{"id":333328,"date":"2020-09-28T02:00:00","date_gmt":"2020-09-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/parliamo-delle-jak\/"},"modified":"2020-09-28T02:00:00","modified_gmt":"2020-09-28T00:00:00","slug":"parliamo-delle-jak","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/parliamo-delle-jak\/","title":{"rendered":"Parliamo delle JAK"},"content":{"rendered":"

Il trattamento dell’artrite reumatoide (RA) ha fatto grandi progressi negli ultimi 20 anni. Questo si riferisce sia alla gamma di farmaci disponibili che agli sviluppi in termini di rapidit\u00e0 d’azione e tassi di risposta. Nel 2019 sono stati pubblicati studi clinici di fase III, in particolare per gli inibitori JAK, i cui risultati sono stati presentati al Rheumatism Update di Wiesbaden.<\/strong><\/p>\n

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Le raccomandazioni aggiornate al 2019 della Lega Europea contro il Reumatismo (EULAR) presentano poche differenze rispetto alle edizioni precedenti. \u00c8 rilevante la raccomandazione di utilizzare un secondo bloccante del TNF al massimo in caso di fallimento della terapia con il primo bloccante del TNF. Gli inibitori della JAK continuano a essere posizionati dopo il fallimento del trattamento con csDMARD o biologici. Questo pu\u00f2 essere interpretato formalmente nel senso che il passaggio da un inibitore JAK a un altro inibitore JAK in caso di fallimento della terapia \u00e8 possibile e ha senso, ha spiegato la Prof.ssa Andrea Rubbert-Roth, Clinica di Reumatologia, Ospedale Cantonale di San Gallo. Tuttavia, non ci sono ancora dati disponibili al riguardo. Alla luce della recente approvazione di upadacitinib e presto anche di filgotinib, si pone la questione di una strategia di commutazione ottimale, soprattutto per gli inibitori JAK.<\/p>\n

Quattro inibitori della JAK disponibili per l’AR<\/h2>\n

L’anno scorso, peficitinib ha ricevuto l’approvazione per il mercato giapponese. Attualmente esistono quattro inibitori JAK approvati per il trattamento dell’AR, anche se peficitinib non \u00e8 ancora stato approvato negli Stati Uniti o in Europa. L’esperto ha affrontato principalmente la questione delle differenze specifiche della sostanza nell’efficacia e nel profilo di sicurezza. In considerazione della difficile gestione (necessit\u00e0 di raffreddamento, somministrazione parenterale), \u00e8 necessario affermare che i biologici non rappresentano la forma ottimale di terapia per tutti i pazienti, soprattutto perch\u00e9 solo una minoranza raggiunge una remissione clinica continua. Il dolore, le limitazioni funzionali, la fatica e la depressione, invece, rappresentano un elevato carico di malattia per le persone colpite.<\/p>\n

La selettivit\u00e0 degli inibitori JAK, cio\u00e8 l’inibizione di singole isoforme ad una certa concentrazione intracellulare, \u00e8 il fulcro degli studi. Si cerca quindi il rapporto ottimale tra efficacia ed effetti collaterali, come l’anemia. Il programma di studi clinici di fase III per tofacitinib e baricitinib \u00e8 stato completato; per upadacinitib, si attendono ancora i risultati di uno studio testa a testa con abatacept in pazienti affetti da RA che non hanno risposto adeguatamente alla precedente terapia biologica.<\/p>\n

Tofacitinib<\/h2>\n

Con tofacitinib, non ci sono molte novit\u00e0 in termini di efficacia, in quanto \u00e8 disponibile e ben conosciuto negli Stati Uniti da molti anni. Tofacitinib \u00e8 stato approvato anche in Svizzera dal 2013. Una nuova analisi post-hoc relativa ai pazienti sieropositivi e sieronegativi ha dimostrato una risposta comparabile in entrambi i gruppi. I tassi di remissione DAS28 erano leggermente inferiori rispetto ai pazienti con CCP.<\/p>\n

Nell’analisi, sono stati raggruppati i dati di cinque studi di fase III e sono stati definiti dei sottogruppi in base alla sierologia: RF+CCP+, RF+CCP-, RF-CCP+ e RF-CCP-. Di conseguenza, i pazienti con RF+CCP+ avevano una maggiore probabilit\u00e0 di ottenere una risposta ACR-20, -50 o -70 rispetto ai pazienti RF-CCP. Questo risultato \u00e8 stato dimostrato per la risposta ACR-20 e -50 sia per tofacitinib 5 mg due volte al giorno che per tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Al contrario, la risposta ACR-70 era migliore solo con la dose pi\u00f9 alta [1].<\/p>\n

Un altro studio ha esaminato il rischio di eventi cardiovascolari con tofacitinib. La valutazione di un attuale studio di fase IV che confronta tofacitinib con i bloccanti del TNF (adalimumab, etanercept) in pazienti di et\u00e0 superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio aggiuntivo per gli eventi cardiovascolari, ha mostrato che il rischio di eventi tromboembolici associato a tofacitinib deve essere considerato aumentato.<\/p>\n

Il rischio di embolia polmonare \u00e8 stato significativamente aumentato con tofacitinib alla dose di 10 mg e anche pi\u00f9 alto con 5 mg due volte al giorno rispetto agli studi precedenti. Inoltre, la mortalit\u00e0 per tutte le cause era pi\u00f9 alta con 10 mg due volte al giorno rispetto a 5 mg due volte al giorno. L’EMA ha successivamente emesso una raccomandazione secondo la quale tofacitinib non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti ad alto rischio di tromboembolismo. I pazienti con RA di et\u00e0 superiore a 65 anni devono essere trattati con tofacitinib solo se non esiste un’alternativa terapeutica. La Prof.ssa Rubbert-Roth ha commentato che trova “insolita” la raccomandazione dell’EMA basata su uno studio che non \u00e8 ancora stato presentato e discusso scientificamente e spera che ci\u00f2 avvenga presto.<\/p>\n

Baricitinib<\/h2>\n

Baricitinib \u00e8 stato approvato in Svizzera dal 2017 in una dose di 4 mg (2 mg nei pazienti anziani o nell’insufficienza renale). Nello studio RA-BEAM, baricitinib 4 mg + MTX \u00e8 stato confrontato con adalimumab + MTX e placebo + MTX [2]. In questo caso, \u00e8 stato dimostrato che il miglioramento del 50% del dolore \u00e8 migliore con baricitinib. (Fig.1A). <\/strong>Se esaminiamo pi\u00f9 da vicino solo i pazienti in remissione o con una bassa attivit\u00e0 di malattia, vediamo ancora un effetto significativo sul dolore con baricitinib. (Fig.1B). <\/strong>Il reumatologo pu\u00f2 solo ipotizzare il motivo: “\u00c8 possibile che anche i recettori del dolore utilizzino le JAK nella loro segnalazione, il che significa che hanno anche effetti specifici sul dolore. L’effetto positivo \u00e8 stato osservato anche dopo il passaggio da adalimumab a baricitinib dopo una settimana. 16 determinare.<\/p>\n

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Per quanto riguarda la risposta vaccinale con baricitinib, sono stati testati il PCV13 e il tossoide tetanico (TT). 106 I pazienti dello studio RA-BEYOND che hanno ricevuto 2 mg o 4 mg di baricitinib (con e senza MTX) sono stati vaccinati con PCV13 e contro il tetano. Complessivamente, il 68% dei pazienti ha mostrato una risposta vaccinale sufficiente contro lo pneumococco, il 43% ha ottenuto un aumento dei titoli vaccinali di oltre 4 volte per il tetano. Un aumento di oltre 2 volte dopo il PCV13 \u00e8 stato raggiunto dal 74% dei pazienti [3].<\/p>\n

Upadacitinib<\/h2>\n

Secondo il Prof. Rubbert-Roth, uno degli studi pi\u00f9 importanti dell’ultimo anno \u00e8 SELECT-COMPARE, che ha confrontato upadacitinib vs. adalimumab vs. placebo in pazienti MTX-IR con RA attiva [4]. In questo studio, c’era la possibilit\u00e0 di passare da upadacitinib ad adalimumab alla settimana 12 e viceversa (alle settimane 14, 18, 22 e 26) se si verificava un miglioramento inferiore al 20% delle articolazioni dolorose e gonfie (endpoint co-primari ACR20 e DAS28-CRP <2,6).<\/p>\n

Lo studio su 1629 pazienti con RA attiva nonostante MTX ha dimostrato che upadacitinib (approvato in Svizzera dalla primavera del 2020) era statisticamente pi\u00f9 efficace di adalimumab: il 71% dei pazienti ha ottenuto una risposta ACR20 con upadacitinib, solo il 63% con adalimumab e il 36% con placebo. Il 29% dei pazienti ha raggiunto la remissione secondo il DAS28-CRP, rispetto a solo il 18% con adalimumab e il 6% con placebo. In termini di effetti collaterali, l’herper zoster e l’aumento della CK sono stati pi\u00f9 frequenti con upadacitinib, la tromboembolia venosa (VTE) si \u00e8 verificata in 3 pazienti con adalimumab rispetto a 2 pazienti con upadacitinib. Osservando i non-responder, si \u00e8 visto che il passaggio da upadacitinib ad adalimumab ha portato il 13% a raggiungere la remissione, mentre al contrario il passaggio da adalimumab a upadacitinib ha portato il 26% a raggiungere il risultato desiderato.<\/p>\n

Nello studio SELECT-MONOTHERAPY, 648 pazienti con RA attiva nonostante il MTX sono stati randomizzati alla continuazione della terapia con MTX o a upadacitinib 15 mg o 30 mg in monoterapia [5]. Anche in questo caso, \u00e8 stata osservata una risposta significativamente migliore con upadacitinib: dopo 14 settimane, \u00e8 stata raggiunta una risposta ACR20 nel 68% dei pazienti con upadacitinib 15 mg e nel 71% con upadacitinib 30 mg, rispetto al solo 41% dei pazienti che hanno continuato la terapia con MTX (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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Filgotinib e peficitinib<\/h2>\n

Il filgotinib \u00e8 considerato un inibitore selettivo di JAK1 e il programma di sperimentazione di fase III FINCH1, -2 e -3 \u00e8 stato pubblicato o presentato ai congressi internazionali del 2019. In FINCH2, l’efficacia e la sicurezza di filgotinib (100 mg o 200 mg al giorno) rispetto al placebo sono state studiate per 24 settimane in 449 pazienti con RA attiva nonostante una terapia stabile con csDMARDs e un precedente fallimento del trattamento o intolleranza con biologici (bDMARDs) [6]. Il 23,4% dei pazienti aveva tre o pi\u00f9 bDMARD precedenti; l’endpoint primario era il raggiungimento di una risposta ACR20 a 12 settimane. Il risultato \u00e8 stato che il 66% ha raggiunto l’endpoint primario con filgotinib 200 mg, il 57,5% con filgotinib 100 mg e il 31,1% dei pazienti con placebo. Nei pazienti con fallimento del trattamento con almeno tre bDMARD, la risposta ACR20 \u00e8 stata del 70,3% con 200 mg di filgotinib, del 58,8% con 100 mg e del 17,6% con placebo. “Sicuramente anche questa sar\u00e0 una sostanza che verr\u00e0 presto registrata”, ha valutato il Prof. Rubbert-Roth.<\/p>\n

Tuttavia, l’esperto non sembra essere cos\u00ec convinto di peficitinib, che sar\u00e0 approvato in Giappone nel 2019. Ha fatto riferimento solo a uno studio che ha esaminato l’inibitore pan-JAK rispetto al placebo per 52 settimane in pazienti con RA attiva nonostante i DMARD convenzionali, ma senza registrare una progressione radiografica. 507 pazienti sono stati randomizzati. Peficitinib ha mostrato una risposta ACR20 del 57,7% a 12 settimane con peficitinib 100 mg e del 74,5% con peficitinib 150 mg rispetto al 30,7% con placebo (p<0,001). Tuttavia, un braccio di confronto in aperto con etanercept ha mostrato che etanercept ha superato in modo consistente peficitinib, ottenendo una risposta ACR20 dell’83,5%.<\/p>\n

Fonte: Rheumatism Update, Wiesbaden (D)<\/em><\/p>\n

\nLetteratura:<\/p>\n

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  1. Bird P, Hall S, Nask P, et al: RMD open 2019; 5: e000742; doi:10.1136\/rmdopen-2018-000742. (Epub ahead of print).<\/li>\n
  2. Fautrel B, Kirkham B, Pope JE, et al: J Clin Med 2019; 8: 1394-408.<\/li>\n
  3. Winthrop K, Bingham CO, Komocsar WJ, et al: Arthritis Res Ther 2019; 21: 102-112.<\/li>\n
  4. Fleischmann R, Pangan AL, Song ICH, et al: Arthritis Rheumatol 2019; 71 (11): 1788-1800.<\/li>\n
  5. Smolen JS, Pangan AL, Emery P, et al: Lancet 2019; 393: 2303-2311.<\/li>\n
  6. Genovese MC, Kalunian K, Gottenberg JE, et al: JAMA 2019; 322 (4): 315-325.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo PAIN & GERIATURE 2020; 2(1): 32-35 (pubblicato il 5.7.20, prima della stampa).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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