{"id":335210,"date":"2019-12-05T01:00:00","date_gmt":"2019-12-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-sindrome-di-sezary\/"},"modified":"2019-12-05T01:00:00","modified_gmt":"2019-12-05T00:00:00","slug":"la-sindrome-di-sezary","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/la-sindrome-di-sezary\/","title":{"rendered":"La sindrome di S\u00e9zary"},"content":{"rendered":"<p><strong>I sintomi aspecifici nella fase iniziale portano a una significativa latenza diagnostica di questi linfomi primari a cellule T cutanei. La fotoferesi extracorporea e le nuove terapie mirate stanno migliorando sempre pi\u00f9 il successo terapeutico nella sindrome di S\u00e9zary.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>La sindrome di S\u00e9zary \u00e8 una malattia rara, spesso difficile da diagnosticare, aggressiva, appartenente al gruppo dei linfomi primari cutanei a cellule T (CTCL) [1,2]. La malattia appartiene ai linfomi non-Hodgkin extranodali ed \u00e8 caratterizzata dalla triade di eritroderma pruritico, linfadenopatia generalizzata e cellule T neoplastiche con nucleo cerebriforme (cellule di S\u00e9zary) nel sangue, nella pelle e nei linfonodi [3,25]. La sindrome di S\u00e9zary si presenta con un&#8217;incidenza di 0,1\/100.000 soprattutto tra il 40\u00b0 e il 60\u00b0&nbsp;anno di et\u00e0. Gli uomini e gli afroamericani sono colpiti pi\u00f9 spesso delle donne e dei caucasici [4,5].<\/p>\n<p>La definizione della sindrome di S\u00e9zary da parte dell&#8217;International Cutaneous Lymphoma Society insieme all&#8217;Organizzazione Mondiale della Sanit\u00e0 include l&#8217;eritroderma come sintomo impellente accompagnato da almeno due delle seguenti manifestazioni:  &gt;1000 cellule di S\u00e9zary\/\u00b5L nel sangue periferico, anomalie immunofenotipiche delle cellule T Rapporto CD4\/CD8 \u226510, cellule CD4+\/CD7- \u226530%, o cellule CD4+\/CD26- \u2265 40%.  [25]La presenza di una popolazione di recettori monoclonali delle cellule T (TZR) nel sangue o di cloni di cellule T cromosomicamente alterati [6]. Uno studio di coorte retrospettivo pubblicato da Mangold et al. Tuttavia, ha dimostrato che solo il 25,5% dei pazienti presenta il tipico eritroderma, che colpisce &gt;l&#8217;80% della superficie corporea, come manifestazione iniziale. Tuttavia, nell&#8217;86,3% dei pazienti, l&#8217;eritroderma si sviluppa nel tempo ed \u00e8 presente al pi\u00f9 tardi al momento della diagnosi. La presentazione clinica iniziale, spesso aspecifica, \u00e8 quindi responsabile di un ritardo diagnostico compreso tra un mese e 32 anni (media 4,2 anni) <strong>(Fig.&nbsp;1)<\/strong> [7]. Altri sintomi della sindrome di S\u00e9zary sono l&#8217;alopecia, l&#8217;onicodistrofia, l&#8217;ipercheratosi palmoplantare e il prurito massiccio, che esercita una grande sofferenza sui pazienti colpiti <strong>(Fig.&nbsp;2)<\/strong>. La perdita dell&#8217;integrit\u00e0 cutanea comporta un aumento del rischio di infezione da parte della flora cutanea residente, come lo Staphylococcus aureus. Gli infiltrati cutanei tumorali associati all&#8217;edema e all&#8217;ipalbuminemia possono portare alla perdita di liquidi.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-9203\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb1_dp6_s15.png\" style=\"height:427px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"782\" srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb1_dp6_s15.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb1_dp6_s15-800x569.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb1_dp6_s15-120x85.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb1_dp6_s15-90x64.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb1_dp6_s15-320x227.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb1_dp6_s15-560x398.png 560w\" sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9204 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb2_dp5_s22.jpg\" style=\"--smush-placeholder-width: 922px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 922\/822;height:357px; width:400px\" width=\"922\" height=\"822\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"diagnosi\">Diagnosi<\/h2>\n<p>Come per molte malattie eritrodermiche della pelle, la mancanza di chiari marcatori diagnostici rende la diagnosi differenziale della sindrome di S\u00e9zary una sfida [3,8]. L&#8217;esame clinico indispensabile comprende la palpazione di tutte le regioni linfonodali, oltre a un&#8217;indagine accurata dello stato della pelle. Il cosiddetto &#8220;Modified Skin Weighted Assessment Tool&#8221; (mSWAT) [8,9] \u00e8 particolarmente adatto per misurare e valutare il coinvolgimento cutaneo. Vengono esaminate biopsie multiple di lesioni cutanee rappresentative, utilizzando metodi istopatologici e immunoistochimici [3]. Istologicamente, si possono rilevare infiltrati monomorfi di cellule T atipiche, una caratteristica epidermotropia e microabscessi di Pautrier &#8211; accumuli intraepidermici di cellule maligne [8]. In circa il 40% dei casi, tuttavia, i risultati istologici non sono conclusivi per la diagnosi [10]. Il sangue periferico viene esaminato per verificare la presenza di una popolazione anormale di cellule T CD4+ e di cellule T neoplastiche morfologicamente evidenti (striscio di sangue), utilizzando la citometria a flusso e metodi molecolari o citogenetici. Queste tipiche cellule di S\u00e9zary (o anche note come cellule di Lutzner) sono caratterizzate da una morfologia ultrastrutturale con il loro nucleo cerebriforme dentellato.  <strong>(Fig.3).<\/strong>  Non solo esprimono i recettori delle chemiochine CCR7 e CCR4, ma mostrano anche una maggiore espressione di L-selectina e una caratteristica carenza degli antigeni di superficie CD7 e CD26.  <strong>(Fig.4)<\/strong> [3,11].&nbsp;Il rilevamento della clonalit\u00e0 dei recettori delle cellule T ha un alto valore diagnostico.  [12]. La sua rilevazione biologica molecolare mediante la reazione a catena della polimerasi \u00e8 stata stabilita come standard [13]. L&#8217;analisi citometrica a flusso dell&#8217;antigene V\u03b2 del recettore delle cellule T viene utilizzata di routine nei centri universitari specializzati [12].<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9205 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb3_dp5_s22.jpg\" style=\"--smush-placeholder-width: 900px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 900\/1013;height:450px; width:400px\" width=\"900\" height=\"1013\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Recenti analisi hanno dimostrato un&#8217;aumentata espressione dell&#8217;antigene di superficie CD164 nella conta totale delle cellule T CD4+ nei pazienti con sindrome di S\u00e9zary. Questo marcatore potrebbe quindi agire come un promettente parametro diagnostico e un potenziale bersaglio terapeutico in futuro [14,15]. Altri nuovi biomarcatori ematici e cutanei, tra cui PD-1 (CD279) e KIR3DL2 (CD158k), possono aiutare a distinguere la sindrome di S\u00e9zary dalle dermatosi infiammatorie eritrodermiche [25].<\/p>\n<h2 id=\"\">&nbsp;<\/h2>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9206 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/abb4_dp6_s17.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/906;height:494px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"906\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<h2 id=\"-2\">&nbsp;<\/h2>\n<h2 id=\"stadiazione-e-prognosi\">Stadiazione e prognosi<\/h2>\n<p>Per la stadiazione del tumore del CTCL si utilizza la classificazione TNM, riconosciuta a livello internazionale<strong> (Tab.&nbsp;1)<\/strong>. Oltre all&#8217;interessamento cutaneo &#8211; tumore primario (T), coinvolgimento linfonodale (N) e metastasi a distanza, questo include (M) &#8211; anche il rilevamento di cellule di S\u00e9zary nel sangue periferico (B) e quindi si parla di classificazione TNMB <strong>(tab.&nbsp;1)<\/strong>. Questa classificazione viene utilizzata per classificare le fasi <strong>(Tab.&nbsp;2).<\/strong> La sindrome di S\u00e9zary con il suo coinvolgimento ematico obbligatorio corrisponde quindi sempre allo stadio IV [16]. Di conseguenza, la malattia ha una prognosi sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza mediano di &lt;3 anni. Oltre al coinvolgimento del sangue periferico, sono stati identificati altri fattori prognostici negativi: fenotipi atipici e la caratteristica perdita delle caratteristiche di superficie CD7 e CD26 [17].<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9207 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/tab1_dp6_s16_0.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/2403;height:1311px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"2403\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/tab1_dp6_s16_0.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/tab1_dp6_s16_0-800x1748.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/tab1_dp6_s16_0-120x262.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/tab1_dp6_s16_0-90x197.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/tab1_dp6_s16_0-320x699.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/tab1_dp6_s16_0-560x1223.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Gli esami di diagnostica per immagini, come la TAC dell&#8217;intero corpo e la sonografia linfonodale come parte della stadiazione iniziale del tumore, sono raccomandati per tutti i pazienti dallo stadio T2 in poi [8,20]. La PET-CT e la biopsia linfonodale devono essere eseguite nei pazienti con sospetta linfoadenopatia e\/o diffusione sistemica [8,16]. I pazienti con anomalie ematologiche devono sottoporsi a una biopsia del midollo osseo. La diagnostica avanzata e le biopsie degli organi viscerali possono essere prese in considerazione se si sospetta un coinvolgimento extracutaneo [8]. I pazienti affetti da sindrome di S\u00e9zary dovrebbero idealmente essere gestiti sia dal punto di vista diagnostico che terapeutico da un team multidisciplinare composto da dermatologi, oncologi, dermatopatologi e radiologi [16].<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-9208 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/12\/tab2_dp6_s16.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 878px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 878\/929;height:423px; width:400px\" width=\"878\" height=\"929\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"eziologia\">Eziologia<\/h2>\n<p>Sebbene la causa di questa complessa malattia non sia ancora del tutto chiarita, si pu\u00f2 ipotizzare che la fisiopatologia della sindrome di S\u00e9zary possa essere spiegata da un lato da una disfunzione immunitaria e dall&#8217;altro da cambiamenti epigenetici [21]. Fino a poco tempo fa, si pensava che il cariotipo della sindrome di S\u00e9zary fosse caratterizzato da delezioni dei cromosomi 10q e 17p e da inserzioni dei cromosomi 8q, 10p e 17q [8]. Uno studio di Izykowska et al. mostra che le alterazioni maligne, tuttavia, si verificano ad un&#8217;ampia variet\u00e0 di livelli genetici [21,22].&nbsp;Come per la maggior parte dei CTCL leucemici, nella sindrome di S\u00e9zary c&#8217;\u00e8 una risposta immunitaria prevalentemente Th2-pesante [23]. Le citochine Th2-tipiche interleuchina 4 (IL-4), IL-5, IL-13, IL-21 e IL-31, che vengono rilasciate in quantit\u00e0 elevate, sopprimono la risposta immunitaria mediata dai Th1 e fungono anche da bersaglio farmacologico [3,21].<\/p>\n<h2 id=\"diagnosi-differenziale\">Diagnosi differenziale<\/h2>\n<p>A livello differenziale, la sindrome di S\u00e9zary \u00e8 particolarmente difficile da distinguere dalla micosi fungoide (MF), la pi\u00f9 comune di tutte le CTCL. Dal punto di vista clinico e diagnostico, entrambe le malattie presentano molte somiglianze. Campbell et al. Tuttavia, sono riusciti a dimostrare che la sindrome di S\u00e9zary e la MF derivano da sottoinsiemi funzionali di cellule T diversi e che quindi dovrebbero essere considerati linfomi separati [3,24]. Mentre il coinvolgimento del sangue \u00e8 assente o minimo nella MF, \u00e8 una componente essenziale nella sindrome di S\u00e9zary [7]. Altre diagnosi differenziali non neoplastiche della sindrome di S\u00e9zary includono l&#8217;eritrodermia psoriatica, la dermatite atopica o altre forme di dermatite, la pitiriasi rubra pilaris, le reazioni ai farmaci e l&#8217;eritroderma idiopatico. Distinguere tra la sindrome di S\u00e9zary in fase iniziale e le dermatosi infiammatorie eritrodermiche pu\u00f2 essere impegnativo.<\/p>\n<h2 id=\"terapia\">Terapia<\/h2>\n<p>Il trattamento della sindrome di S\u00e9zary, che di solito non porta ancora a una guarigione completa, si basa principalmente sull&#8217;estensione della malattia, sull&#8217;influenza sulla qualit\u00e0 della vita, sui fattori prognostici e sull&#8217;et\u00e0 del paziente o sulle sue comorbidit\u00e0 [16]. Secondo l&#8217;ultimo aggiornamento terapeutico sulla sindrome di S\u00e9zary del JDDG, la fotoferesi extracorporea (ECP), che ha pochi effetti collaterali, \u00e8 una delle misure terapeutiche di prima scelta. L&#8217;ECP pu\u00f2 essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con corticosteroidi topici, fototerapia con psoraleni e UV-A (PUVA), o per via sistemica con interferone alfa (INF-\u03b1) o bexarotene [19,26].<\/p>\n<p>Come terapia di &#8220;seconda linea&#8221; si raccomandano basse dosi di metotrexato, retinoidi somministrati per via sistemica (bexarotene; entrambi anche in combinazione con PUVA ed ECP), il clorambucile, attivo dal punto di vista citostatico, in combinazione con un glucocorticoide a basso dosaggio, e l&#8217;irradiazione elettronica della pelle intera [19,20,26]. Negli stadi avanzati della sindrome di S\u00e9zary, la monochemioterapia con gemcitabina o doxorubicina liposomiale pegilata \u00e8 una delle terapie di seconda linea.<br \/>\nNegli ultimi anni, il successo terapeutico \u00e8 migliorato sempre di pi\u00f9 grazie alla terapia oncologica mirata. Alemtuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD52, \u00e8 stato studiato in uno studio di fase II su 22 pazienti con MF\/SS avanzata, con tassi di risposta del 55% [27].<\/p>\n<p>A causa del rischio significativamente maggiore di complicazioni infettive, la somministrazione sottocutanea del farmaco a bassa dose \u00e8 stata studiata in una coorte di 14 pazienti con SS refrattaria&nbsp;, con tassi di risposta superiori all&#8217;80% [28]. Il coniugato anticorpo-farmaco brentuximab vedotin non \u00e8 ancora approvato per la sindrome di S\u00e9zary, ma pu\u00f2 essere utilizzato come preparazione off-label per le varianti CD30+ della sindrome di S\u00e9zary. L&#8217;antagonista dell&#8217;acido folico pralatrexate \u00e8 approvato per il linfoma a cellule T periferiche. Uno studio clinico randomizzato di fase III che ha confrontato l&#8217;anticorpo monoclonale CCR4 mogamulizumab con vorinostat (MAVORIC) ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con MF \/ SS randomizzati a mogamulizumab. I pazienti con sindrome di S\u00e9zary hanno avuto la risposta complessiva pi\u00f9 alta (37%) [29].<\/p>\n<p>Diversi inibitori dell&#8217;istone deacetilasi (HDAC) che interferiscono con la regolazione epigenetica della trascrizione sono gi\u00e0 stati approvati fuori dall&#8217;Europa per il trattamento della sindrome di S\u00e9zary [20]. In Europa, l&#8217;inibitore HDAC resminostat \u00e8 attualmente in fase di sperimentazione clinica come terapia di mantenimento per i pazienti con SS avanzata e MF rispetto al placebo. Gli inibitori del checkpoint immunitario anti-PD1 e anti-CTLA4 sono ora approvati per il trattamento di molteplici tumori solidi, compreso il melanoma. I dati preliminari di uno studio di fase II di pembrolizumab (anticorpo monoclonale anti-PD1) nella MF recidivata\/refrattaria e nella SS appaiono promettenti con un tasso di risposta del 33%, anche nei pazienti con malattia avanzata [30].<\/p>\n<p>Attualmente, l&#8217;unica opzione di trattamento con potenziale curativo \u00e8 il trapianto di cellule staminali allogeniche. Sebbene con questa terapia si possano osservare remissioni a lungo termine, l&#8217;aumento della mortalit\u00e0 e della morbilit\u00e0 associate al trapianto non deve essere sottovalutato [16,20]. Nonostante tutti i progressi scientifici, il trattamento della sindrome di S\u00e9zary, a parte il trapianto di cellule staminali, rimane tuttora palliativo.<\/p>\n<p>Nonostante la prognosi attualmente infausta di questa malattia, c&#8217;\u00e8 la speranza che le recenti scoperte relative alla sindrome di S\u00e9zary come quadro clinico indipendente e i progressi diagnostici e terapeutici associati migliorino le possibilit\u00e0 di guarigione e la qualit\u00e0 di vita delle persone colpite.<\/p>\n<h2 id=\"messaggi-da-portare-a-casa\">Messaggi da portare a casa<\/h2>\n<ul>\n<li>Solo il 25,5% dei pazienti con sindrome di S\u00e9zary presenta un eritroderma classico come manifestazione iniziale.<\/li>\n<li>Il coinvolgimento del sangue \u00e8 una componente essenziale della sindrome di S\u00e9zary e la distingue da altri linfomi cutanei primari.<\/li>\n<li>I sintomi non specifici della malattia nelle prime fasi portano a una significativa latenza diagnostica.<\/li>\n<li>La fotoferesi extracorporea e le nuove terapie mirate (ad esempio, utilizzando anticorpi monoclonali umanizzati) stanno migliorando sempre pi\u00f9 il successo terapeutico nella sindrome di S\u00e9zary.<\/li>\n<li>Il trapianto di cellule staminali allogeniche \u00e8 attualmente l&#8217;unica opzione di trattamento con potenziale curativo.<\/li>\n<\/ul>\n<p>\nLetteratura:<\/p>\n<ol>\n<li>Swerdlow SH, Campo E, et al: La revisione 2016 della classificazione delle neoplasie linfoidi dell&#8217;Organizzazione Mondiale della Sanit\u00e0. Sangue 2016; 127(20): 2375-2390.<\/li>\n<li>Scarisbrick JJ, Prince HM, et al: Cutaneous Lymphoma International Consortium Study of Outcome in Advanced Stages of Mycosis Fungoides and S\u00e9zary Syndrome: Effect of Specific Prognostic Markers on Survival and Development of a Prognostic Model. J Clin Oncol 2015; 33(32): 3766-3773.<\/li>\n<li>Saulite I, Hoetzenecker W, et al: Sindrome di S\u00e9zary e Dermatite Atopica: confronto tra aspetti immunologici e bersagli. Biomed Res Int 2016; articolo id: 9717530.<\/li>\n<li>Bradford PT, SS D, et al: Modelli di incidenza del linfoma cutaneo negli Stati Uniti: uno studio basato sulla popolazione di 3884 casi. Sangue 2009; 113(21): 5064-5073.<\/li>\n<li>Wilson LD, Hinds G, Yu JB: Et\u00e0, razza, sesso, stadio e incidenza del linfoma cutaneo. 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