{"id":335532,"date":"2019-10-28T11:25:23","date_gmt":"2019-10-28T10:25:23","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-allavanguardia\/"},"modified":"2019-10-28T11:25:23","modified_gmt":"2019-10-28T10:25:23","slug":"terapia-allavanguardia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/terapia-allavanguardia\/","title":{"rendered":"Terapia all’avanguardia"},"content":{"rendered":"

Oggi i carcinomi tiroidei possono essere diagnosticati bene grazie alle moderne tecniche di imaging e spesso hanno una buona prognosi. Tuttavia, la stratificazione del rischio postoperatorio dovrebbe avvenire in un centro con un comitato tiroideo dedicato.<\/strong><\/p>\n

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Con le moderne tecniche di imaging, i noduli tiroidei vengono diagnosticati sempre pi\u00f9 frequentemente. La maggior parte di questi noduli sono benigni. Un work-up e un’analisi precisi sono quindi indispensabili per evitare interventi chirurgici inutili. In caso di noduli tiroidei sospetti, la biopsia con ago sottile e il work-up citologico sono il gold standard per la diagnosi. Se un carcinoma della ghiandola tiroidea viene confermato citologicamente o istologicamente, si raccomanda di discutere i risultati in un comitato interdisciplinare della tiroide, poich\u00e9 le opzioni di trattamento diventano pi\u00f9 complesse. La terapia ottimale e la cura successiva per il paziente possono quindi essere determinate per consenso. Questo articolo fornisce una panoramica sulla diagnosi e sul trattamento del carcinoma tiroideo. L’attenzione \u00e8 rivolta alla terapia. Le attuali linee guida internazionali servono come base.<\/p>\n

Epidemiologia<\/h2>\n

Il carcinoma tiroideo \u00e8 un tumore raro con un basso potenziale maligno. \u00c8 il tumore endocrino pi\u00f9 comune. In Svizzera, si registrano circa 770 nuovi casi all’anno, che corrispondono all’1,9% di tutti i carcinomi. Le donne sono colpite pi\u00f9 spesso degli uomini in un rapporto di 2,5:1 [3].<\/p>\n

La mortalit\u00e0 del carcinoma tiroideo \u00e8 di circa lo 0,4% di tutti i tumori maligni. Il carcinoma papillare e follicolare della tiroide hanno tassi di sopravvivenza globale a 5 anni di quasi il 100% e il 97%, rispettivamente, con una terapia ottimale. Tuttavia, alcuni sottotipi istologici mostrano una prognosi significativamente peggiore, con una mortalit\u00e0 a 10 anni del 10-40%. Per i carcinomi midollari della tiroide, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni \u00e8 del 90%. In caso di metastasi, la prognosi \u00e8 peggiore. A differenza dei carcinomi differenziati della tiroide, la prognosi del carcinoma anaplastico o indifferenziato della tiroide \u00e8 estremamente scarsa, con un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 7% [1].<\/p>\n

Il carcinoma papillare della tiroide \u00e8 il carcinoma pi\u00f9 comune della ghiandola tiroidea, con un’incidenza del 60-80%, seguito dal carcinoma follicolare, midollare e anaplastico\/indifferenziato della tiroide. Quest’ultimo \u00e8 una rarit\u00e0 e rappresenta meno del 2% di tutti i carcinomi tiroidei.<\/p>\n

L’incidenza del carcinoma papillare della tiroide \u00e8 in aumento per i piccoli carcinomi papillari <2 cm, ma per quelli pi\u00f9 grandi l’incidenza e la mortalit\u00e0 sono costanti. Questo pu\u00f2 essere spiegato da una diagnosi pi\u00f9 frequente di noduli tiroidei clinicamente non manifesti. La prevalenza di noduli tiroidei clinicamente non manifesti aumenta con l’et\u00e0 nella popolazione. Negli studi di screening, la prevalenza dei noduli tiroidei supera il 50% nei pazienti di et\u00e0 superiore ai 60 anni [6].<\/p>\n

Diagnosi<\/h2>\n

Esame clinico: <\/strong>se si sospetta un nodulo tiroideo, si raccomanda un breve esame clinico dei tessuti molli del collo. I noduli tiroidei di dimensioni superiori a 1,5 cm di solito possono essere palpati bene. La diagnosi clinica comprende anche lo stato dei linfonodi. I linfonodi omolaterali non posizionati e localizzati nella parte inferiore del collo sono sospetti. La raucedine di nuova insorgenza pu\u00f2 anche essere un segno di malignit\u00e0.<\/p>\n

Diagnostica chimica di laboratorio: <\/strong>nella chiarificazione dei noduli tiroidei rispetto alla malignit\u00e0, lo stato degli ormoni tiroidei gioca un ruolo subordinato, perch\u00e9 i valori non dicono nulla sulla benignit\u00e0 o malignit\u00e0 di un nodulo. La tireoglobulina \u00e8 un eccellente parametro di progressione tumorale nel carcinoma della tiroide nel periodo post-operatorio. Tuttavia, la tireoglobulina non specifica non \u00e8 adatta alla diagnosi. La situazione \u00e8 molto diversa con la calcitonina sierica come parametro tumorale per il carcinoma midollare della tiroide. In alcuni centri, la calcitonina sierica viene quindi determinata di routine nella diagnosi dei noduli tiroidei.<\/p>\n

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Procedure di imaging: <\/strong>Il metodo di esame principale per chiarire una massa nel collo \u00e8 l’ecografia. Ci\u00f2 consente una valutazione ad alta risoluzione dei noduli tiroidei e una diagnostica di localizzazione molto precisa. \u00c8 consigliabile utilizzare un sistema di classificazione per valutare i noduli tiroidei esaminati ecograficamente. L’obiettivo di tale sistema di classificazione \u00e8 una classificazione quantitativa dei noduli tiroidei con conseguenti raccomandazioni, una nomenclatura standardizzata e un referto standardizzato. Alle nostre latitudini, viene spesso utilizzato il sistema americano [7] o europeo [5] TI-RADS (Thyroid Imaging-Reporting and Database System) (Fig. 2, Tab. 1<\/strong> [5]).<\/p>\n

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Oltre alla tiroide, i linfonodi cervicali e gli altri tessuti molli del collo devono sempre essere valutati ecograficamente. In una certa misura, anche i tessuti molli del collo possono essere valutati per l’infiltrazione nei carcinomi tiroidei infiltranti.<\/p>\n

La TAC e la risonanza magnetica hanno un valore limitato nella diagnosi primaria dei noduli tiroidei. Quando l’ecografia raggiunge il suo limite fisico, la valutazione della posizione anatomica delle ghiandole tiroidee di grandi dimensioni che si estendono mediastinalmente e retrotrachealmente pu\u00f2 essere valutata meglio che con gli ultrasuoni. I noduli tiroidei FDG-avidi rilevati a caso sulla PET-CT devono essere sottoposti a puntura. Il potenziale maligno di questi noduli \u00e8 di circa il 14-56% [6] (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Aspirazione con ago sottile (FNP) e diagnosi citologica: l’<\/strong> aspirazione con ago sottile \u00e8 di grande importanza per la diagnosi e la determinazione dell’ulteriore procedura. Le cellule trattate vengono valutate secondo una classificazione americana a 6 livelli (classificazione Bethesda) o una classificazione britannica a 5 livelli (classificazione Thy). A partire da un risultato Thy3, non si pu\u00f2 pi\u00f9 escludere il carcinoma. Il rischio di carcinoma in questo caso \u00e8 del 15-40%, con un Thy4 del 60-70% e con un Thy5 del 97-100%.<\/p>\n

Diverse mutazioni e traslocazioni sono utilizzate oggi nella diagnosi dei carcinomi tiroidei e diventeranno sempre pi\u00f9 importanti in futuro. Le mutazioni attualmente pi\u00f9 importanti sono RAS, B-RAF e hTERT. A seconda delle dimensioni della lesione focale e della diagnosi citologica, viene effettuata una stratificazione del rischio per quanto riguarda la terapia e il follow-up.<\/p>\n

Terapia del carcinoma tiroideo<\/h2>\n

Chirurgia: <\/strong>la terapia principale per il carcinoma della tiroide \u00e8 la chirurgia. Se il tumore viene completamente rimosso dopo l’esame istologico, il paziente viene considerato guarito. Questo \u00e8 il caso se il tumore misura meno di 2,0 cm nel campione patologico dopo l’emitiroidectomia o la tiroidectomia totale, \u00e8 stato completamente rimosso e mostra una differenziazione classica.<\/p>\n

In tutti gli altri casi, \u00e8 indicata la tiroidectomia totale con monitoraggio delle recidive, integrata dalla dissezione del collo omolaterale, di solito a livello III-IV e VI, a seconda dello stato dei linfonodi. I rischi intra e postoperatori sono bassi nei chirurghi esperti; il rischio principale \u00e8 considerato l’ipoparatiroidismo non reversibile e la lesione del nervo laringeo. A seconda dell’istologia, dello stato TNM e, sempre pi\u00f9 spesso, delle analisi genetiche, si determina il trattamento post-operatorio e il regime di follow-up appropriato.<\/p>\n

Ablazione con radioiodio: <\/strong>sia l’ATA [2] (American Thyroid Association) che l’ETA [4] (European Thyroid Association) hanno sviluppato delle linee guida per l’indicazione della terapia con radioiodio post-operatoria. A seconda dell’istologia, delle dimensioni del tumore primario, della multifocalit\u00e0, del numero\/dimensione dei linfonodi e della genetica, i pazienti vengono classificati come “a basso rischio”, “a rischio intermedio” o “ad alto rischio” per l’ATA e “a rischio molto basso”, “basso” e “alto” per l’ETA. C’\u00e8 accordo nei pazienti a “rischio molto basso” e “basso”, dove il rischio complessivo di recidiva entro 10 anni \u00e8 inferiore al 3%, con o senza ablazione con radioiodio. C’\u00e8 accordo anche sui pazienti “ad alto rischio”, per i quali la terapia con radioiodio riduce significativamente il rischio di recidiva a 10 anni. Il grande disaccordo \u00e8 con i pazienti a “rischio intermedio”. L’ATA suggerisce l’ablazione con radioiodio solo in pazienti selezionati, mentre le linee guida europee non elencano i pazienti a “rischio intermedio” e raccomandano una procedura pi\u00f9 aggressiva in generale. Con l’aiuto di questa stratificazione del rischio, viene formulata l’indicazione per un’eventuale ablazione supplementare con radioiodio, vengono determinati gli intervalli di esame nel follow-up e viene fissato il TSH target post-terapeutico.<\/p>\n

L’obiettivo della terapia complementare con radioiodio \u00e8 quello di trovare ed eliminare le cellule tiroidee o tumorali rimaste dopo l’intervento chirurgico, in modo da semplificare il follow-up attraverso l’ecografia del collo e la misurazione della tireoglobulina. L’isotopo 131iodina<\/sup>, presente in natura e utilizzato per la terapia, viene somministrato per via perorale sotto forma di capsula e si accumula entro 24 ore quasi esclusivamente nelle cellule tiroidee e nelle cellule di carcinoma tiroideo ben differenziato e viene metabolizzato in queste cellule. Il prerequisito per questo \u00e8 la stimolazione delle cellule attraverso un aumento del TSH, sia per via endogena attraverso l’astinenza da ormoni tiroidei, sia per via esogena attraverso l’rhTSH (Thyrogen). La scelta del metodo dipende dalla stratificazione del rischio iniziale. Le cellule che assorbono la 131iodina<\/sup>vengono distrutte e scomposte dall’organismo. In questo modo, i risultati residui nella loggia tiroidea, nei linfonodi e nelle metastasi a distanza possono essere trattati con successo. Il paziente \u00e8 considerato libero dal tumore se non ci sono reperti di iodavide sei mesi dopo l’intervento chirurgico o l’ablazione con radioiodio e il marcatore tumorale non \u00e8 misurabile sotto stimolazione (di solito con rhTSH).<\/p>\n

A tutti i pazienti vengono sostituiti gli ormoni tiroidei (levotiroxina) nel periodo postoperatorio. Nei pazienti “molto bassi” (solo ETA), “bassi”, “a rischio intermedio” (solo ATA), si punta a un TSH di 0,5-2,0 mU\/l, nei pazienti “ad alto rischio” tra 0,1-0,5 mU\/l.<\/p>\n

Trattamento dei reperti residui (malattia persistente), delle metastasi e delle recidive: se nello scintigramma del corpo intero si evidenziano metastasi iodavide a distanza durante l’ablazione con radioiodio (pi\u00f9 frequentemente metastasi polmonari o ossee), di solito si esegue una seconda terapia con radioiodio 4-6 mesi dopo l’ablazione con radioiodio, dopo che sono state escluse metastasi non iodavide mediante FDG-PET\/CT o FDG-PET\/MRI. L’effetto della terapia pu\u00f2 essere misurato nella successiva scintigrafia del corpo intero e nel sangue attraverso la determinazione della tireoglobulina. Con una buona risposta, le metastasi iodavide sono completamente regredite e la tireoglobulina diminuisce fino a non essere pi\u00f9 misurabile dopo 3-6 mesi (Fig. 3-5)<\/strong>.<\/p>\n

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Se la tireoglobulina aumenta nel corso del follow-up del tumore o se appaiono linfonodi sospetti nell’ecografia del collo, la diagnosi deve essere prima confermata citologicamente. La terapia con radioiodio viene quindi consigliata con l’obiettivo di trattare le metastasi e completare o aggiustare la stadiazione.<\/p>\n

La terapia ripetuta con radioiodio pu\u00f2 essere effettuata finch\u00e9 le metastasi conservano lo iodio e si pu\u00f2 documentare un calo della tireoglobulina. Tuttavia, con ogni terapia con radioiodio, aumenta il rischio di formazione di cellule tumorali refrattarie alla radioiodio. Inoltre, a partire da circa 22 GBq di dose focale cumulativa (corrispondente a circa 4-5 terapie), aumenta il rischio di sviluppare un secondo tumore. Le leucemie sono le pi\u00f9 comuni. Il periodo di latenza \u00e8 di circa 10 anni. La terapia con radioiodio \u00e8 controindicata se le metastasi si de-differenziano, cio\u00e8 non immagazzinano pi\u00f9 iodio o la tireoglobulina non scende pi\u00f9.<\/p>\n

Carcinomi tiroidei refrattari al radio: i carcinomi tiroidei refrattari al radio iodio sono rari. L’incidenza \u00e8 stimata in circa 4-5 casi per un milione di abitanti. Colpisce soprattutto i pazienti anziani con metastasi estese, carcinomi scarsamente differenziati e manifestazioni tumorali altamente FDG-avide. Il tasso di sopravvivenza a 10 anni per i carcinomi tiroidei refrattari alla radioiodio \u00e8 solo del 10% [6].<\/p>\n

Opzioni terapeutiche e gestione dei carcinomi refrattari allo iodio: nei carcinomi tiroidei refrattari al radioiodio, la soppressione del TSH sierico \u00e8 di grande importanza. In queste situazioni si raccomanda la sostituzione con levotiroxina con un TSH target di <0,1 mU\/l. Le opzioni terapeutiche sono la terapia sistemica con inibitori della tirosin-chinasi o la radioterapia percutanea.<\/p>\n

Radioterapia: la<\/strong> radioterapia percutanea pu\u00f2 essere utilizzata per le metastasi ossee singolari, localmente a livello cervicale se c’\u00e8 una metastasi disseminata senza una correlazione morfologica sulla diagnostica per immagini, o se il paziente non \u00e8 pi\u00f9 operabile.<\/p>\n

Chemioterapia classica:<\/strong> la chemioterapia classica \u00e8 meno consolidata nel trattamento del carcinoma tiroideo. Per esempio, i trattamenti con doxorubicina mostrano una risposta dallo 0 al 20% con un’elevata tossicit\u00e0. Anche le terapie di combinazione con doxorubicina e cisplatino non sono promettenti.<\/p>\n

Terapia del bersaglio molecolare – inibitori della tirosin-chinasi [6]:<\/strong> La terapia di sistema con inibitori della tirosin-chinasi \u00e8 pi\u00f9 consolidata nei carcinomi tiroidei refrattari allo iodio. L’indicazione per una terapia sistemica dipende da vari fattori. Il tasso di progressione di un tumore pu\u00f2 essere valutato con il tempo di raddoppio della tireoglobulina. Tuttavia, la diagnostica per immagini deve sempre essere utilizzata per confermare la progressione anatomica del tumore utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). La progressione \u00e8 definita come un aumento delle dimensioni delle lesioni bersaglio di oltre il 20% o di oltre 5 mm, una progressione significativa delle dimensioni delle lesioni non bersaglio o la comparsa di nuove lesioni.<\/p>\n

Nei pazienti con metastasi multiple >1-2 cm e progressione RECIST entro 12 mesi, si raccomanda la terapia sistemica. Al contrario, per metastasi poche e piccole <1 cm senza progressione RECIST entro 12 mesi, non si raccomanda alcuna terapia di sistema. Invece, si pu\u00f2 adottare un approccio attendista con controlli regolari di imaging e di laboratorio (“sorveglianza attiva”).<\/p>\n

Gli inibitori della tirosin-chinasi sono principalmente inibitori anti-angiogenici e portano all’inibizione della crescita delle cellule tumorali. La sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo \u00e8 di 18,3 contro 3,6 mesi per lenvatinib, 10,8 contro 5,8 mesi per sorafenib e 11,1 contro 5,9 mesi per vandetanib [6].<\/p>\n

La risposta tumorale si osserva soprattutto nelle metastasi linfonodali, epatiche e polmonari. Le metastasi ossee mostrano una risposta tumorale pi\u00f9 scarsa. Le metastasi ossee spesso progrediscono durante la terapia con gli inibitori della tirosin-chinasi, nonostante la risposta degli altri organi o delle metastasi linfonodali. In questi casi, si pu\u00f2 discutere la somministrazione aggiuntiva di bifosfonati o denosumab. In due terzi dei casi, le complicazioni da metastasi ossee si sviluppano entro un anno.<\/p>\n

La durata ottimale della terapia non \u00e8 nota. Spesso la terapia viene mantenuta fino a quando gli effetti collaterali (diarrea, affaticamento, tossicit\u00e0 cutanea, ipertensione, aumento del fabbisogno di tiroxina, tossicit\u00e0 epatica, emorragie, trombosi, formazione di fistole gastrointestinali, insufficienza cardiaca) diventano prevalenti o si osserva una progressione del tumore. Non \u00e8 chiaro se il trattamento debba essere continuato in caso di progressione tumorale solo lieve o in caso di risposta e progressione tumorale simultanee. I pazienti con interruzioni pi\u00f9 lunghe tra i cicli di terapia presentano un rischio maggiore di progressione accelerata del tumore.<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
    \n
  • I pazienti con carcinomi tiroidei ben differenziati hanno di solito una prognosi molto buona.<\/li>\n
  • Una buona valutazione preoperatoria serve a ottimizzare la pianificazione chirurgica.<\/li>\n
  • La stratificazione del rischio postoperatorio deve avvenire in un centro con un comitato tiroideo dedicato.<\/li>\n
  • La terapia post-operatoria e il follow-up devono essere effettuati presso un centro tiroideo per i pazienti con una situazione di “rischio intermedio” o superiore.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLetteratura:<\/p>\n

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    1. ACS. American Cancer Society [Internet]. 2019 [cited 2019 Sep 23];Disponibile da: www.cancer.org\/cancer\/thyroid-cancer\/about\/key-statistics.html<\/li>\n
    2. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Tiroide. 2016; doi:10.1089\/thy.2015.0020<\/li>\n
    3. NICER. Istituto Nazionale per l’Epidemiologia e la Registrazione del Cancro [Internet]. 2019 [cited 2019 Sep 23]; Disponibile da: www.nicer.org<\/li>\n
    4. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al: Consenso europeo per la gestione dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide dell’epitelio follicolare. Eur. J. Endocrinol. 2006; doi:10.1530\/eje.1.02158<\/li>\n
    5. Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, et al: Linee guida dell’Associazione Europea della Tiroide per la stratificazione del rischio di malignit\u00e0 ecografica dei noduli tiroidei negli adulti: l’EU-TIRADS. Eur. Thyroid J. 2017; doi:10.1159\/000478927<\/li>\n
    6. Schlumberger M, Pacini F, Tuttel RM: Tumori della tiroide. 4\u00b0 ed. tcgraphite; 2015.<\/li>\n
    7. Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al: ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): Libro bianco del Comitato ACR TI-RADS. J. Am. Coll. Radiol. 2017; doi:10.1016\/j.jacr.2017.01.046<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLoGy & HEMAToLoGy 2019; 7(5): 6-10.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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