{"id":337143,"date":"2018-10-09T02:00:00","date_gmt":"2018-10-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/tendenza-alla-terapia-quadrupla\/"},"modified":"2018-10-09T02:00:00","modified_gmt":"2018-10-09T00:00:00","slug":"tendenza-alla-terapia-quadrupla","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/tendenza-alla-terapia-quadrupla\/","title":{"rendered":"Tendenza alla terapia quadrupla"},"content":{"rendered":"

La resistenza ai macrolidi e agli inibitori della girasi ha il maggiore impatto sul successo dell’eradicazione nell’infezione da H. pylori. Anche i fattori di rischio clinici come l’et\u00e0, il fumo e la compliance giocano un ruolo nel fallimento del trattamento.<\/strong><\/p>\n

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In tutto il mondo, circa il 50% di tutte le persone sono infettate da H. pylori [1,2]. La trasmissione avviene di solito nell’infanzia. Quindi, una volta acquisita un’infezione, spesso persiste fino alla vecchiaia senza trattamento, il che spiega perch\u00e9 i 70-80enni di oggi sono infetti per oltre il 50%, mentre i 20-30enni di oggi sono significativamente meno del 50% (il cosiddetto effetto coorte). Nei Paesi occidentali, il contatto diretto (“oro-orale”) \u00e8 considerato il fattore di rischio per la trasmissione da uomo a uomo; nei Paesi in via di sviluppo, sono dominanti anche altre vie (“fecale-orale”). La prevalenza di H. pylori nell’Europa centrale \u00e8 attualmente compresa tra il 5% (bambini) e il 25-40% (adulti). \u00c8 pi\u00f9 alta tra i migranti (35-85%). Con il continuo miglioramento delle condizioni sociali e igieniche (quindi anche del numero di nuove infezioni) nei Paesi occidentali, l’infestazione della popolazione totale sta diminuendo. Di conseguenza, la mortalit\u00e0 associata all’H. pylori, specifica per l’et\u00e0, sia per il cancro gastrico che per l’ulcera peptica, diminuisce.<\/p>\n

Sintomi – manifestazioni della malattia<\/h2>\n

I sintomi clinici come pressione addominale superiore, sensazione di pienezza, dolore (a digiuno), nausea, vertigini sono aspecifici (stomaco irritabile o dispepsia funzionale, FD). I sintomi dell’infezione da H. pylori non sono diversi da quelli di altre cause, come lo stress, i farmaci tossici per il tratto gastroduodenale, come l’aspirina (ASA) in particolare, o i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Anche l’entit\u00e0 dei disturbi non \u00e8 indicativa della gravit\u00e0 dei risultati endoscopici (gastrite senza\/con erosioni, malattia ulcerosa). Il sanguinamento dell’ulcera dovuto all’H. pylori non differisce clinicamente da quello dovuto agli ASA\/NSAID o ad altre cause.<\/p>\n

Circa il 20% delle persone infette sviluppa una malattia ulcerosa (ulcera duodenale, DU; ulcera gastrica, GU) nel corso della vita e, a seconda della regione, l’1-2% sviluppa anche un carcinoma gastrico (GC) o un linfoma MALT [1,2]. L’anamnesi del paziente pu\u00f2 indicare la presenza di una storia familiare di cancro gastrico o di malattia ulcerosa. Le persone infette rimanenti spesso presentano solo sintomi minori senza lesioni visibili endoscopicamente o sono completamente asintomatiche. Il tipo di distribuzione della gastrite \u00e8 fondamentale per valutare il rischio di carcinoma gastrico (Fig. 1) <\/strong>. In generale, qualsiasi ulcera gastroduodenale\/carcinoma dello stomaco rimane sospetto di infezione da H. pylori fino a prova contraria, soprattutto quanto pi\u00f9 giovane \u00e8 il paziente.<\/p>\n

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Diagnostica<\/h2>\n

La situazione clinica determina la scelta degli esami necessari per il chiarimento [1\u20135]. Ammissibile:<\/p>\n

    \n
  • Test del respiro basato sull’ureasi (UBT)<\/li>\n
  • Test dell’antigene delle feci (SAT)<\/li>\n
  • Test rapido dell’ureasi (HUT) e istologia (HISTO), se necessario con coltura microbiologica e determinazione della resistenza fenotipica o PCR con genotipo come parte dell’endoscopia.<\/li>\n
  • Sierologia (incluso immunoblot).<\/li>\n<\/ul>\n

    Rilevamento primario:<\/strong> ad eccezione della sierologia, possono essere utilizzati tutti i test citati, la cui specificit\u00e0 \u00e8 >del 95%. Ad eccezione della coltura microbiologica, la sensibilit\u00e0 (senza fattori di falsificazione) \u00e8 di circa il 90%, un test positivo \u00e8 sufficiente per rilevare l’infezione. Se l’esofago-gastro-duodenoscopia \u00e8 richiesta per motivi clinici, si utilizzeranno i test bioptici (HUT e istologia, PCR\/cultura se necessario); se lo screening per l’H. pylori \u00e8 richiesto a causa dei sintomi di “blanching”, si utilizzer\u00e0 il test delle feci o il test del respiro (equieffettivo); la preferenza del paziente \u00e8 solitamente per il test delle feci.<\/p>\n

    Pianificazione della terapia inclusa. Determinazione della resistenza: <\/strong>Fino a poco tempo fa, questo era il dominio della cultura microbiologica. A causa della complicata procedura di trasporto, della lunga coltivazione e dei test di resistenza fenotipica (da due a tre settimane) e dei numerosi fattori di interferenza, il tasso di coltivazione \u00e8 solo del 70% circa, a seconda del laboratorio. In questo caso, la PCR con test genomico per la resistenza ai macrolidi e ai fluorochinoloni presenta un chiaro vantaggio: la determinazione pu\u00f2 essere effettuata anche da batteri gi\u00e0 morti, in alcuni casi, ed \u00e8 teoricamente disponibile 24-48 ore dopo il prelievo della biopsia. L’accuratezza della determinazione della resistenza corrisponde alla coltura. L’unico svantaggio: le analisi di resistenza per altri antibiotici (come il metronidazolo, la rifabutina) non sono possibili.<\/p>\n

    Controllo dell’eradicazione:<\/strong> questo \u00e8 il dominio del test dell’antigene delle feci (o breath test). Se, ad esempio, la guarigione di un’ulcera gastrica deve essere controllata per via endoscopica per motivi clinici, si possono ovviamente utilizzare anche i test bioptici, ma tutti i test devono essere negativi per poter parlare di un’eradicazione riuscita.<\/p>\n

    Situazioni particolari che portano a risultati falsi del test [5]:<\/strong><\/p>\n

      \n
    • Nei tumori maligni gastrici (Ca, linfoma MALT) con rilevamento negativo dell’H. pylori con i metodi abituali, pu\u00f2 avere senso eseguire la sierologia.<\/li>\n
    • Fattori di interferenza che devono essere presi in considerazione: Sebbene non esistano praticamente test falsi positivi, la rilevazione dell’H. pylori pu\u00f2 essere falsa negativa se non si osservano i seguenti fattori di interferenza: L’assunzione di bloccanti della pompa protonica (PPI) o di antibiotici (per pi\u00f9 di tre-cinque giorni) porta a risultati falsi-negativi del test in circa l’80% dei casi, quindi \u00e8 essenziale interrompere l’assunzione di PPI almeno una (preferibilmente due) o di un antibiotico almeno due (preferibilmente quattro) settimane prima dell’esecuzione del test. I bloccanti H2 o gli antiacidi di solito non interferiscono quasi mai e possono essere somministrati in alternativa come “terapia ponte”.<\/li>\n
    • Numero insufficiente di biopsie per HUT e istologia \u00d2 una ciascuna dall’antrum gastrico e dal corpo per HUT e una (meglio due) ciascuna per istologia<\/li>\n
    • Effettuare un test in caso di emorragia gastrointestinale acuta \u00d2 Ricontrollare a intervalli<\/li>\n
    • Test del respiro o test delle feci in caso di stomaco parzialmente resecato (anche in parte in caso di disturbo dello svuotamento gastrico) -> qui il test bioptico \u00e8 da preferire.<\/li>\n<\/ul>\n

      Trattamento dell’infezione da H. pylori [1\u20135]<\/h2>\n

      Modelli di malattia\/indicazioni al trattamento associati all’infezione da H. pylori: Una panoramica \u00e8 riportata nella tabella 1 <\/strong>[5]. L’eradicazione accelera la guarigione dell’ulcera in un sesto dei pazienti con GU e in un quinto con DU e previene la recidiva dell’ulcera (Number Needed to Treat, NNT di 3 per GU e NNT di 2 per DU). Il beneficio rimane controverso, soprattutto per la maggior parte dei pazienti con terapia NUD; in questo caso, il beneficio del miglioramento sintomatico permanente attraverso l’eradicazione (rispetto al placebo) \u00e8 di circa il 5-10% (NNT 10-20), che tuttavia non \u00e8 peggiore della terapia PPI a lungo termine. La profilassi del carcinoma gastrico mediante l’eradicazione dell’H. pylori ha pi\u00f9 successo quanto pi\u00f9 precocemente viene effettuata e se vengono trattati soprattutto i pazienti ad alto rischio.
      \nI fattori causali del fallimento del trattamento sono [5]:<\/p>\n

        \n
      • Resistenza agli antibiotici (di gran lunga la pi\u00f9 importante: differenza di rischio assoluta circa 20-50%, corrispondente a NNT 2-5); per lo pi\u00f9 dovuta a una precedente terapia antibiotica per altre infezioni, ad esempio polmonari, urinarie, ginecologiche.<\/li>\n
      • Durata della terapia troppo breve con i triplogrammi<\/li>\n
      • Stato CYP2C19 wild-type per i PPI adeguatamente metabolizzati come omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo (non si applica a esomeprazolo, rabeprazolo, dexlansoprazolo).  <\/li>\n
      • Il fumo<\/li>\n
      • Giovane et\u00e0 (sotto i 50-60 anni)<\/li>\n
      • NUD (malattia non ulcerosa)<\/li>\n
      • Mancanza di compliance a causa degli effetti collaterali (varia molto a seconda del regime, i probiotici possono migliorare la tollerabilit\u00e0).<\/li>\n<\/ul>\n

        Una differenza di rischio assoluta dell’8-12% (corrispondente a un NNT\/NNH di circa 10) si applica a tutti questi fattori di influenza clinica o farmacologica.<\/p>\n

         <\/p>\n

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         <\/p>\n

        Raccomandazioni per il test di resistenza [2\u20135]:<\/strong><\/p>\n

          \n
        • Test di resistenza all’H. pylori obbligatorio dopo un fallimento del trattamento singolo\/multiplo<\/li>\n
        • Opzionale prima della terapia iniziale se la situazione di allergia \u00e8 positiva, presenza di fattori di rischio clinici nominati, terapia antibiotica precedente frequente.<\/li>\n<\/ul>\n

          Altrimenti, il test di resistenza non \u00e8 obbligatorio (considerazione costi-benefici). Per risparmiare sui costi, consiglio di aspettare il test rapido. Se questo \u00e8 positivo, la biopsia pu\u00f2 essere prelevata dall’HUT e inviata al laboratorio per il test di resistenza alla PCR anche dopo 48-72 ore, il che aumenta enormemente la resa positiva e fallisce solo nel 10% circa dei pazienti.<\/p>\n

          Raccomandazioni per la cosiddetta “terapia di prima linea o primaria”: <\/strong>i regimi raccomandati con i relativi dosaggi sono elencati nella tabella 2<\/strong>. Con l’introduzione delle terapie triple di una settimana all’inizio degli anni ’90, queste sono state dichiarate lo standard per la terapia primaria nella maggior parte dei Paesi occidentali. La base della raccomandazione \u00e8 stata l’opinione delle cosiddette conferenze di consenso di Maastricht I, II, III (1997, 2002, 2007) [1], secondo cui le terapie triple di una settimana di IPP, claritromicina e amoxicillina o metronidazolo hanno tassi di successo dell’85-90% e i tassi di resistenza a macrolidi\/claritromicina prima della terapia sono inferiori al 15-20%. Attualmente, tuttavia, i tassi di eradicazione in numerose meta-analisi sono in media solo del 75% per un regime triplo, il che \u00e8 inaccettabile [5]. Le resistenze ai macrolidi sono spesso localmente superiori al 15%, nel periodo 2014-2017 secondo i propri dati locali di Aarau (n=200) esattamente al 20%. Clinicamente, \u00e8 quasi impossibile registrare in modo affidabile tutte le terapie antibiotiche precedenti (cio\u00e8 non solo quelle iniziate da H. pylori) di un paziente, per cui spesso una situazione di resistenza \u00e8 gi\u00e0 alla base [4,5]. Purtroppo, nessuna delle attuali linee guida tiene conto di questo aspetto, tanto che molti microbiologi, a differenza degli altri medici, richiedono il test di resistenza anche prima della prima (!) terapia di eradicazione, poich\u00e9 la distinzione tra “terapia primaria e secondaria” dell’infezione da H. pylori [1\u20133] non rende giustizia alla realt\u00e0 [5].<\/p>\n

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           <\/p>\n

          La tendenza \u00e8 quindi chiaramente verso terapie quadruple piuttosto che triple, anche se queste purtroppo sono rimaste nella linea guida tedesca aggiornata (DGVS) del 2016 [3]. A mio avviso, si dovrebbe applicare in via prioritaria quanto segue (Tab. 3) <\/strong>Una terapia non contenente bismuto, cosiddetta concomitante di sette-dieci giorni con PPI, amoxicillina, claritromicina e metronidazolo (PPI-ACM) terapia combinata contenente bismuto con PPI e tetraciclina\/metronidazolo\/bismuto (Pylera\u00ae<\/sup>PPI-BMT\/Pylera\u00ae<\/sup>) per 10-14 giorni Terapia di riserva dopo il fallimento di uno dei due regimi menzionati o se Pylera\u00ae non \u00e8 disponibile: PPI pi\u00f9 amoxicillina, levofloxacina (PPI-AL).<\/p>\n

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           <\/p>\n

          Terapia del fallimento dell’eradicazione (Tab. 3) [2\u20135]: <\/strong>In generale, questo dipende dal regime primario utilizzato, motivo per cui non \u00e8 possibile fare una raccomandazione generale; al pi\u00f9 tardi, \u00e8 necessario effettuare in anticipo un test di resistenza! Con eradicazioni singole\/multiple non riuscite, i tassi di resistenza aumentano drasticamente (Fig. 2)<\/strong>. Nel frattempo, in assenza di informazioni sulla resistenza, si raccomanda di utilizzare uno dei due regimi rimanenti menzionati. Se questo non \u00e8 sufficiente, si pu\u00f2 ricorrere (raramente) a una combinazione di dieci giorni con PPI-amoxicillina-rifabutina o alla duplice terapia ad alto dosaggio tre volte al giorno con PPI-amoxicillina per quindici giorni.<\/p>\n

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           <\/p>\n

          Dall’esperienza clinica, si pu\u00f2 concludere che la giovane et\u00e0, il fumo attivo e un’infezione da H. pylori non associata all’ulcera dovrebbero dare motivo di prolungare la durata della terapia (aumento del tasso di successo del 5-10%). Al contrario, se la compliance \u00e8 scarsa, occorre scegliere un regime che sia il pi\u00f9 possibile di breve durata\/facile da assumere. Se il paziente deve assumere 20 + 120 compresse in dieci giorni con il regime PPI-Pylera\u00ae<\/sup>, ma solo 56 compresse in sette giorni con la terapia quadrupla “concomitante”, la preferenza \u00e8 chiaramente stabilita. \u00c8 noto da numerosi studi che il regime PPI-Pylera\u00ae<\/sup> ha prestazioni drammaticamente scarse quando viene assunto per meno di sette giorni e il regime “concomitante” perde efficacia quando viene assunto per meno di cinque giorni.<\/p>\n

          Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
            \n
          • La diminuzione delle nuove infezioni da H. pylori nell’Europa centrale \u00e8 direttamente correlata alla diminuzione della mortalit\u00e0 da cancro gastrico e da ulcera peptica.<\/li>\n
          • Il fenotipo della gastrite determina l’entit\u00e0 clinica in termini di associazione con l’acido.<\/li>\n
          • Se non c’\u00e8 un’indicazione obbligatoria per l’eradicazione dell’H. pylori, il test deve essere evitato se non comporta conseguenze terapeutiche. La diagnostica dell’H. pylori \u00e8 espressamente sconsigliata durante la terapia in corso con inibitori della pompa protonica.<\/li>\n
          • I fattori di rischio clinici devono essere inclusi nella selezione o stratificazione dei regimi terapeutici, nella misura in cui sono facilmente accertabili (et\u00e0, fumo, diagnosi endoscopica, allergie, compliance).<\/li>\n
          • La resistenza ai macrolidi e agli inibitori della girasi ha il maggiore impatto clinico (su tutti i regimi interessati) sul successo dell’eradicazione, il che favorisce il test di resistenza genotipica mediante PCR gi\u00e0 nella diagnostica primaria nei gruppi a rischio (allergie agli antibiotici, frequenti terapie antibiotiche precedenti, fallimento documentato dell’eradicazione di H. pylori).<\/li>\n<\/ul>\n

             <\/p>\n

            Letteratura:<\/p>\n

              \n
            1. Fischbach W, et al.: Linea guida S3 “helicobacter pylori e malattia da ulcera gastroduodenale” della Societ\u00e0 tedesca per le malattie dell’apparato digerente e del metabolismo (DGVS) in collaborazione con la Societ\u00e0 tedesca per l’igiene e la microbiologia, la Societ\u00e0 per la gastroenterologia e la nutrizione pediatrica e. V., la Societ\u00e0 tedesca per la reumatologia, AWMF-n. di registrazione 021\/001. Z Gastroenterol 2009; 47(12): 1230-1263.<\/li>\n
            2. Malfertheiner P, et al: Gestione dell’infezione da Helicobacter pylori – il rapporto di consenso Maastricht V\/Florence. Gut 2017; 66: 6-30.<\/li>\n
            3. Fischbach W, et al: S2k-guideline Helicobacter pylori e malattia da ulcera gastroduodenale. Z Gastroenterol 2016; 54: 327-363.<\/li>\n
            4. Graham DY, Lee YC, Wu MS: Terapia razionale dell’Helicobacter pylori: medicina basata sull’evidenza piuttosto che evidenza basata sulla medicina. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 177-186.<\/li>\n
            5. Driver G: Helicobacter pylori e ulcera gastroduodenale. Un commento aggiornato della linea guida tedesca S3. Med World 2010; 61: 204-212.<\/li>\n
            6. W\u00fcppenhorst N, et al.: Studio prospettico multicentrico sulla resistenza antimicrobica dell’Helicobacter pylori in Germania. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2014; 69(11): 3127-3133.<\/li>\n<\/ol>\n

               <\/p>\n

              PRATICA GP 2018; 13(9): 34-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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