{"id":330144,"date":"2021-02-02T01:00:00","date_gmt":"2021-02-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/melanoma-maligno-in-stadio-avanzato\/"},"modified":"2021-02-02T01:00:00","modified_gmt":"2021-02-02T00:00:00","slug":"melanoma-maligno-in-stadio-avanzato","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/melanoma-maligno-in-stadio-avanzato\/","title":{"rendered":"Melanoma maligno in stadio avanzato"},"content":{"rendered":"

L’uso di oncologici e immunoterapici mirati ha rivoluzionato il trattamento del cancro della pelle nera negli ultimi anni. Tuttavia, la sequenza terapeutica ottimale rimane ancora oggi poco chiara. Uno studio ha ora analizzato la questione se lo stato di mutazione BRAF V600E\/K abbia un impatto sul successo dell’immunoterapia nel melanoma maligno avanzato.<\/strong><\/p>\n

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Circa il 40% di tutti i melanomi metastatici presenta una mutazione BRAF, con la mutazione BRAF V600E\/K attivante che \u00e8 di gran lunga la pi\u00f9 comune [1]. Questa alterazione genetica pu\u00f2 essere di beneficio terapeutico e serve come bersaglio per vari trattamenti mirati. Ad esempio, vemurafenib ed encorafenib sono inibitori BRAF specifici per la mutazione, molto apprezzati nella terapia del melanoma. La combinazione con gli inibitori di MEK, come trametinib, pu\u00f2 aumentare ulteriormente l’efficacia di queste sostanze e portare a una minore resistenza secondaria. Come BRAF, MEK \u00e8 un componente della via di segnalazione MAPK, che \u00e8 importante nella patogenesi e la cui attivazione incontrollata porta a una crescita cellulare eccessiva nel melanoma BRAF-mutato [2]. Oltre agli agenti mirati per l’inibizione di BRAF e MEK, gli immunoterapici sono utilizzati anche nel trattamento del tumore della pelle nera metastatico [3]. Con la moltitudine di opzioni, si pone anche la questione della sequenza terapeutica ottimale per massimizzare l’efficacia e la tollerabilit\u00e0. I dati attuali suggeriscono che la risposta alla terapia di prima linea \u00e8 migliore rispetto a tutti i trattamenti successivi, indipendentemente dal fatto che si utilizzino principalmente inibitori del checkpoint o BRAF\/MEK [4].<\/p>\n

Valutazione dell’immunoterapia dopo una terapia mirata<\/h2>\n

Ulteriori prove sulla potenziale interazione tra terapie mirate e inibitori del checkpoint nel trattamento del melanoma maligno sono ora fornite da uno studio recentemente pubblicato su JAMA Oncology. Gli autori hanno studiato l’influenza dello stato di mutazione BRAF e del precedente trattamento di inibizione BRAF\/MEK sull’immunoterapia con l’inibitore PD-1 pembrolizumab. Per farlo, hanno analizzato i dati dei tre studi clinici randomizzati KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 e KEYNOTE-006. L’analisi ha incluso 1558 pazienti adulti con melanoma avanzato di cui era noto lo stato di mutazione BRAFV600E\/K e che hanno ricevuto pembrolizumab. 1124 pazienti presentavano un BRAF wild type (WT) e 434 pazienti avevano una mutazione BRAF, che era stata mirata in 271 casi. Gli endpoint primari dell’analisi retrospettiva erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) al pembrolizumab, nonch\u00e9 i tassi di PFS e OS dopo quattro anni di immunoterapia. (Tab.1).<\/span> Da un lato, gli esiti sono stati confrontati nei pazienti con stato BRAF WT e BRAF mutato; dall’altro, gli autori hanno anche valutato gli effetti della terapia con inibitore BRAF con o senza inibizione MEK aggiuntiva nel sottogruppo di pazienti il cui tumore presentava una mutazione BRAF.<\/p>\n

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Confrontando i tumori BRAF WT e BRAF mutati, sono stati osservati risultati leggermente migliori in quelli senza mutazione (Tab. 1)<\/span>. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con mutazione BRAF aveva ricevuto una precedente terapia con inibitori BRAF\/MEK. Inoltre, erano in media pi\u00f9 anziani e pi\u00f9 spesso avevano gi\u00e0 subito un trattamento con ipilimumab.<\/p>\n

Il confronto dei sottogruppi con e senza trattamento con BRAF inibitore ha suggerito che un corrispondente pre-trattamento era un prerequisito insufficiente per l’immunoterapia (Tab. 1)<\/span>. Tuttavia, nell’indagine pi\u00f9 dettagliata, \u00e8 emerso che i pazienti che erano stati pretrattati con una terapia mirata presentavano generalmente condizioni peggiori. Per esempio, c’era un numero maggiore di tumori PD-L1 negativi e di metastasi cerebrali. Tuttavia, un certo effetto \u00e8 rimasto in varie analisi di sottogruppo, che, secondo gli autori, potrebbe essere dovuto a debolezze nella selezione dei pazienti dello studio.<\/p>\n

Per quanto riguarda la sicurezza, n\u00e9 lo stato di mutazione n\u00e9 il pre-trattamento con inibitori BRAF sembravano avere un ruolo. Le reazioni avverse ai farmaci sono state distribuite in modo uniforme tra tutti i pazienti. Gli autori concludono che l’uso di pembrolizumab pu\u00f2 fornire un beneficio clinico in tutti i sottogruppi studiati e che la sicurezza \u00e8 garantita anche con il pre-trattamento. Per confermare queste affermazioni, per dimostrare eventualmente un effetto significativo della terapia con BRAF inibitore sulle linee di trattamento successive, o addirittura per poter consigliare una sequenza terapeutica, probabilmente \u00e8 ancora necessaria molta ricerca, anche nell’ambito di studi prospettici. Sebbene sia gi\u00e0 stato fatto molto con lo sviluppo di diverse nuove sostanze che hanno gi\u00e0 migliorato in modo duraturo la prognosi nel melanoma maligno, ulteriori pietre miliari nella gestione del tumore della pelle nera potrebbero essere raggiunte con il loro uso ottimale e il trattamento specifico per sottogruppo.<\/p>\n

Fonte: Puzanov, et al: Associazione dello stato di mutazione BRAF V600E\/K e della precedente inibizione BRAF\/MEK con i risultati di Pembrolizumab nel melanoma avanzato: analisi congiunta di 3 studi clinici. JAMA Oncol 2020; 6(8): 1256-1264.<\/em><\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Long GV, et al: Associazioni prognostiche e clinicopatologiche di BRAF oncogenico nel melanoma metastatico. J Clin Oncol 2011; 29(10): 1239-1246.<\/li>\n
  2. Knispel S, et al: Melanoma maligno: opzioni per i pazienti in fase avanzata. Dtsch Arztebl International 2018; 115(20-21): 4-9.<\/li>\n
  3. National Comprehensive Cancer Network: Linee guida di pratica clinica NCCN: melanoma cutaneo (versione 4.2020). www.nccn.org\/professionals\/physician_gls\/pdf\/cutaneous_melanoma.pdf.<\/li>\n
  4. Johnson DB, et al: Trattamento sequenziale nel melanoma mutante BRAFV600: Anti-PD-1 prima e dopo l’inibizione di BRAF. J Immunother 2017; 40(1): 31-35.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2020; 8(6): 30<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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