carcinoma adenoideo cistico ha una buona prognosi e non richiede necessariamente la chemioterapia.<\/p>\n

Quindi abbiamo a che fare con avversari diversi, che sono anche molecolarmente diversi. Lisa Carey dell’Universit\u00e0 della Carolina del Nord ha presentato lo studio CALGB 40603 al Simposio sul cancro al seno di San Antonio di quest’anno, che ha esaminato le caratteristiche molecolari di diverse forme di cancro al seno triplo negativo. Ha sottolineato l’importanza di tali analisi, che non solo servono a stratificare il rischio, ma potrebbero anche fornire obiettivi terapeutici in futuro. A seconda del metodo di tipizzazione, sono state riscontrate diverse proporzioni di sottotipi tumorali luminali, mesenchimali e basali.<\/p>\n

Una questione di giusto tempismo<\/h2>\n

In assenza di bersagli molecolari, la chemioterapia rimane il fulcro del trattamento del carcinoma mammario triplo negativo. In questo caso, l’efficacia della terapia \u00e8 indipendente dal momento della somministrazione. L’effetto del farmaco rimane quindi lo stesso, indipendentemente dal fatto che la chemioterapia sia adiuvante o neoadiuvante. Un vantaggio decisivo della terapia neoadiuvante: il downstaging \u00e8 possibile. In uno studio, il 42% di tutte le pazienti che inizialmente non erano qualificate per la chirurgia conservativa del seno sono state in grado di sottoporsi alla chirurgia conservativa del seno. E con un tasso di successo del 91% [1].<\/p>\n

Il possibile downstaging dovuto alla chemioterapia neoadiuvante influisce anche sul coinvolgimento dei linfonodi ascellari. Questo \u00e8 estremamente rilevante dal punto di vista clinico, ha spiegato Lisa Carey nella sua presentazione, poich\u00e9 il 10-20% di tutti i pazienti sviluppa un linfedema dopo la dissezione ascellare. Evitando questa operazione, si potrebbe anche prevenire una complicazione spesso grave. Una biopsia del linfonodo sentinella dopo il trattamento neoadiuvante dovrebbe essere eseguita con un po’ pi\u00f9 di attenzione, utilizzando un doppio tracciante e campionando almeno tre linfonodi, ma sarebbe affidabile. Attualmente, due studi clinici stanno studiando la conversione ascellare in modo pi\u00f9 approfondito. Da un lato, si sta studiando se la radioterapia possa sostituire la dissezione ascellare in futuro per i pazienti che hanno ancora un coinvolgimento ascellare dopo la chemioterapia neoadiuvante. D’altra parte, i ricercatori stanno studiando se la radioterapia al di fuori del seno sia necessaria in caso di conversione dello stato dei linfonodi.<\/p>\n

Non solo la tempistica della chemioterapia \u00e8 cruciale per l’ulteriore decorso, ma anche la sua frequenza. Dipende quindi dagli intervalli di somministrazione dei farmaci. In passato, si potevano ottenere risultati significativamente migliori aumentando la cosiddetta “densit\u00e0 di dose” [2]. Grazie allo sviluppo di fattori di crescita, \u00e8 stato possibile ridurre la durata tra le singole somministrazioni di farmaci e quindi, tra le altre cose, ridurre in modo duraturo il rischio di recidiva.<\/p>\n

Fasi I-III: Scelta del farmaco<\/h2>\n

Negli ultimi anni e decenni, lo standard terapeutico per il trattamento adiuvante e neoadiuvante del carcinoma mammario triplo negativo \u00e8 stato decisamente migliorato. Carey lo ha dimostrato confrontando i tassi di ricorrenza nei periodi dal 1986 al 1992 e dal 2004 al 2008. Nel secondo intervallo di tempo, le recidive precoci entro i primi sei anni dalla diagnosi erano significativamente meno frequenti.  Queste sono diminuite dal 25 al 45%, ma rappresentano ancora la percentuale maggiore di recidive.<\/p>\n

Anche i regimi terapeutici pi\u00f9 vecchi si basavano sull’uso di antracicline, che ancora oggi costituiscono la base della chemioterapia. Nel corso del tempo, sono stati aggiunti in particolare i taxani. Il beneficio dell’aggiunta di paclitaxel \u00e8 stato dimostrato nello studio CALGB 9344 nel 2007 e ha cambiato il trattamento e la prognosi a lungo termine. Pertanto, la sopravvivenza libera da malattia (DFS) potrebbe essere aumentata del 15-20% in termini assoluti grazie all’espansione della terapia. Allo stesso modo, l’aggiunta di spazi vuoti \u00e8 stata studiata pi\u00f9 volte. Sebbene diversi studi indipendenti abbiano confermato un beneficio del farmaco additivo sul tasso di risposta [3,4], l’effetto sul rischio di recidiva non pu\u00f2 ancora essere valutato in modo definitivo, secondo Carey. Ci\u00f2 \u00e8 dovuto alle diverse terapie di base degli studi, alcune delle quali non corrispondevano allo standard attuale. In attesa di ulteriori risultati, l’esperto raccomanda l’uso del carboplatino per i linfonodi positivi e per le pazienti che presentano condizioni sfavorevoli per la chirurgia conservativa del seno. Questo potrebbe ridurre il tasso di dissezioni ascellari e aumentare il numero di pazienti per le quali la terapia di conservazione del seno \u00e8 un’opzione.<\/p>\n

La risposta alla terapia farmacologica neoadiuvante gioca, non a caso, un ruolo significativo per l’esito. Questo \u00e8 confermato anche dai dati di follow-up a 5 anni dello studio CALGB-40603, che mostra anche che l’entit\u00e0 della risposta ha un significato prognostico. Uno studio recente ha potuto dimostrare che in caso di risposta incompleta alla chemioterapia neoadiuvante, la somministrazione aggiuntiva di capecitabina per sei mesi apporta benefici significativi e duraturi in termini di sopravvivenza globale e di tasso di recidiva [5].<\/p>\n

Gli sforzi per eliminare le antracicline dalla terapia a causa del rischio di insufficienza cardiaca e di leucemia hanno avuto meno successo. Tutte le alternative testate finora sono state inferiori, soprattutto nel trattamento dei tumori nodali positivi [6].<\/p>\n

La conclusione \u00e8 che le antracicline rimangono la base della chemioterapia nel carcinoma mammario triplo negativo non metastatico (panoramica 1) <\/span>. Inoltre, per i tumori pi\u00f9 avanzati possono essere utilizzati i taxani e, in fase neoadiuvante, il carboplatino. Se dopo l’intervento chirurgico \u00e8 ancora presente un tumore residuo, \u00e8 indicata la somministrazione di capecitabina. Per impostazione predefinita, la chemioterapia viene iniziata in modo neoadiuvante, con un’eccezione per i tumori molto piccoli senza coinvolgimento linfonodale.<\/p>\n

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Nuova onda: Immunoterapia<\/h2>\n

In linea con gli attuali sviluppi dell’oncologia, sono in corso diversi studi sull’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia. Per esempio, mentre gli studi KEYNOTE 522 e IMpassion 031 hanno analizzato la terapia additiva con inibitori del checkpoint nel contesto adiuvante e neoadiuvante, lo studio NeoTRIP si \u00e8 concentrato interamente sulla somministrazione neoadiuvante di atezolizumab [7,8]. I risultati pubblicati di recente hanno mostrato, tra l’altro, tassi di risposta significativamente pi\u00f9 elevati con la terapia con pembrolizumab. Un effetto che era ancora pi\u00f9 chiaro tra i tumori metastatizzati a livello nodale. Sebbene i dati non siano ancora maturi per valutare i tassi di recidiva, stanno emergendo tendenze promettenti. Carey ha sottolineato che il potenziale beneficio dell’immunoterapia aggiuntiva deve sempre essere visto in relazione al tasso pi\u00f9 elevato di effetti collaterali gravi. Inoltre, la chemioterapia somministrata era potenzialmente decisiva per il beneficio aggiuntivo. L’analisi di vari studi d\u00e0 l’impressione che la terapia parallela con antracicline sia particolarmente vantaggiosa per l’effetto dell’inibitore del checkpoint.<\/p>\n

Per quanto riguarda l’espressione di PD-L1, negli studi precedenti non \u00e8 stato osservato alcun beneficio predittivo per l’immunoterapia. I tumori positivi a PD-L1 hanno risposto meglio sia alla terapia con inibitori del checkpoint che alla sola chemioterapia e quindi, in linea di principio, hanno avuto una prognosi migliore. PD-L1 viene quindi attualmente interpretato pi\u00f9 come un biomarcatore generale per la sensibilit\u00e0 alla terapia del carcinoma e potrebbe in futuro servire come marcatore per i tumori altamente sensibili, per i quali il trattamento attuale pu\u00f2 eventualmente essere de-escalato.<\/p>\n

Carey ha citato il numero di linfociti infiltranti il tumore (TIL) come un altro marcatore prognostico che potrebbe acquisire importanza in futuro. Questo \u00e8 facile da determinare e ha una grande influenza sulla prognosi, soprattutto in presenza di metastasi linfonodali. Se \u00e8 possibile rilevare molti TIL, il rischio di recidiva \u00e8 minore. Carey ha spiegato questo fatto con l’attivazione immunitaria pi\u00f9 pronunciata, che porta a un maggior numero di linfociti che si infiltrano nel tumore.<\/p>\n

Sia l’approfondimento del potenziale dell’immunoterapia che la ricerca sull’importanza di vari biomarcatori influenzeranno la gestione del carcinoma mammario triplo negativo nel prossimo futuro. Non si tratta solo di migliorare il risultato, ma anche di valutare il rischio e quindi di adattare meglio la terapia alla rispettiva situazione.<\/p>\n

Fonte: Simposio sul cancro al seno di San Antonio, 8-11 dicembre 2020, sessione didattica ES4 “Cancro al seno triplo negativo”, Lisa Carey (University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center).<\/em><\/p>\n

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Ulteriori letture:<\/p>\n

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  • Golshan M, et al: Impatto della chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma mammario triplo negativo in stadio II-III sull’eleggibilit\u00e0 alla chirurgia conservativa del seno e sui tassi di conservazione del seno: risultati chirurgici del CALGB 40603 (Alliance). Ann Surg 2015; 262(3): 434-439; discussione 8-9.<\/li>\n
  • EBCTCG: Aumentare l’intensit\u00e0 della dose di chemioterapia con una somministrazione pi\u00f9 frequente o una programmazione sequenziale: una meta-analisi a livello di paziente di 37.298 donne con carcinoma mammario precoce in 26 studi randomizzati. Lancet 2019; 393(10179): 1440-1452.<\/li>\n
  • Sikov WM, et al: Impatto dell’aggiunta di carboplatino e\/o bevacizumab al paclitaxel neoadiuvante una volta alla settimana, seguito da doxorubicina e ciclofosfamide a dose densa, sui tassi di risposta completa patologica nel carcinoma mammario triplo negativo in stadio II-III: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015; 33(1): 13-21.<\/li>\n
  • Loibl S, et al: Aggiunta dell’inibitore PARP veliparib pi\u00f9 carboplatino o solo carboplatino alla chemioterapia neoadiuvante standard nel carcinoma mammario triplo negativo (BrighTNess): uno studio randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(4): 497-509.<\/li>\n
  • Masuda N, et al: Capecitabina adiuvante per il cancro al seno dopo la chemioterapia preoperatoria. N Engl J Med 2017; 376(22): 2147-2159.<\/li>\n
  • Blum JL, et al: Antracicline nel cancro al seno precoce: gli studi ABC – USOR 06-090, NSABP B-46-I\/USOR 07132 e NSABP B-49 (NRG Oncology). J Clin Oncol 2017; 35(23): 2647-2655.<\/li>\n
  • Schmid P, et al: Pembrolizumab per il cancro al seno triplo negativo precoce. N Engl J Med 2020; 382(9): 810-821.<\/li>\n
  • Mittendorf EA, et al: atezolizumab neoadiuvante in combinazione con chemioterapia sequenziale a base di nab-paclitaxel e antracicline rispetto a placebo e chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in stadio precoce (IMpassion031): studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco. Lancet 2020; 396(10257): 1090-1100.<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(1): 28-30 (pubblicato il 22.2.21, prima della stampa).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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