{"id":337083,"date":"2018-11-15T01:00:00","date_gmt":"2018-11-15T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-salto-di-qualita-nel-cancro-ovarico\/"},"modified":"2018-11-15T01:00:00","modified_gmt":"2018-11-15T00:00:00","slug":"un-salto-di-qualita-nel-cancro-ovarico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/un-salto-di-qualita-nel-cancro-ovarico\/","title":{"rendered":"Un salto di qualit\u00e0 nel cancro ovarico?"},"content":{"rendered":"

Lo studio SOLO-1 \u00e8 stato uno dei temi “caldi” dell’ESMO di quest’anno. Un miglioramento della PFS del 70% con una buona tolleranza e un’efficacia non solo nelle recidive parlano di un’innovazione rilevante nella terapia del carcinoma ovarico avanzato.<\/strong><\/p>\n

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Ma dall’inizio: Olaparib \u00e8 un inibitore di PARP (polimerasi 1, 2 e 3 di[ADP-Ribose]). Gli enzimi PARP sono necessari per riparare le rotture a singolo filamento nel DNA. Se questa via di riparazione viene bloccata in un certo modo, vale a dire tramite l’effetto di olaparib, nelle cellule in fase di replicazione si verificano rotture a doppio filamento che, in presenza contemporanea di mutazioni patogene come BRCA1\/2, non possono essere riparate e attivano meccanismi alternativi, soggetti a errori. La mancanza di riparazione nel DNA porta infine a un’instabilit\u00e0 insostenibile del genoma nel corso di diversi cicli di replicazione, con la morte delle cellule tumorali (che sono pi\u00f9 gravate dal danno al DNA rispetto alle cellule normali). Le compresse rivestite con film di Lynparza\u00ae<\/sup> sono approvate in Svizzera come monoterapia per le pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado avanzato, sensibile al platino e recidivato dopo chemioterapia contenente platino (in presenza di remissione completa o parziale).<\/p>\n

SOLO-1<\/h2>\n

La domanda a cui SOLO-1 \u00e8 stato progettato per rispondere nella fase III era: Olaparib \u00e8 efficace anche nel mantenimento dei carcinomi avanzati di nuova diagnosi (cio\u00e8 non solo nella situazione di ricaduta)? \u00c8 ragionevole e appropriato utilizzare il nuovo agente in alcune pazienti gi\u00e0 come standard dopo una chemioterapia di prima linea con platino di successo e non solo quando la malattia si ripresenta?<\/p>\n

Si potrebbe tagliare corto e dire: S\u00ec, lo \u00e8, almeno per le donne con malattia mutata BRCA. 391 pazienti di questo tipo con mutazione (principalmente germinale) in BRCA1, -2 o entrambi, con malattia sierosa o endometrioide di “alto grado” di nuova diagnosi e che hanno completato con successo la chemioterapia con platino (risposta parziale o completa) sono state randomizzate allo studio. Come in altri studi, i pazienti con tumore delle tube di Falloppio e del peritoneo facevano parte del campione, a causa della somiglianza nello sviluppo del tumore e del comportamento biologico comune del tumore. Dopo un follow-up mediano di oltre tre anni, pi\u00f9 della met\u00e0 del gruppo di mantenimento di olaparib era ancora vivo e libero da progressione (60,4%), mentre la percentuale nel gruppo placebo era meno della met\u00e0, pari al 26,9% (HR 0,3, 95% CI 0,23-0,41; p<0,001). La differenza nella sopravvivenza mediana libera da progressione tra placebo e olaparib era di circa tre anni secondo l’analisi di sensibilit\u00e0. La Tabella 1<\/strong> mostra alcuni ulteriori risultati dello studio. Di particolare rilevanza \u00e8 la cosiddetta PFS2, anch’essa significativamente migliorata da olaparib. In particolare, questo significa che: Anche il tempo fino alla rinnovata progressione o alla morte dopo la terapia successiva \u00e8 stato prolungato. Non si pu\u00f2 quindi ipotizzare un effetto dannoso di olaparib precoce sulle linee di terapia successive.<\/p>\n

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I due bracci di confronto erano ben bilanciati al basale, circa l’80% dei pazienti aveva mostrato una risposta completa alla chemioterapia e il performance status ECOG era buono. La maggior parte era stata sottoposta a intervento chirurgico, circa il 60% di chirurgia frontale (di cui oltre il 70% senza malattia macroscopica residua), circa il 30% di chirurgia citoriduttiva di intervallo (di cui oltre l’80% senza malattia macroscopica residua). Gli autori hanno sottolineato al congresso che si trattava di un gruppo che aveva una probabilit\u00e0 relativamente alta di essere “curato” con la sola terapia di prima linea. Quindi, l’ostacolo per un risultato significativo era probabilmente relativamente alto.<\/p>\n

Il carcinoma ovarico<\/h2>\n

Una riduzione del 70% del rischio di progressione o di morte \u00e8 un risultato sorprendentemente buono, se si considerano le caratteristiche della malattia: il tumore ovarico \u00e8 la quinta diagnosi di nuovo tumore pi\u00f9 comune tra le donne europee, e la maggior parte delle persone colpite ha un’et\u00e0 compresa tra i 55 e i 64 anni. Circa il 16% dei tipi pi\u00f9 comuni di cancro ovarico presenta una mutazione BRCA.<\/p>\n

Poich\u00e9 la diagnosi nelle fasi iniziali \u00e8 difficile, circa tre quarti delle donne diagnosticate hanno gi\u00e0 forme avanzate. La chemioterapia (dopo l’intervento chirurgico) pu\u00f2 interferire con la crescita del tumore e rallentarla o fermarla – ma raramente impedisce il ritorno della patologia a lungo termine. Sebbene la terapia standard venga eseguita con intento curativo, solo pochi pazienti con malattia avanzata di nuova diagnosi hanno la possibilit\u00e0 di ottenere una tale cura. Dopo tre anni, oltre il 70% di tutti i tumori trattati presenta una recidiva. Da questo momento in poi, la malattia \u00e8 generalmente considerata incurabile. Pertanto, il tasso di sopravvivenza a lungo termine (sebbene in aumento) rimane basso, poco pi\u00f9 del 20% a cinque anni dalla diagnosi nello stadio III e del 5% nello stadio IV.<\/p>\n

Cura?<\/h2>\n

Il campione di SOLO-1 \u00e8 costituito da donne con malattia avanzata. Questo quadro si incontra spesso nella pratica clinica quotidiana. L’obiettivo \u00e8 proteggere questi pazienti il pi\u00f9 a lungo possibile dalle conseguenze di una recidiva (precoce). Almeno per le pazienti con tumori mutati BRCA, lo studio sembra rappresentare un importante passo avanti nello sviluppo pratico. Un nuovo standard \u00e8 ai blocchi di partenza. Per la prima volta, l’attenzione si concentra sui carcinomi di nuova diagnosi e non sulla situazione delle recidive, dove, oltre a olaparib, anche altri inibitori PARP hanno fatto progressi negli ultimi anni – in parte dipendenti, in parte indipendenti dalla mutazione BRCA – e sono stati approvati in Europa (per le recidive che si sono verificate almeno sei mesi dopo l’interruzione della terapia con platino).<\/p>\n

La mortalit\u00e0, che \u00e8 considerata una delle pi\u00f9 alte rispetto ad altri tipi di cancro nelle donne, potrebbe essere ridotta in modo massiccio, cio\u00e8 ritardare la morte, grazie all’uso precoce dell’inibitore PARP. Infine, in SOLO-1, quasi due terzi delle donne erano vive e libere da progressione dopo tre anni e ancora poco pi\u00f9 della met\u00e0 erano vive e libere da progressione dopo quattro anni (rispetto all’11% del placebo). In questo contesto, \u00e8 rilevante che la terapia dello studio sia stata interrotta dopo due anni in assenza di evidenza della malattia. In caso di risposta parziale (stabile), si poteva continuare; in caso di progressione, veniva interrotto. Quanto durer\u00e0 l’effetto sar\u00e0 dimostrato dalle osservazioni di follow-up a lungo termine. Ci\u00f2 che \u00e8 certo \u00e8 che le curve di Kaplan-Meier sono rimaste in gran parte invariate (cio\u00e8 non hanno convergenza ulteriore) anche dopo due anni e quindi dopo l’interruzione della terapia.<\/p>\n

Le speranze sono quindi alte. Alcuni esperti non hanno paura di usare la parola “guarigione” sulla base di una sperimentazione (che, tuttavia, pu\u00f2 essere definita in modo diverso per il cancro e viene dichiarata principalmente sulla base di un certo tempo di sopravvivenza). Il principio attivo aumenta davvero il numero di pazienti guariti e quanto \u00e8 alta questa percentuale nel lungo termine? In futuro, non sar\u00e0 solo il 20% delle donne in fase avanzata ad essere ancora in vita cinque anni dopo la diagnosi, ma (significativamente) di pi\u00f9? Al momento, \u00e8 impossibile fare previsioni certe.<\/p>\n

Quindi dobbiamo aspettare – anche fino a quando i dati sulla sopravvivenza globale non saranno “maturi”, cio\u00e8 fino a quando non sar\u00e0 disponibile un numero di casi sufficientemente elevato. Questo potrebbe – nell’interesse dei pazienti – richiedere ancora un po’ di tempo (in considerazione del fatto che anche la PFS mediana non \u00e8 ancora stata raggiunta). Attualmente, la maturit\u00e0 dei dati del sistema operativo \u00e8 del 21%.<\/p>\n

Si pu\u00f2 gi\u00e0 trarre una conclusione: I test genetici precoci, cio\u00e8 gi\u00e0 al momento della diagnosi, stanno diventando sempre pi\u00f9 importanti e potrebbero porre alcuni problemi logistici in alcune regioni.<\/p>\n

Rimangono aperte le domande su come gli altri inibitori PARP si comporteranno sul campo, se anche le pazienti senza mutazione BRCA ne trarranno beneficio e se il mantenimento in combinazione con olaparib e bevacizumab potrebbe portare ulteriori vantaggi. Su quest’ultimo tema, \u00e8 in corso lo studio PAOLA-1, i cui risultati sono attesi nel 2019.<\/p>\n

Tollerabilit\u00e0 buona<\/h2>\n

I risultati sono ancora pi\u00f9 rilevanti perch\u00e9 la terapia \u00e8 stata generalmente ben tollerata. Questo si riflette, non da ultimo, nella qualit\u00e0 di vita correlata alla salute (HRQoL) invariata dall’inizio dello studio con olaparib (tab. 1). <\/strong>Per il resto, gli effetti collaterali corrispondevano al profilo di sicurezza noto, erano per lo pi\u00f9 lievi, ben controllati e, a circa il 12%, hanno portato relativamente raramente all’interruzione della terapia. Di rilievo erano soprattutto l’anemia e la neutropenia, che erano di grado 3 o superiore nel 22% e nel 9%, rispettivamente.<\/p>\n

Lo studio \u00e8 stato pubblicato sul famoso New England Journal of Medicine contemporaneamente alla presentazione al congresso [1].<\/p>\n

Fonte: ESMO, 19-23 ottobre 2018, Monaco di Baviera<\/em><\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Moore K, et al: Olaparib di mantenimento nelle pazienti con cancro ovarico avanzato di nuova diagnosi. NEJM 2018 ottobre 21. DOI: 10.1056\/NEJMoa1810858 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(6); pubblicato il 25 ottobre 2018 (anticipato).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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