{"id":333338,"date":"2020-09-25T02:00:00","date_gmt":"2020-09-25T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/una-sfida-anche-in-tempi-di-inibitori-del-checkpoint-immunitario\/"},"modified":"2020-09-25T02:00:00","modified_gmt":"2020-09-25T00:00:00","slug":"una-sfida-anche-in-tempi-di-inibitori-del-checkpoint-immunitario","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/una-sfida-anche-in-tempi-di-inibitori-del-checkpoint-immunitario\/","title":{"rendered":"Una sfida anche in tempi di inibitori del checkpoint immunitario"},"content":{"rendered":"

Il carcinoma uroteliale \u00e8 responsabile del 90% dei tumori della vescica urinaria. Ogni anno, 1250 persone in Svizzera contraggono la malattia, soprattutto uomini anziani. Il trattamento standard \u00e8 la chemioterapia con cisplatino. L’immunoterapia sta giocando un ruolo sempre pi\u00f9 importante nelle forme metastatiche.<\/strong><\/p>\n

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Il carcinoma uroteliale \u00e8 responsabile del 90% dei tumori della vescica urinaria. Nei Paesi occidentali, il carcinoma a cellule squamose, l’adenocarcinoma e il carcinoma a piccole cellule sono rari. Sarcomi, linfomi o melanomi sono ancora pi\u00f9 rari. Il carcinoma uroteliale della vescica urinaria \u00e8 responsabile di circa il 3% dei casi di cancro in Svizzera, ossia 1250 nuovi casi ogni anno [1]. Il 75% delle persone colpite sono uomini. Oltre il 60% ha pi\u00f9 di 70 anni al momento della diagnosi. I fattori di rischio sono la nicotina e le sostanze inquinanti come le ammine aromatiche (malattia professionale), la chemioterapia e la radioterapia. Raramente, i carcinomi uroteliali del tratto uroteliale superiore si verificano nel contesto della sindrome di Lynch. I pazienti spesso si presentano alla diagnosi con macroematuria, pollachiuria, disuria e sintomi di urgenza urinaria. Purtroppo, il 20-25% \u00e8 gi\u00e0 invasivo a livello muscolare alla prima manifestazione. I pazienti con metastasi hanno storicamente una sopravvivenza mediana di soli 12-18 mesi.<\/p>\n

La fase localizzata<\/h2>\n

I frequenti stadi iniziali (carcinomi uroteliali non muscolo-invasivi) vengono resecati radicalmente mediante resezione transuretrale (TUR vescicale). I pazienti con rischio intermedio o alto vengono successivamente trattati con terapia intravescicale con BCG o chemioterapia. I pazienti che non rispondono al BCG hanno ora la possibilit\u00e0 di essere trattati con l’immunoterapia. Nello studio di fase 2 (studio Keynote-057), i pazienti con tumore alla vescica ad alto rischio, non muscolo-invasivo, che non avevano risposto al BCG, sono stati trattati con pembrolizumab ogni 3 settimane per 2 anni. \u00c8 stato raggiunto un tasso di remissione completa del 41%. Gli effetti collaterali sono paragonabili a quelli del contesto metastatico. La terapia \u00e8 stata approvata dalla FDA negli Stati Uniti [2].<\/p>\n

Il carcinoma uroteliale muscolo-invasivo in fase localizzata rimane un problema importante. Circa il 50% dei pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo muore entro 3 anni a causa di metastasi, nonostante la cistectomia. A partire dallo stadio T2 o N+, ai pazienti deve essere offerta la chemioterapia neoadiuvante (NAC). Con 3-4 cicli di chemioterapia contenente cisplatino (cisplatino e gemcitabina o MVAC a dose densa), la sopravvivenza a 5 anni potrebbe aumentare del 5% in termini assoluti (Fig. 1)<\/strong>. Una meta-analisi ha mostrato un downstaging patologico (<pT2) nel 49% dei pazienti con NAC contenente cisplatino e gemcitabina. Dopo la NAC, il tasso post-operatorio di tumori ypT0-N0 era del 25-30%, con un impatto significativo sulla sopravvivenza libera da progressione e sulla sopravvivenza globale [3]. Purtroppo, l’accettazione della chemioterapia neoadiuvante \u00e8 aumentata solo leggermente negli ultimi anni. Solo una parte dei pazienti riceve la chemioterapia neoadiuvante. Inoltre, ci sono pazienti che non sono adatti alla chemioterapia a causa della loro comorbilit\u00e0, cio\u00e8 la chemioterapia con cisplatino non \u00e8 un’opzione per loro. La sostituzione del cisplatino con il carboplatino \u00e8 associata a un esito significativamente peggiore e pertanto non dovrebbe essere effettuata. I buoni risultati dell’immunoterapia nel contesto metastatico hanno portato all’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia neoadiuvante, attualmente in fase di sperimentazione in vari studi. Gli studi di fase 2 hanno dimostrato che la terapia neoadiuvante con gli inibitori del checkpoint atezolizumab e pembrolizumab pu\u00f2 raggiungere un tasso di risposta patologica completa del 30-40% e il tasso di risposta globale (<pT2) \u00e8 stato del 40-50% [4,5]. Il fattore decisivo \u00e8 stata l’espressione di PDL-1, che \u00e8 stata associata a un tasso di risposta migliore.<\/p>\n

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I risultati dello studio BLASST-1, che ha analizzato nivolumab in combinazione con cisplatino e gemcitabina, hanno mostrato una remissione patologica completa del 49% [6]. Con la chemioterapia neoadiuvante con cisplatino\/gemcitabina da sola, si riscontra una PCR di circa il 30%. Lo studio SAKK 06\/17, che sta studiando la chemioterapia neoadiuvante con cisplatino e gemcitabina in combinazione con l’immunoterapia durvalumab, seguita dalla terapia di mantenimento post-operatoria con durvalumab, \u00e8 stato recentemente chiuso. Un’analisi ad interim ha mostrato un tasso di remissione patologicamente completa del 30%. I risultati finali sono molto attesi.<\/p>\n

Il gold standard per il trattamento del carcinoma uroteliale muscolo-invasivo negli stadi T2-4a, N0-X M0 \u00e8 ancora la cistectomia radicale e la linfoadenectomia pelvica (con condotto dell’ileo o vescica sostitutiva). Nelle situazioni ad alto rischio, come la recidiva dopo la terapia di instillazione di BCG o nel caso di tumori di alto grado estesi o multiloculari, la cistectomia precoce \u00e8 gi\u00e0 raccomandata a partire dallo stadio pT1. Il momento dell’operazione dopo la NAC \u00e8 importante. Se l’intervallo tra la chemioterapia e la cistectomia supera le 10 settimane, la sopravvivenza globale peggiora significativamente. Anche non eseguire l’intervento chirurgico quando c’\u00e8 una risposta clinicamente completa \u00e8 negligente, poich\u00e9 il 64% presenta ancora un tumore residuo dopo la cistectomia. La proporzione di carcinomi uroteliali pT3\/4 con e senza coinvolgimento linfonodale era del 25%.<\/p>\n

La “terapia trimodale” di conservazione della vescica, che consiste in una combinazione di resezione radicale transuretrale e radio-chemioterapia, pu\u00f2 essere un’alternativa per i pazienti non operabili o con un forte desiderio di conservazione dell’organo, ma mostra un risultato oncologico pi\u00f9 scarso [7].<\/p>\n

La chemioterapia adiuvante deve essere presa in considerazione se non \u00e8 stata somministrata la chemioterapia neoadiuvante.  Soprattutto dagli stadi T3 e N+. I dati delle meta-analisi su questo aspetto sono meno solidi, ma suggeriscono che anche questi pazienti traggono beneficio [8].<\/p>\n

Stadi metastatici<\/h2>\n

I pazienti con malattia recidivata o metastatica hanno una prognosi molto sfavorevole (12-18 mesi). Fattori prognostici particolarmente sfavorevoli per quanto riguarda la sopravvivenza globale sono:  condizioni generali precarie con un Karnofsky Performance Status <80% e metastasi viscerali, comprese le metastasi scheletriche. La chemioterapia standard con cisplatino e gemcitabina porta a una risposta del 50% [9]. La sopravvivenza mediana \u00e8 di 14 mesi. Dopo tutto, il 13-15% dei pazienti \u00e8 ancora vivo dopo 5 anni. Nei pazienti in buone condizioni generali e senza metastasi viscerali, la sopravvivenza mediana \u00e8 di 33 mesi e il 20% \u00e8 ancora vivo dopo 5 anni. Purtroppo, questa terapia non \u00e8 fattibile in molti pazienti anziani a causa della co-morbilit\u00e0. Nella pratica clinica, il carboplatino viene spesso utilizzato al posto del cisplatino, che \u00e8 significativamente meno efficace nel carcinoma uroteliale.<\/p>\n

Con gli inibitori del checkpoint, ora c’\u00e8 una nuova opzione terapeutica che offre anche un’opzione di trattamento, soprattutto per i pazienti anziani che non sono compatibili con il cisplatino. Nello studio di fase 2 Keynote-052, i pazienti sono stati trattati con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane per un massimo di 2 anni [10]. Questo mostra una risposta del 29%, compreso il 7% di remissione completa. La risposta \u00e8 stata pi\u00f9 evidente con un’espressione di PD-L1 superiore al 10% (38%), sebbene la risposta sia stata osservata anche con un’espressione di PD-L1 inferiore al 10%. Nello studio di fase 2 IMvigor 210, l’atezolizumab ha raggiunto una sopravvivenza mediana di circa 16 mesi [11]. I pazienti che avevano una forte espressione di PD-L1 hanno beneficiato in modo significativamente migliore dell’immunoterapia (sopravvivenza mediana di 19 mesi). La risposta \u00e8 stata del 32% con il 9% di remissioni complete.<\/p>\n

In seconda linea, dopo il fallimento della terapia contenente platino, ci si pu\u00f2 aspettare una risposta di circa il 10-20%. La vinflunina \u00e8 stata testata in uno studio di fase 3 contro la migliore terapia di supporto [12]. C’\u00e8 stata una risposta del 9% e un beneficio di sopravvivenza mediana (6,9 contro 4,6 mesi).<\/p>\n

Nell’IMvigor 211, uno studio di fase 3 che ha confrontato l’atezolizumab con diversi agenti chemioterapici, non \u00e8 stato osservato alcun effetto significativo dell’immunoterapia [13]. Tuttavia, lo studio di fase 3 Keynote-045, che ha confrontato anche l’immunoterapia (pembrolizumab) con le diverse terapie (vinflunina, taxani) \u00e8 stato positivo, con una sopravvivenza di 10,3 vs 7,4 mesi. Dopo un anno, il 44% rispetto al 33% dei pazienti sottoposti a chemioterapia era ancora vivo [14].<\/p>\n

Dopo il fallimento della chemioterapia contenente platino e dell’immunoterapia, pu\u00f2 essere presa in considerazione la terapia con enfortumab vedotin, un coniugato anticorpo-farmaco [15]. La risposta al trattamento nello studio di fase 2 \u00e8 stata del 44%, con il 12% di remissioni complete (Fig. 2) <\/strong>. La risposta mediana \u00e8 stata di 7,6 mesi.<\/p>\n

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Per i pazienti con una mutazione del gene FGFR 3 o una fusione dei geni FGFR 2 o 3, esiste l’opzione della terapia con l’inibitore FGFR Erdafitinib. In uno studio di fase 2 in aperto, sono stati trattati pazienti con almeno una terapia precedente con Erdafitinib [16]. C’\u00e8 stata una risposta del 40% e una sopravvivenza libera da progressione e globale di 5,5 e 5,5 settimane, rispettivamente. 13,8 mesi. L’approvazione negli Stati Uniti si \u00e8 basata sul tasso di risposta. In una fase 3, la terapia viene ora testata contro la chemioterapia e l’immunoterapia.<\/p>\n

Attualmente non \u00e8 chiaro se la chemio-immunoterapia primaria, gi\u00e0 standard nel carcinoma bronchiale, sia un vantaggio anche nel carcinoma uroteliale. A causa dell’elevato carico mutazionale del tumore, che \u00e8 un’indicazione di una buona risposta all’immunoterapia in molti tumori, \u00e8 plausibile un vantaggio dell’uso precoce dell’immunoterapia. IMvigor130, uno studio di fase 3 che ha confrontato platino\/gemcitabina +\/- atezolizumab, \u00e8 stato negativo per l’endpoint co-primario sopravvivenza globale [17]. Al contrario, la sopravvivenza libera da progressione \u00e8 stata migliore di 1,9 mesi (6,3 vs 8,2 mesi).  Nello studio di fase 3 JAVELIN Bladder 100, i pazienti che non erano progrediti dopo la chemioterapia contenente cisplatino sono stati trattati con l’immunoterapia con avelumab. I pazienti con avelumab hanno vissuto in media 7 mesi in pi\u00f9 (OS 14,3 vs 21,4 mesi) (Fig. 3)<\/strong> [18].<\/p>\n

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Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
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  • La chemioterapia neoadiuvante contenente cisplatino rimane lo standard di cura per i tumori localizzati dello stadio T2 e migliora la sopravvivenza di un 5% assoluto.<\/li>\n
  • Nel carcinoma uroteliale metastatico, la terapia di mantenimento con l’inibitore del checkpoint avelumab migliora la sopravvivenza di 7 mesi in risposta alla chemioterapia contenente platino.<\/li>\n
  • Nei pazienti anziani e polimorfi con carcinoma uroteliale localmente avanzato e metastatico, l’opzione della sola immunoterapia \u00e8 ben tollerata.<\/li>\n
  • I marcatori molecolari stanno diventando sempre pi\u00f9 importanti anche nel trattamento del carcinoma uroteliale con l’opzione della “terapia mirata”, ad esempio con l’inibitore FGFR Erdafitinib.<\/li>\n
  • La terapia con il coniugato anticorpo-farmaco enfortumab vedotin ha un alto tasso di risposta anche nei pazienti pretrattati.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLetteratura:<\/p>\n

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    1. www.nicer.org<\/li>\n
    2. www.fda.org\/drugs<\/li>\n
    3. Collaborazione di meta-analisi sul cancro avanzato della vescica (ABC): Chemioterapia neoadiuvante nel cancro invasivo della vescica: aggiornamento di una revisione sistematica e meta-analisi per i dati dei singoli pazienti Collaborazione di meta-analisi sul cancro avanzato della vescica (ABC). Eur Urol 2005; 48(2): 202-205.<\/li>\n
    4. Powles T, et al: Studio di fase II sulla sicurezza e l’efficacia dell’atezolizumab neoadiuvante nel carcinoma muscolo-invasivo della vescica (ABACUS). J Clin Oncol.2018;36(suppl 15; abstr 4506).<\/li>\n
    5. Necchi A. et al: Pembrolizumab come terapia neoadiuvante prima della cistectomia radicale in pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo (PURE-01): uno studio di fase II in aperto, a braccio singolo. J Clin Oncol 2018;36(34): 3353-3360.<\/li>\n
    6. Gupta S, et al: Risultati del BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) di nivolumab, gemcitabina e cisplatino nel tumore della vescica muscolo-invasivo (MIBC) sottoposto a cistectomia. J Clin Oncol 2020;38(suppl 6; abstr 439).<\/li>\n
    7. Chedgy ECP, et al: Cistectomia radicale e gestione multidisciplinare del cancro alla vescica muscolo-invasivo. JAMA Oncol 2016;2(7):855-856.<\/li>\n
    8. Leow JJ e altri. Chemioterapia adiuvante per il tumore invasivo della vescica: revisione sistematica e meta-analisi aggiornata al 2013 di studi randomizzati. Eur Urol. 2014 Jul;66(1):42-54.<\/li>\n
    9. Van der Maase H, et al: Risultati di sopravvivenza a lungo termine dello studio randomizzato che confronta gemcitabina pi\u00f9 cisplatino con metotrexato, vinblastina, doxorubicina pi\u00f9 cisplatino nei pazienti con cancro alla vescica. J Clin Oncol 2005;23(21): 4602-4608.<\/li>\n
    10. Balar AV, et al: Pembrolizumab di prima linea in pazienti non eleggibili al cisplatino con carcinoma uroteliale localmente avanzato e non resecabile o metastatico (KEYNOTE-052): studio multicentrico, a braccio singolo, di fase 2. Lancet Oncol. 2017;18(11): 1483.<\/li>\n
    11. Balar AV, et al: Atezolizumab come trattamento di prima linea nei pazienti non eleggibili al cisplatino con carcinoma uroteliale localmente avanzato e metastatico: uno studio di fase 2, multicentrico, a braccio singolo. Lancet 2017;389(10064): 67.<\/li>\n
    12. Bellmunt J, et al: Studio di fase III sulla vinflunina pi\u00f9 la migliore terapia di supporto rispetto alla sola migliore terapia di supporto dopo un regime contenente platino nei pazienti con carcinoma a cellule transizionali avanzato del tratto uroteliale. J Clin Oncol. 2009;27(27): 4454.<\/li>\n
    13. Powles T, et al: Atezolizumab rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico trattato con platino (IMvigor211): uno studio randomizzato controllato multicentrico, in aperto, di fase 3. Lancet. 2018; 391: 748-757.<\/li>\n
    14. Bellmunt J, et al: Pembrolizumab come terapia di seconda linea per il carcinoma uroteliale avanzato. N Engl J Med. 2017;376(11): 1015.<\/li>\n
    15. Rosenberg JE e altri. Studio pivotale di Enfortumab Vedotin nel carcinoma uroteliale dopo la terapia con Platino e Anti-Programmed Death 1\/Programmed Death Ligand 1. J Clin Oncol. 2019;37(29):2592.<\/li>\n
    16. Loriot Y e altri. Erdafitinib nel carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. N Engl J Med. 2019;381(4): 338<\/li>\n
    17. IMvigor 130. ESMO 2019.<\/li>\n
    18. Powles, et al: Javelin Bladder 100. ASCO 2020. Journal of Clinical Oncology 38, n. 18_suppl; DOI: 10.1200\/JCO.2020.38.18_suppl.LBA1<\/li>\n
    19. Vale CL: Chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma vescicale invasivo: aggiornamento di una revisione sistematica e di una metaanalisi. Urologia europea 2005.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2020; 8(4): 6-9<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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