{"id":336117,"date":"2019-06-19T02:00:00","date_gmt":"2019-06-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/progressi-e-limiti-attuali-della-genetica-cardiovascolare\/"},"modified":"2019-06-19T02:00:00","modified_gmt":"2019-06-19T00:00:00","slug":"progressi-e-limiti-attuali-della-genetica-cardiovascolare","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/progressi-e-limiti-attuali-della-genetica-cardiovascolare\/","title":{"rendered":"Progressi e limiti attuali della genetica cardiovascolare"},"content":{"rendered":"

I test genetici consentono oggi di effettuare diagnosi che in passato non potevano essere fatte. Tuttavia, dipende dal metodo, quale significato si cela dietro i risultati.<\/strong><\/p>\n

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 Le malattie cardiovascolari ereditarie, come la sindrome di Marfan (MFS), appartengono alle malattie monogeniche e sono considerate rare con una frequenza (prevalenza) di <1:2000. Tuttavia, poich\u00e9 esistono diverse malattie cardiovascolari ereditarie, il numero totale di persone colpite \u00e8 relativamente elevato e richiede un’attenzione adeguata. Grazie ai costanti progressi della genetica, oggi \u00e8 possibile ottenere chiarimenti rilevanti dal punto di vista diagnostico e terapeutico. Sempre pi\u00f9 persone possono essere diagnosticate, confermate o escluse mediante test genetici a scopo medico (test genetici) del materiale genetico (DNA) – da non confondere con i test genetici (stile di vita) a scopo non medico da internet o dalla farmacia (Fig. 1)<\/strong>. Inoltre, i chiarimenti medico-genetici sulle malattie ereditarie non rappresentano un’istantanea dello stato di salute, ma si applicano per tutta la vita e hanno conseguenze sia per il paziente che per la sua famiglia (consanguinei). Un’adeguata consulenza genetica da parte di medici genetisti \u00e8 quindi richiesta dalla legge (GUMG art. 14). Il chiarimento genetico delle malattie a manifestazione tardiva e lo stato di portatore di malattie recessive sono riservati agli adulti.<\/p>\n

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La crescente importanza della diagnostica genetica<\/h2>\n

Sia nella diagnostica che nella terapia delle malattie, \u00e8 necessario considerare l’influenza delle cause genetiche. La familiarit\u00e0 pu\u00f2 essere indicativa, ma le malattie ereditarie si manifestano anche sporadicamente. Nel caso di malattie comuni e multifattoriali, come l’ipertensione, gli effetti genetici sono solitamente molteplici e forti solo nel complesso, mentre le malattie monogeniche sono causate dalla mutazione di un singolo gene. Spesso, il quadro clinico non \u00e8 chiaramente pronunciato in queste malattie, per cui la genetica contribuisce in modo decisivo alla diagnosi corretta con nuovi metodi e scoperte. Questa \u00e8 la base per la prognosi e la gestione mirata della malattia e, se possibile, per il successo della terapia e della prevenzione [1]. Senza una diagnosi, non si possono fare affermazioni conclusive sulla terapia o su un cambiamento di terapia. Purtroppo, questo aspetto spesso non viene preso in considerazione dal nostro sistema sanitario. Anche quando la diagnosi clinica \u00e8 apparentemente certa, l’identificazione del difetto del gene che causa la malattia (mutazione) pu\u00f2 essere essenziale, poich\u00e9 la gestione della malattia e le terapie possono essere specifiche per il gene o addirittura per la mutazione.<\/p>\n

A differenza dei test rapidi di routine dei parametri del sangue, gli esami genetici medici possono essere automatizzati solo in misura limitata ed eseguiti in un laboratorio pratico. Vengono utilizzati soprattutto nelle situazioni in cui gli esami clinici non consentono una diagnosi conclusiva. Questo \u00e8 particolarmente importante nelle malattie con un fenotipo clinico sovrapposto o non specifico e nella fase iniziale di una malattia. Anche in fase pre-sintomatica, si pu\u00f2 chiarire se esiste o meno una predisposizione genetica per la malattia familiare.<\/p>\n

Sequenziamento del DNA ad alto rendimento<\/h2>\n

Il metodo pi\u00f9 importante per l’indagine mirata dei geni \u00e8 il sequenziamento del DNA, che pu\u00f2 determinare la sequenza delle basi nucleotidiche del materiale genetico (A, T, G, C) e quindi individuare con precisione le mutazioni genetiche. Queste analisi geniche vengono effettuate con un’efficienza senza precedenti, grazie al sequenziamento ad alto rendimento (“Next Generation Sequencing”, NGS <\/em>). L’NGS \u00e8 pi\u00f9 efficiente della classica analisi di un singolo gene mediante il sequenziamento Sanger e si rivela particolarmente efficace nel rilevamento delle cause delle malattie, nonch\u00e9 nell’analisi del DNA libero da cellule circolante nel sangue e nell’esame di una singola cellula dei campioni biologici pi\u00f9 piccoli.<\/p>\n

Con la NGS, si esamina una combinazione selezionata (il cosiddetto pannello) di geni (“Targeted Sequencing”<\/em>, TS), l’intero genoma (“Whole Genome Sequencing”, WGS <\/em>; ~3 miliardi di basi nucleotidiche) o la sua regione codificante (“Whole Exome Sequencing”, WES <\/em>; ~25.000 geni). Gi\u00e0 solo per queste differenze, non tutti gli NGS sono uguali (Fig. 2)<\/strong>. Inoltre, esiste una differenza di prestazioni e di qualit\u00e0 tra i metodi NGS, che \u00e8 rilevante per la diagnosi genetica [2].<\/p>\n

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La TS pu\u00f2 analizzare alcune regioni geniche in modo particolarmente intenso, catturando la sequenza di oltre 1000 copie di DNA (“letture di sequenziamento”)<\/em> e rilevando cos\u00ec piccole quantit\u00e0 (<1:100) di alleli non di riferimento, che sono presenti come un cosiddetto mosaico. Questo \u00e8 necessario, ad esempio, nei test genetici dei tumori somatici. La TS \u00e8 anche poco costosa e quindi viene spesso utilizzata come primo passo nello screening delle mutazioni. Tuttavia, se la mutazione che causa la malattia non viene trovata con la TS, la malattia rimane non diagnosticata e l’esame deve essere ripetuto con la WES o, meglio ancora, con la WGS. Attenzione: un risultato negativo (cio\u00e8 nessuna mutazione patogena nota\/non ambigua) nei geni esaminati non esclude una causa genetica della malattia attuale.<\/p>\n

Le sfide delle analisi del genoma<\/h2>\n

Con la NGS, ci sono limitazioni rilevanti per la diagnostica genetica. In primo luogo, la lunghezza delle letture di sequenza della tecnologia NGS leader di mercato di Illumina \u00e8 troppo breve (~150 basi nucleotidiche) per assegnare le regioni ripetitive\/omologhe pi\u00f9 lunghe al genoma di riferimento con una posizione unica [2]. Le pi\u00f9 recenti tecnologie di sequenziamento (ad esempio, Pacific Biosciences o Oxford Nanopore Technologies), che possono leggere frammenti di DNA di diverse migliaia di basi nucleotidiche, promettono di aiutare. In secondo luogo, l’NGS delle regioni di DNA ricche di GC \u00e8 pi\u00f9 difficile, perch\u00e9 la coppia di basi nucleotidiche G e C ha un legame pi\u00f9 forte rispetto alla coppia A e T. Soprattutto nella TS e nella WES, le regioni genetiche ricche di GC, come spesso all’inizio di un gene, non vengono rilevate in modo sufficiente (cio\u00e8 con letture di sequenziamento<\/em> coperto), motivo per cui i requisiti di qualit\u00e0 della diagnostica genetica spesso non sono soddisfatti. Con il WGS, questo problema si verifica molto meno, per cui il WGS non solo ha il vantaggio di coprire la regione non codificante (98,5%) del genoma, ma copre anche la regione codificante particolarmente importante dal punto di vista clinico (1,5%) meglio del WES, soprattutto le regioni ricche di GC. Il WGS consente quindi la migliore diagnosi genetica possibile delle malattie ereditarie le cui cause sono sconosciute o che sono causate da mutazioni in geni grandi e\/o complessi, come i geni che causano la cardiomiopatia DMD (~2,3 milioni di basi nucleotidiche) e TTN (364 esoni), che sono i nostri geni pi\u00f9 grandi e pi\u00f9 ricchi di esoni, rispettivamente.<\/p>\n

Il gruppo di lavoro dell’American College of Medical Genetics and Genomics<\/em> (ACMG) ha pubblicato un elenco di 59 geni le cui mutazioni aumentano notevolmente il rischio di malattie aortiche, aritmie e cardiomiopatie, tra gli altri, in modo che siano possibili e indicate misure preventive [3]. Il gruppo di lavoro dell’ACMG raccomanda che tutti questi geni di rischio siano esaminati come parte standard degli esami genetici completi, come la WES o la WGS, e che i pazienti siano informati delle deviazioni di sequenza patogene (mutazioni), se lo desiderano, in modo da poter avviare precocemente eventuali misure preventive (Tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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La grande quantit\u00e0 di dati generati nel corso di un WGS pu\u00f2 essere ridotta al livello di TS o WES mediante pannelli genici virtuali (in silico) e focalizzati sulla domanda clinica [4, 5]. Inoltre, il controllo della qualit\u00e0 e l’interpretazione della quantit\u00e0 di dati generati da NGS \u00e8 una sfida complessa, sia in termini di costi che di risorse intellettuali, che non si riflette ancora adeguatamente nell’attuale posizione della lista di analisi per NGS. (Fig. 2). <\/strong>Soprattutto la raccolta e l’interpretazione di quei dati NGS che sono importanti per la diagnostica richiede una grande esperienza genetica umana e pu\u00f2 richiedere molto tempo. Questo si applica, ad esempio, quando le deviazioni di sequenza si trovano in geni il cui significato o la cui funzione non sono ancora (completamente) noti, come nel caso di circa la met\u00e0 di tutti i geni umani oggi. Sebbene gli attuali software di interpretazione tengano conto di molti parametri diversi e forniscano basi importanti per la valutazione, l’interpretazione di tali deviazioni di sequenza (le cosiddette “varianti di significato sconosciuto”, VUS) richiede almeno un’analisi di segregazione nella famiglia (se possibile) e\/o una corrispondente caratterizzazione funzionale, che a volte \u00e8 complessa (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

Per individuare la deviazione di sequenza che causa la malattia, sono necessari ampi database con informazioni collegate su genotipo e fenotipo, nonch\u00e9 la creazione e la cura di associazioni gene-malattia e la loro classificazione. Per esempio, il Gruppo di lavoro ClinGen<\/em> ha classificato 53 geni che, se mutati, possono causare aneurismi e dissezioni dell’aorta toracica ereditari sindromici o non sindromici, da “definito\/forte”<\/em> a “nessuna evidenza”<\/em> [6]. Tali categorie o pannelli genici possono semplificare la ricerca mirata della causa della malattia, ma richiedono un’accurata diagnosi clinica sospetta e un aggiornamento regolare [5].<\/p>\n

Eredit\u00e0 digenica<\/h2>\n

Nella pratica clinica \u00e8 poco noto che il quadro clinico pu\u00f2 essere basato su diverse malattie monogeniche o mutazioni in diversi geni che segregano nella famiglia e possono quindi essere importanti per il chiarimento genetico dei membri della famiglia. A titolo di esempio, due famiglie presentano una mutazione nel gene FBN1<\/em>(associato alla MFS) e\/o nel gene FBN2<\/em>(associato all’aracnodattilia contrattile congenita, CCA) [7]. Nei membri della famiglia in cui si verificano entrambe le malattie insieme, non c’\u00e8 solo una mescolanza, ma anche un’intensificazione dei sintomi clinici, con una predominanza dei segni clinici della MFS o della CCA. Questo \u00e8 vero, ad esempio, in un paziente di 20 anni con diagnosi clinica di MFS classica (dilatazione aortica con Z-score >2, miopia grave, cifoscoliosi) e rispetto ai suoi genitori con segni lievi di CCA (padre con FBN2-<\/em>mutazione) o MFS (madre con FBN1-<\/em>mutazione) mostra un fenotipo pi\u00f9 pronunciato di MFS (Fig. 3). <\/strong>Altrettanto rilevante dal punto di vista clinico \u00e8 l’attenuazione o la modifica dei sintomi, in quanto ci\u00f2 pu\u00f2 far s\u00ec che una malattia venga trascurata o diagnosticata in modo errato, ma la mutazione causale pu\u00f2 ancora essere ereditata. L’eredit\u00e0 digenica evidenzia l’importanza e la complessit\u00e0 della chiarificazione genetica.<\/p>\n

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Dalla diagnosi alla terapia<\/h2>\n

Sulla base di una diagnosi corretta e precoce, adeguati aggiustamenti dello stile di vita, esami di controllo e\/o trattamenti profilattici possono contribuire a un’efficace prevenzione delle malattie cardiovascolari come le aortopatie (ad esempio, la MFS o la sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, vEDS). La prima scelta di trattamento farmacologico \u00e8 solitamente costituita da farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come i beta-bloccanti e\/o gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II di tipo 1 (sartani). Tuttavia, le propriet\u00e0 e gli effetti di alcuni beta-bloccanti (ad esempio, l’atenololo) e dei sartani (ad esempio, il losartan) non sono privi di controversie, nonostante gli studi (pre)clinici promettenti [8,9]. Questo porta all’utilizzo di diverse preparazioni di queste classi di farmaci, a seconda delle preferenze del medico curante.<\/p>\n

Mentre il losartan \u00e8 considerato la terapia farmacologica di scelta per prevenire e stabilizzare la dilatazione aortica nella MFS, la terapia farmacologica nella vEDS \u00e8 stata incerta, nonostante un suggestivo studio su Lancet [10]. La certezza \u00e8 fornita da un recente lavoro che ha dimostrato un chiaro effetto positivo del beta-bloccante celiprololo (Selectol), ma non del losartan, sulla stabilit\u00e0 meccanica dell’aorta in un modello sperimentale di vEDS nel topo [11]. Questo dimostra che il successo terapeutico dei farmaci antipertensivi pu\u00f2 variare notevolmente a seconda dell’aortopatia.<\/p>\n

Farmacogenetica – il futuro della terapia farmacologica<\/h2>\n

I farmaci sono spesso prescritti secondo il principio “one fits all”, ma non sempre sono (ugualmente) efficaci per tutti i pazienti. Non solo la mutazione che causa la malattia gioca un ruolo, ma anche la farmacogenetica, cio\u00e8 la predisposizione genetica che influenza l’effetto di un farmaco attraverso la farmacocinetica e le dinamiche sottostanti. Il campo della farmacogenetica \u00e8 ancora relativamente giovane e, nonostante la sua importanza non riconosciuta, viene implementato solo gradualmente nella pratica clinica quotidiana. I profili farmacogenetici dei pazienti esistono gi\u00e0 in Olanda e nell’ambito del progetto UE Ubiquitous Pharmacogenomics<\/em> (U-PGx). Questi profili contengono informazioni sulle pi\u00f9 importanti predisposizioni genetiche note che influenzano l’effetto dei farmaci. Insieme ai risultati, il paziente riceve una scheda in formato carta di credito con codice QR (Fig. 4),<\/strong> che contiene le sue predisposizioni genetiche e il dosaggio dei farmaci in base ad esse, secondo le linee guida internazionali. Nel progetto U-PGx, si tratta attualmente di 45 deviazioni di sequenza in 12 geni e della loro influenza sull’effetto di 76 farmaci. Ad esempio, per i soggetti metabolizzatori lenti del CYP2D6 (~5-10% degli europei), si raccomanda una riduzione della dose del beta-bloccante metoprololo al 25% della dose normale, mentre per i metabolizzatori ultra-rapidi (~3% degli europei), si raccomanda un aumento della dose al 250% [12]. Le nuove scoperte vengono integrate continuamente e i dati pi\u00f9 recenti possono essere recuperati tramite il codice QR della mappa. La carta pu\u00f2 essere presentata al momento della visita al medico o alla farmacia e in questo modo la scelta o il dosaggio di un farmaco possono essere adattati individualmente (medicina personalizzata o di precisione). In questo modo non solo si risparmiano i lunghi tempi di regolazione del dosaggio corretto e i possibili effetti collaterali (fatali) o l’inefficacia dei farmaci nel paziente, ma anche i costi associati nel sistema sanitario [13].<\/p>\n

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Prospettiva<\/h2>\n

In futuro, la diagnostica genetica sar\u00e0 decisiva non solo per la diagnosi della mutazione che causa la malattia e quindi la terapia (farmacologica) adeguata, ma anche per l’analisi farmacogenetica dei geni che determinano la scelta e il dosaggio dei farmaci utilizzati. Anche le modifiche (epi-)genetiche che non influenzano direttamente la sequenza del DNA dei geni, ma piuttosto la loro regolazione, sono sempre pi\u00f9 studiate e comprese. Sempre pi\u00f9 spesso, gli effetti genetici possono essere identificati anche nelle comuni malattie cardiovascolari multifattoriali.<\/p>\n

Nuovi metodi come CRISPR\/Cas aprono possibilit\u00e0, ma anche pericoli, nel trattamento delle malattie genetiche. Nonostante i risultati promettenti degli studi condotti finora, questa tecnologia \u00e8 ancora molto lontana dall’essere introdotta nella pratica medica quotidiana. Da un lato, perch\u00e9 il metodo non \u00e8 ancora completamente sviluppato, dall’altro, perch\u00e9 le questioni etiche e legali devono essere regolate per limitare qualsiasi potenziale di abuso. Tuttavia, \u00e8 ovvio che la genetica determiner\u00e0 il futuro della medicina e che la medicina sar\u00e0 orientata alla genetica nella prevenzione, nella diagnosi e nella terapia.<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
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  • I test genetici possono fare diagnosi accurate che altrimenti non sarebbero possibili. Tuttavia, non tutti i test genetici sono uguali: Il metodo utilizzato determina in modo decisivo la significativit\u00e0 del test.<\/li>\n
  • La comparsa frequente e\/o precoce o sindromica di una malattia nella famiglia pu\u00f2 indicare una causa genetica. Tuttavia, con le conoscenze attuali, la causa genetica non pu\u00f2 essere identificata in tutti i casi.<\/li>\n
  • Il chiarimento genetico \u00e8 importante non solo per la diagnosi, la prognosi, la prevenzione e la consulenza familiare, ma anche per il trattamento causale o farmacologico.<\/li>\n
  • Per la sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, il celiprololo (Selectol) piuttosto che il losartan \u00e8 la terapia farmacologica di scelta.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLetteratura:<\/p>\n

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    1. Attenhofer Jost CH, <\/strong>Greutmann M, et al.: Trattamento medico degli aneurismi aortici nella sindrome di Marfan e in altre condizioni ereditarie. Curr Cardiol Rev 2014; 10(2): 161-171.<\/li>\n
    2. Caspar SM, Dubacher N, et al.: Sequenziamento clinico: dai dati grezzi alla diagnosi con valore a vita. Clin Genet 2018; 93(3): 508-519.<\/li>\n
    3. Kalia SS, et al: Raccomandazioni per la segnalazione dei risultati secondari nel sequenziamento clinico dell’esoma e del genoma, aggiornamento 2016 (ACMG SF v2.0): una dichiarazione politica dell’American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2017; 19(2): 249-255.<\/li>\n
    4. Pl\u00fcss M, Kopps A, et al.: Necessit\u00e0 di velocit\u00e0 nell’analisi accurata dei dati del genoma intero: GENALICE MAP sfida BWA\/GATK pi\u00f9 di PEMapper\/PECaller e Isaac. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114(40): E8320-E8322.<\/li>\n
    5. Caspar SM, et al: Pi\u00f9 geni per gli aneurismi e le dissezioni dell’aorta toracica. J Am Coll Cardiol 2019; 73(4): 528-529.<\/li>\n
    6. Renard M, et al: Validit\u00e0 clinica dei geni per gli aneurismi e le dissezioni aortiche toraciche ereditabili. J Am Coll Cardiol 2018; 72(6): 605-615.<\/li>\n
    7. Najafi A & Caspar SM, et al.: Filtraggio delle varianti, eredit\u00e0 digenica e altre sfide nell’attuale era della genomica: una lezione dalle fibrillinopatie (presentato).<\/li>\n
    8. Carlberg B, et al: Atenololo nell’ipertensione: \u00e8 una scelta saggia? Lancet 2004; 364(9446): 1684-1689.<\/li>\n
    9. Gao L & Chen L, et al: L’effetto del losartan sulla dilatazione aortica progressiva nei pazienti con sindrome di Marfan: una meta-analisi di studi clinici prospettici randomizzati. Int J Cardiol 2018; 217: 190-194.<\/li>\n
    10. Ong KT, et al: Effetto del celiprololo sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari nella sindrome di Ehlers-Danlos vascolare: uno studio prospettico randomizzato, aperto, in cieco. Lancet 2010; 376(9751): 1476-1484.<\/li>\n
    11. Dubacher N & M\u00fcnger J, et al: Il celiprololo ma non il losartan migliora l’integrit\u00e0 biomeccanica dell’aorta in un modello murino di sindrome di Ehlers-Danlos vascolare. Cardiovasc Res 2019 (Epub ahead of print).<\/li>\n
    12. Swen JJ, et al: Farmacogenetica: dal banco al byte – un aggiornamento delle linee guida. Clin Pharmacol Ther 2011; 89(5): 662-673.<\/li>\n
    13. Verbelen M, et al: Costo-efficacia del trattamento farmacogenetico guidato: ci siamo gi\u00e0? Pharmacogenomics J 2017; 17(5): 395-402.<\/li>\n<\/ol>\n

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      CARDIOVASC 2019; 18(3): 12-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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