{"id":336421,"date":"2019-04-24T02:00:00","date_gmt":"2019-04-24T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/notizie-sullorigine-trovato-lanello-mancante\/"},"modified":"2019-04-24T02:00:00","modified_gmt":"2019-04-24T00:00:00","slug":"notizie-sullorigine-trovato-lanello-mancante","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/notizie-sullorigine-trovato-lanello-mancante\/","title":{"rendered":"Notizie sull’origine: Trovato l’anello mancante"},"content":{"rendered":"

Si sa poco sulla genesi della malattia di Crohn. Uno sguardo alla via di segnalazione del TGF-\u03b2 e al ruolo di CYLD nella sua inibizione ha recentemente fornito nuove intuizioni.<\/strong><\/p>\n

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Nonostante l’intensa ricerca, i meccanismi di sviluppo della malattia infiammatoria cronica dell’intestino, il morbo di Crohn, non sono chiari. La patogenesi \u00e8 strettamente associata a una via di segnalazione TGF-\u03b2 disturbata. Nei pazienti con Crohn, c’\u00e8 anche un’alta espressione della proteina CYLD, che \u00e8 associata alla malattia intestinale. Se e, in caso affermativo, come le due osservazioni siano collegate, finora non era chiaro. Un recente studio fa luce su questo aspetto.<\/p>\n

Cosa sappiamo?<\/h2>\n

La citochina TGF-\u03b2 (“fattore di crescita trasformante beta”) regola diverse risposte cellulari come la differenziazione, la proliferazione, l’apoptosi e l’oncogenesi. La modalit\u00e0 esatta varia a seconda del contesto. Il TGF-\u03b2 ha effetti antinfiammatori e immunosoppressivi, tra gli altri. Legandosi alle serina-treonina chinasi, vengono fosforilate alcune R-SMAD intracellulari, che poi migrano come complesso nel nucleo della cellula, dove inibiscono o promuovono l’espressione di geni specifici.<\/p>\n

Questa trasmissione del segnale \u00e8 influenzata da SMAD7. SMAD7 blocca il messaggero antinfiammatorio TGF-\u03b21, che porta ad una maggiore risposta immunitaria. La proteina funziona quindi in una certa misura come una controparte del TGF-\u03b2. Di solito \u00e8 presente solo in piccole quantit\u00e0. Quantit\u00e0 maggiori sono state riscontrate nella malattia infiammatoria intestinale.<\/p>\n

Anche il CYLD svolge un ruolo importante. L’enzima codifica le proteine soppressorie del tumore. Nella forma mutata, si manifesta come cilindromatosi familiare. Scoperte inizialmente come soppressore tumorale, le varianti di mutazione di CYLD sono ora associate alla malattia di Crohn. Perch\u00e9 CYLD modula SMAD7.<\/p>\n

Forma di giunzione da CYLD come chiave<\/h2>\n

Lo studio, guidato dal Dr. Yilang Tang e dalla Dr.ssa Sonja Reissig dell’Istituto di Medicina Molecolare dell’Universit\u00e0 di Mainz, ha esaminato le cellule del colon di pazienti affetti da Crohn e di volontari senza malattia infiammatoria intestinale. L’obiettivo era quello di comprendere l’interazione tra CYLD e la segnalazione del TGF-\u03b2.<\/p>\n

Successivamente, il team di ricerca ha visto confermate le osservazioni precedenti: Le biopsie dei pazienti affetti da Crohn hanno mostrato un forte aumento delle espressioni di CYLD e un’alterazione della via di segnalazione TGF-\u03b2 rispetto alle popolazioni sane. Inoltre, i medici molecolari hanno scoperto chi \u00e8 responsabile dell’interruzione del percorso di segnalazione: una forma di splicing alternativo di CYLD.<\/p>\n

Lo splicing \u00e8 un processo di trascrizione genica in cui il segmento genico non descritto (introne) viene separato da quello codificato (esone). Questo processo segue schemi diversi, motivo per cui si possono verificare forme di giunzione alternative. Mentre CYLD, insieme a SMAD3, promuove la segnalazione del TGF-\u03b2, sCYLD, una forma di scissione breve di CYLD, inibisce questo processo aumentando l’attivazione di SMAD7. Il cambiamento nella trasmissione del segnale porta all’iperattivit\u00e0 delle cellule T effettrici. Il meccanismo \u00e8 stato dimostrato negli esperimenti sugli animali. In analogia con i dati dei pazienti, i topi con sCYLD e SMAD7 sovraespressi hanno sviluppato una grave colite spontanea. Il livello di sCYLD e SMAD7 era correlato alla gravit\u00e0 della malattia.<\/p>\n

La ricerca continua<\/h2>\n

I risultati dello studio forniscono un contributo importante alla comprensione della patogenesi della malattia di Crohn. Suggeriscono che la CYLD \u00e8 direttamente correlata alla malattia di Crohn e dirigono l’attenzione sul meccanismo di splicing della CYLD. La sua regolazione \u00e8 terapeuticamente rilevante. Ma sono necessari ulteriori studi con un corpus di pazienti pi\u00f9 ampio per valutare questa possibilit\u00e0. L’importanza del meccanismo di splicing CYLD deve essere approfondita anche per quanto riguarda altre malattie infiammatorie intestinali.<\/p>\n

Fonte: Tang Y, et al.: Forme di spaccatura alternative di CYLD mediano l’ubiquitinazione di SMAD7 per prevenire la segnalazione di TGFB e promuovere la colite. Gastroenterol 2019; 156: 692-707.<\/em><\/p>\n

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PRATICA GP 2019; 14(4): 35<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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