{"id":334608,"date":"2020-03-31T02:00:00","date_gmt":"2020-03-31T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuovi-anticonvulsivi-nella-pratica-clinica-quotidiana\/"},"modified":"2020-03-31T02:00:00","modified_gmt":"2020-03-31T00:00:00","slug":"nuovi-anticonvulsivi-nella-pratica-clinica-quotidiana","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuovi-anticonvulsivi-nella-pratica-clinica-quotidiana\/","title":{"rendered":"Nuovi anticonvulsivi nella pratica clinica quotidiana"},"content":{"rendered":"

L’epilessia \u00e8 una malattia conosciuta da migliaia di anni e per la quale sono stati utilizzati molti approcci e sostanze terapeutiche. Negli ultimi anni, le opzioni per il trattamento delle epilessie si sono moltiplicate e un numero sconcertante di anticonvulsivanti \u00e8 ora a disposizione del medico. Quindi, cosa prendere e quando?<\/strong><\/p>\n

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L’epilessia \u00e8 una malattia conosciuta da migliaia di anni e per la quale sono stati utilizzati molti approcci e sostanze terapeutiche. Il moderno trattamento farmacologico dell’epilessia \u00e8 iniziato a met\u00e0 del secolo scorso. La scoperta dell’effetto di soppressione delle crisi epilettiche del bromo, che all’epoca veniva utilizzato come sonnifero, segn\u00f2 l’inizio del XIX secolo. Da allora, sono stati scoperti e sviluppati diversi nuovi principi attivi. Dalla seconda met\u00e0 del Nel XX secolo, questo sviluppo ha subito un’accelerazione, con l’approvazione della lamotrigina nel 1994, che ha segnato il passaggio dalle “vecchie” sostanze consolidate (come la carbamazepina, la fenitoina o il valproato) alle sostanze pi\u00f9 “nuove”. Come risultato di questo sviluppo, le possibilit\u00e0 di trattamento delle epilessie si sono moltiplicate negli ultimi anni e un numero sconcertante di anticonvulsivanti \u00e8 ora a disposizione del medico.<\/p>\n

Purtroppo, questo non risolve ancora il problema di base dell’epilessia, perch\u00e9 tutti i farmaci disponibili sopprimono solo i sintomi delle crisi e non trattano la patologia sottostante. Pertanto, non \u00e8 corretto parlare di “farmaci antiepilettici”, bens\u00ec di “anticonvulsivanti” o, pi\u00f9 precisamente, poich\u00e9 solo una parte delle crisi \u00e8 “convulsiva”, di “farmaci per le crisi”. L’effetto sulle crisi epilettiche \u00e8 approssimativamente lo stesso per quasi tutti i farmaci stabiliti; circa il 60-70% dei pazienti continua ad essere libero da crisi con il primo farmaco. In questo caso, l’approvazione dei nuovi preparati non ha ancora portato alcun vantaggio decisivo rispetto alle sostanze pi\u00f9 vecchie.<\/p>\n

Per ottenere una protezione sufficiente contro le crisi epilettiche, che di solito si verificano in modo imprevedibile, il principio attivo corrispondente deve essere assunto quotidianamente o, in molti casi, pi\u00f9 volte al giorno. Quindi, oltre all’efficacia contro le crisi, sono particolarmente importanti la tollerabilit\u00e0 e il potenziale di interazione del principio attivo utilizzato nella vita quotidiana. Da questo punto di vista, i farmaci pi\u00f9 recenti sono solitamente superiori alle preparazioni pi\u00f9 vecchie.<\/p>\n

Per la scelta dei farmaci, si deve tenere conto del tipo di epilessia, del sesso, dell’et\u00e0 e delle comorbidit\u00e0, oltre che delle circostanze specifiche del singolo paziente.<\/p>\n

Di seguito, forniamo una panoramica dei pi\u00f9 importanti farmaci di nuova generazione per le crisi epilettiche.<\/p>\n

Lamotrigina<\/h2>\n

Anche se la lamotrigina non \u00e8 pi\u00f9 un nuovo farmaco, in quanto \u00e8 sul mercato dal 1994, dovrebbe comunque essere elencata qui perch\u00e9 oggi \u00e8 spesso la prima scelta grazie alla sua ampia gamma di utilizzo nelle crisi focali e generalizzate e alla sua buona tollerabilit\u00e0. La lamotrigina \u00e8 un bloccante dei canali del sodio e inibisce anche il rilascio di glutammato. \u00c8 legato per il 55% alle proteine. La prima dose target abituale \u00e8 di 200 mg al giorno nei pazienti pi\u00f9 giovani e di peso normale; 150 mg possono essere sufficienti nelle persone anziane. La dose viene solitamente suddivisa in due somministrazioni, ma a causa dell’emivita relativamente lunga di circa 25-30 ore, pu\u00f2 anche essere somministrata una sola volta al giorno in casi individuali. Grazie alla tolleranza per lo pi\u00f9 buona, nella vita quotidiana si utilizzano anche dosi giornaliere notevolmente pi\u00f9 elevate.<\/p>\n

La lamotrigina ha un ampio spettro d’azione ed \u00e8 ben efficace sia nelle crisi focali che in quelle generalizzate. Tuttavia, nelle crisi miocloniche, pu\u00f2 provocare un aumento della mioclonia. Soprattutto nel trattamento delle giovani donne, il suo utilizzo \u00e8 passato sempre pi\u00f9 in primo piano grazie al basso rischio di malformazione in caso di gravidanza. La lamotrigina \u00e8 molto apprezzata anche dai pazienti pi\u00f9 anziani, grazie alla mancanza di effetti collaterali cognitivi o solo di lieve entit\u00e0, al basso effetto sedativo e all’effetto psicotropo positivo. Nei pazienti disabili, tuttavia, pu\u00f2 – raramente – portare a un aumento dell’aggressivit\u00e0.<\/p>\n

Lo svantaggio principale nella pratica clinica \u00e8 la necessit\u00e0 di un dosaggio molto lento per evitare reazioni allergiche della pelle, che nel peggiore dei casi possono portare a situazioni dermatologiche pericolose per la vita. Tuttavia, grazie al regime di dosaggio lento, il rischio di allergia potrebbe essere decisamente ridotto (da circa il 10% a circa il 2-3%). \u00c8 importante informare i pazienti di questo possibile rischio. A causa del dosaggio lento, ci si pu\u00f2 aspettare una protezione significativa dalle crisi con la lamotrigina solo dopo alcune settimane. Se la frequenza delle crisi epilettiche \u00e8 elevata e l’effetto \u00e8 clinicamente richiesto, si pu\u00f2 quindi somministrare una schermatura parallela con le benzodiazepine, oppure si pu\u00f2 utilizzare prima un farmaco con un’opzione di dosaggio pi\u00f9 rapida.<\/p>\n

Interazioni: <\/strong>La lamotrigina ha poche interazioni, ma clinicamente rilevanti. Una delle interazioni pi\u00f9 importanti \u00e8 quella con i contraccettivi orali, in particolare con i contraccettivi orali che hanno un componente di etinilestradiolo (EE). Il componente etinilestradiolo pu\u00f2 ridurre i livelli di lamotrigina fino al 40-50%, vale a dire che possono verificarsi livelli molto bassi durante l’assunzione del contraccettivo e quindi pu\u00f2 mancare la protezione dalle crisi. Al contrario, durante la “pausa pillola” mensile di una settimana, che viene spesso osservata, questo pu\u00f2 causare un aumento del livello di lamotrigina tale da provocare effetti collaterali. Il componente progestinico, invece, non ha alcuna influenza sul livello di lamotrigina, mentre al contrario la lamotrigina riduce il livello di levonorgestrel di circa il 20%. Non \u00e8 ancora chiaro se questo sia clinicamente significativo [1,2]. A causa di queste complesse interazioni, i preparati progestinici puri sono quindi da preferire per la terapia con lamotrigina (ad esempio desogestrel 0,075 mg) o, meglio ancora, l’uso di uno IUD (ad esempio Mirena, Jaydess).<\/p>\n

Durante la gravidanza, il livello di lamotrigina di solito si abbassa del 50-60% gi\u00e0 durante il 1\u00b0 trimestre a causa del cambiamento ormonale – che varia da individuo a individuo – per questo motivo si raccomanda di determinare il livello di lamotrigina prima dell’inizio della gravidanza e ogni 4 settimane durante la gravidanza. Se il livello di lamotrigina scende al di sotto del 65% del basale e\/o si verificano crisi cliniche, la dose giornaliera deve essere aumentata di conseguenza. Si nota un rapido aumento postpartum dei livelli di lamotrigina entro pochi giorni, che si completa dopo 2-3 settimane [3,4,5]. Di conseguenza, dopo la nascita \u00e8 necessario un rapido aggiustamento della dose.<\/p>\n

Anche le interazioni con il valproato sono molto importanti. Mentre l’emivita di eliminazione della lamotrigina \u00e8 di circa 25-30 ore negli adulti e di circa 15 ore nei bambini, aumenta fino a 60 ore quando viene associata al valproato. \u00c8 essenziale tenerne conto e il regime di dosaggio e la dose di mantenimento devono essere adattati se il valproato viene assunto contemporaneamente, il che significa un dosaggio ancora pi\u00f9 lento e una dose di mantenimento pi\u00f9 bassa! D’altra parte, questa combinazione \u00e8 spesso molto efficace grazie alle fluttuazioni dello specchio, che sono minime. Nota: il valproato deve essere evitato il pi\u00f9 possibile nelle donne in et\u00e0 fertile a causa del suo elevato potenziale teratogeno.<\/p>\n

Levetiracetam<\/h2>\n

Il levetiracetam ha una gamma di utilizzo molto ampia ed \u00e8 approvato per le crisi focali e generalizzate. A differenza della lamotrigina, il levetiracetam \u00e8 molto efficace contro la mioclonia ed \u00e8 quindi popolare anche per la mioclonia post-ipossica. Il levetiracetam lega la proteina di membrana SV2A presente nelle vescicole sinaptiche e agisce anche attraverso i canali del calcio e il recettore AMPA. Si lega solo al 10% alle proteine e non mostra interazioni con altri farmaci. Due terzi vengono escreti immutati attraverso i reni; la dose deve essere adattata in caso di insufficienza renale.<\/p>\n

Oltre all’ampio spettro di efficacia, il vantaggio \u00e8 in particolare l’up-dosage relativamente rapido (la prima dose target \u00e8 di 1000 mg al giorno, nei pazienti pi\u00f9 anziani 750 mg al giorno), che \u00e8 facilmente raggiungibile in ambito ambulatoriale in 2 settimane. Se necessario, il dosaggio pu\u00f2 essere ancora pi\u00f9 rapido, ma in tal caso potrebbero verificarsi pi\u00f9 effetti collaterali (vertigini, stanchezza). Il levetiracetam \u00e8 disponibile sia come compressa che come succo, soluzione e preparazione endovenosa, motivo per cui pu\u00f2 essere somministrato senza difficolt\u00e0 anche a pazienti con disturbi della deglutizione e in stato epilettico [6].<\/p>\n

Gli effetti collaterali gravi sono molto rari. Come effetto collaterale specifico, gli effetti collaterali psicologici come ansia, aggressivit\u00e0 e depressione si verificano in almeno il 10% dei casi, sui quali il paziente e soprattutto i familiari devono essere informati.<\/p>\n

Il levetiracetam \u00e8 popolare anche tra le giovani donne, perch\u00e9 non interagisce con la contraccezione orale. In gravidanza, come la lamotrigina, ha mostrato un rischio molto basso di malformazione. Durante la gravidanza, pu\u00f2 verificarsi anche un calo significativo del livello di effetto del 40-60% con il levetiracetam. Dopo il parto, si pu\u00f2 prevedere un rapido aumento gi\u00e0 nella prima settimana, motivo per cui la dose deve essere regolata di nuovo rapidamente [3,7,8].<\/p>\n

Brivaracetam<\/h2>\n

Il brivaracetam \u00e8 il farmaco pi\u00f9 recente sul mercato svizzero e attualmente \u00e8 approvato solo come terapia aggiuntiva per le crisi focali. Il meccanismo d’azione del levetiracetam attraverso la proteina di membrana SV2A, gi\u00e0 menzionato in precedenza, \u00e8 stato ulteriormente sviluppato con il brivaracetam. Questo si lega ad esso in modo diverso e con una maggiore affinit\u00e0, non mostrando alcun effetto attraverso i canali del calcio o i recettori AMPA. Il legame con le proteine \u00e8 inferiore al 20%, oltre il 95% viene eliminato per via renale. Difficilmente interagisce con altri anticonvulsivanti, solo in caso di co-somministrazione con fenitoina si deve prevedere un possibile aumento dei livelli di fenitoina fino al 20%. Al contrario, forti induttori enzimatici possono ridurre i livelli di brivaracetam fino al 30%.<\/p>\n

Il Brivaracetam non interagisce con i contraccettivi orali. Gli effetti collaterali sono relativamente minori, con cefalea, sonnolenza e vertigini. Gli effetti collaterali psichiatrici sono stati osservati finora con una frequenza pari solo al livello del placebo, a differenza del levetiracetam. La dose di mantenimento \u00e8 compresa tra 50-200 mg, anche se 50 mg o 100 mg possono essere iniziati il primo giorno. Di norma, il farmaco viene somministrato 2 volte al giorno.<\/p>\n

La terapia di aggiunta di brivaracetam a levetiracetam non mostra alcun effetto aggiuntivo a causa del meccanismo d’azione simile. Al contrario, i suddetti effetti collaterali psicologici tipici del levetiracetam possono essere migliorati passando al brivaracetam. Questa conversione pu\u00f2 avvenire immediatamente “durante la notte” con un rapporto di circa 1:10 [9]. Il vantaggio del brivaracetam \u00e8 anche la disponibilit\u00e0 di diverse modalit\u00e0 di somministrazione (compresse, soluzione orale e infusione endovenosa). Negli studi, una riduzione delle crisi focali di >50% \u00e8 stata osservata nel 39% dei pazienti, e la libert\u00e0 dalle crisi \u00e8 stata osservata nel 5%. Anche le crisi generalizzate sembrano essere efficacemente trattabili con il brivaracetam, con una riduzione del >50% nel 44% dei pazienti [10]. Gli studi iniziali mostrano anche un buon effetto nell’epilessia di stato (attualmente “off-label”).<\/p>\n

Perampanel<\/h2>\n

\u00c8 il primo anticonvulsivante approvato con un nuovo meccanismo d’azione sul recettore AMPA del glutammato. L’approvazione \u00e8 stata concessa in Svizzera nel 2013, inizialmente come terapia aggiuntiva per le epilessie focali e dal 2016 anche come terapia aggiuntiva per le epilessie generalizzate, in entrambi i casi in pazienti di et\u00e0 superiore ai 12 anni. A causa della sua lunghissima emivita di 60-70 (fino a 105) ore, viene somministrato solo una volta al giorno, preferibilmente la sera prima di andare a letto, poich\u00e9 molto spesso provoca vertigini. Inoltre, possono verificarsi alcuni sintomi psichiatrici come aggressivit\u00e0, umore depressivo e cambiamenti comportamentali, soprattutto negli adolescenti, motivo per cui \u00e8 necessaria una vigilanza clinica a questo proposito [11]. Perampanel viene aumentato lentamente (e diminuito se necessario) di 2 mg ogni 2 settimane; la dose giornaliera abituale \u00e8 di 4-8 mg. Sono disponibili compresse da 2, 4, 6, 8, 10 e 12 mg, tutte con lo stesso prezzo (circa 8 franchi svizzeri per dose giornaliera). Si lega alle proteine plasmatiche al >90% e viene metabolizzato attraverso il sistema CYP con le relative interazioni, soprattutto con carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’effetto dei contraccettivi contenenti progestinici pu\u00f2 essere ridotto [12,13].<\/p>\n

Zonisamide<\/h2>\n

Il lancio sul mercato svizzero \u00e8 avvenuto solo nel giugno 2005; prima di allora, era gi\u00e0 stato approvato in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000 in poi. \u00c8 approvato per la monoterapia e la terapia aggiuntiva delle epilessie focali negli adulti, e solo per la terapia aggiuntiva nei bambini dai 6 anni in su. Il meccanismo d’azione non \u00e8 del tutto chiaro, ma sembra esserci un effetto attraverso i canali del sodio e del calcio voltaggio-gettati, nonch\u00e9 un effetto inibitorio sull’anidrasi carbonica e una modulazione dell’inibizione GABAerg-mediata.<\/p>\n

Per la monoterapia, iniziare con 100 mg una volta al giorno e aumentare di 100 mg al giorno ogni 2 settimane fino alla dose di mantenimento abituale di 300-500 mg\/giorno. In una terapia combinata, si procede un po’ pi\u00f9 lentamente (iniziare con 50 mg\/giorno, suddivisi in due dosi singole). L’emivita \u00e8 lunga ed \u00e8 di circa 60 ore, lo stato stazionario viene raggiunto solo dopo circa 8 settimane. La zonisamide \u00e8 legata per circa il 50% alle proteine e viene escreta attraverso i reni.<\/p>\n

I vantaggi della sostanza sono la lunga emivita e la gi\u00e0 lunga esperienza. Gli svantaggi includono effetti collaterali cognitivi relativamente frequenti, il rischio di formazione di calcoli renali e un certo potenziale di interazione mediato dai sistemi CYP3A4 e UGT. Inoltre, in modo simile al topiramato, la zonisamide pu\u00f2 provocare una perdita di peso [13], anche se naturalmente questo pu\u00f2 essere un effetto collaterale desiderato in alcuni casi.<\/p>\n

Lacosamide<\/h2>\n

La lacosamide agisce potenziando l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-gati, il che la differenzia da altri bloccanti dei canali del sodio. Il lancio sul mercato \u00e8 avvenuto in Svizzera all’inizio del 2014. \u00c8 approvato sia come monoterapia che come terapia aggiuntiva per le epilessie focali negli adulti. Inizi con 2\u00d750 mg, che possono essere aumentati alla dose iniziale di mantenimento abituale di 2\u00d7100 mg dopo una settimana. La dose massima \u00e8 di circa 400-600 mg\/giorno, suddivisi in 2 dosi (emivita circa 13 ore). Si lega solo leggermente alle proteine plasmatiche (circa il 15%). La lacosamide \u00e8 disponibile sia come compressa che come sciroppo e come preparazione per via endovenosa, il che favorisce il suo crescente utilizzo anche negli stati epilettici [14].<\/p>\n

A causa della sua azione attraverso il canale del sodio, non deve essere combinato con altri bloccanti del canale del sodio, in quanto ci\u00f2 pu\u00f2 portare a un aumento sovra-additivo degli effetti collaterali. Pu\u00f2 esserci anche un effetto sulla conduzione del cuore, motivo per cui \u00e8 necessaria una particolare cautela nella somministrazione contemporanea di farmaci antiaritmici [13]. Il potenziale di interazione \u00e8 relativamente basso ed \u00e8 mediato dal CYP2C9 e dal CYP3A4.<\/p>\n

Per il perampanel, cos\u00ec come per brivaracetam, lacosamide e zonisamide, non ci sono (ancora) dati sufficienti dai registri di gravidanza per stimare il rischio di malformazione. Negli studi sugli animali, tuttavia, non c’\u00e8 teratogenicit\u00e0 con lacosamide e perampanel, a differenza della zonisamide [13].<\/p>\n

Sommario<\/h2>\n

In sintesi, l’armamentario dell’epilettologo clinicamente attivo \u00e8 in continua espansione. Le sostanze pi\u00f9 recenti sono spesso meglio tollerate e hanno un potenziale di interazione inferiore rispetto alle sostanze pi\u00f9 vecchie, ma nella maggior parte dei casi non sono pi\u00f9 efficaci. La scelta dell’anticonvulsivante dipende dalla situazione individuale e tiene conto del tipo di epilessia, dell’et\u00e0, delle comorbidit\u00e0 e, nelle donne, dell’eventuale desiderio di avere figli. In generale, occorre prestare attenzione al sesso femminile fin dall’infanzia, per garantire che vengano utilizzati soprattutto farmaci con una bassa teratogenicit\u00e0. Tuttavia, in alcuni casi di epilessia primaria generalizzata, non si pu\u00f2 rinunciare al valproato, particolarmente efficace. In questo caso, devono essere osservate tutte le misure precauzionali e l’obbligo di fornire una volta all’anno informazioni scritte sui rischi associati al trattamento con valproato (Swissmedic 2020).<\/p>\n

A causa della natura spesso persistente e refrattaria al trattamento delle epilessie, sono urgentemente necessarie nuove sostanze e attualmente ci sono numerosi preparati promettenti in fase di sviluppo. Anche la chirurgia dell’epilessia sta facendo grandi progressi, per cui si raccomanda di prendere in considerazione, dopo l’uso infruttuoso di due anticonvulsivanti correttamente selezionati in base all’indicazione e con un dosaggio adeguato, questa opzione spesso di grande successo, che idealmente pu\u00f2 portare alla liberazione dalle crisi e quindi anche alla guarigione dall’epilessia, e di indirizzare i pazienti a un centro adeguato.<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
    \n
  • Le nuove sostanze sono solitamente ben tollerate.<\/li>\n
  • Si devono notare le interazioni della lamotrigina con la contraccezione orale.<\/li>\n
  • In gravidanza, lamotrigina e levetiracetam sono la prima scelta. I controlli a specchio durante e dopo la gravidanza sono importanti.<\/li>\n
  • Considerare la chirurgia dell’epilessia in una fase precoce, se il decorso \u00e8 refrattario alla terapia.<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Letteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, et al: I livelli plasmatici di lamotrigina sono ridotti dai contraccettivi orali. Epilepsy Res 2001; 47(1-2): 151-154.<\/li>\n
    2. Sidhu J, Job S, Singh S, et al. Le conseguenze farmacocinetiche e farmacodinamiche della co-somministrazione di lamotrigina e di un contraccettivo orale combinato in soggetti sani di sesso femminile. Br J Clin Pharmacol 2006; 61(2): 191-199.<\/li>\n
    3. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, et al.: clearance dei farmaci antiepilettici e frequenza delle crisi durante la gravidanza nelle donne con epilessia. Epilepsy Behav 2013; 29(1): 13-18.<\/li>\n
    4. Tomson T, Landmark CJ, Battino D: Trattamento con farmaci antiepilettici<\/li>\n
    5. in gravidanza: cambiamenti nella disposizione dei farmaci e loro implicazioni cliniche. Epilepsia 2013; 54(3): 405-414.<\/li>\n
    6. Reimers A, Helde G, Br\u00e5then G, et al: Lamotrigina e il suo N2-glucuronide durante la gravidanza: l’importanza della clearance renale e dell’estradiolo. Epilepsy Res 2011; 94(3): 198-205.<\/li>\n
    7. Beuchat I, Novy J, Rossetti AO: I nuovi farmaci antiepilettici per lo stato epilettico negli adulti: quali sono le prove? Farmaci CNS 2018; 32(3): 259-267.<\/li>\n
    8. Pennell PB: Usare le prove attuali nella selezione dei farmaci antiepilettici da usare in gravidanza.  Epilepsy Curr 2005; 5(2): 45-51.<\/li>\n
    9. Westin AA, Reimers A, Helde G, et al. Rapporto concentrazione sierica\/dose di levetiracetam prima, durante e dopo la gravidanza. Sequestro 2008; 17(2): 192-198.<\/li>\n
    10. Kappes JA, Hayes WJ, Strain JD, et al: Brivaracetam: un trattamento aggiuntivo per le crisi ad insorgenza parziale. J Clin Pharmacol 2017; 57(7): 811-817.<\/li>\n
    11. Toledo M, Whitesides J, Schiemann, et al: Sicurezza, tollerabilit\u00e0 e controllo delle crisi durante il trattamento a lungo termine con brivaracetam aggiuntivo per le crisi ad insorgenza parziale. Epilepsia 2016; 57(7): 1139-1151<\/li>\n
    12. Ettinger AB, LoPresti A, Yang H, et al: Eventi avversi psichiatrici e comportamentali negli studi clinici randomizzati dell’antagonista non competitivo dei recettori AMPA perampanel. Epilepsia 2015; 56(8): 1252-1263.<\/li>\n
    13. Reimers A: Nuovi farmaci antiepilettici e donne. Sequestro 2014; 23(8): 585-591.<\/li>\n
    14. www.compendium.ch, Fachinformation, ultimo accesso 27.08.2018<\/li>\n
    15. Strzelczyk A, Z\u00f6llner JP, Willems LM, et al: Lacosamide nell’epilessia di stato: revisione sistematica delle prove attuali. Epilepsia 2017; 58(6): 933-950.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2020; 18(2): 6-19.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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