{"id":337273,"date":"2018-10-04T02:00:00","date_gmt":"2018-10-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/quo-vadis-terapia-cellulare\/"},"modified":"2018-10-04T02:00:00","modified_gmt":"2018-10-04T00:00:00","slug":"quo-vadis-terapia-cellulare","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/quo-vadis-terapia-cellulare\/","title":{"rendered":"Quo vadis, terapia cellulare?"},"content":{"rendered":"

Un maggior numero di donatori volontari e un condizionamento a intensit\u00e0 ridotta rendono oggi il trapianto di cellule staminali allogeniche accessibile a una popolazione di pazienti pi\u00f9 ampia. Il trapianto di cellule staminali autologhe, a sua volta, blocca anche le malattie autoimmuni attraverso il “riavvio” del sistema immunitario.<\/strong><\/p>\n

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Il trapianto di midollo osseo allogenico ha compiuto 60 anni l’anno scorso. A quel tempo (1957), E. Donnall Thomas e colleghi ottennero cellule del midollo osseo dalle costole di cadaveri adulti o fetali, le filtrarono, le sospesero in terreno di coltura, le congelarono a -80\u00b0C e successivamente le infusero in pazienti irradiati. In una parte dei pazienti \u00e8 stato possibile rilevare una crescita passiva delle cellule del donatore, ma tutti i pazienti sono morti nei primi 100 giorni dopo il trapianto. Sebbene molto sia cambiato da allora, il trapianto di cellule staminali allogeniche (allo-SCT, mediante trasferimento di midollo osseo, sangue periferico mobilizzato o sangue del cordone ombelicale) rimane ancora un trattamento complesso, intensivo e complicato. Alla luce delle nuove sostanze mirate e delle immunoterapie, alcuni esperti ritengono che l’allo-SCT abbia superato il suo apice e che tra pochi anni non sar\u00e0 pi\u00f9 necessaria per curare molte malattie maligne del sangue e del sistema linfatico. Le cifre reali parlano a sfavore: la tendenza all’aumento annuale del numero di trapianti di cellule staminali allogeniche e autologhe \u00e8 ancora in atto [1]. Questo articolo illustrer\u00e0 gli sviluppi del trapianto di cellule staminali negli ultimi anni con esempi selezionati e azzarder\u00e0 una prospettiva per il futuro.<\/p>\n

Selezione e disponibilit\u00e0 dei donatori<\/h2>\n

I primi trapianti di midollo osseo allogenico hanno avuto luogo prima della scoperta degli antigeni leucocitari umani (HLA). Negli anni ’60, le conoscenze erano ancora essenzialmente limitate alle osservazioni che il sangue o i leucociti di alcuni pazienti reagivano tra loro e che era possibile una “sensibilizzazione del sistema immunitario”. Negli anni ’70, R. Zinkernagel e P. Doherty hanno scoperto il principio di base dell’attivazione delle cellule T attraverso la presentazione dell’antigene e la restrizione HLA. Solo alla fine degli anni ’80 \u00e8 stata presentata la struttura proteica dell’HLA. Oggi sono note due classi HLA, ciascuna con 7678 alleli di classe I e 2268 di classe II. Oggi, l’allo-SCT viene eseguita tenendo conto delle caratteristiche HLA, poich\u00e9 \u00e8 noto che i cosiddetti “mismatch” nell’HLA sono la causa pi\u00f9 forte di una reazione di rigetto inversa (malattia del trapianto contro l’ospite, GVHD). Inoltre, \u00e8 noto – ma non ancora implementato nella clinica – che il livello di espressione di alcune varianti alleliche HLA disparate pu\u00f2 essere associato alla gravit\u00e0 della GVHD [2], e che alcune varianti alleliche disparate possono allo stesso tempo influenzare la probabilit\u00e0 di recidiva della malattia [3]. La considerazione di questi “mismatch” permissivi (per la GVHD o gli effetti graft-versus-leukaemia, GVL) nella selezione dei donatori \u00e8 abbastanza concepibile in futuro, in vista di un numero crescente di donatori registrati. Attualmente ci sono oltre 32 milioni di donatori di cellule staminali registrati in tutto il mondo (123 471 in Svizzera al 12.08.2018 e >8 milioni in Germania, www.wmda.info), il che significa che nonostante la diminuzione delle dimensioni della famiglia e del numero di fratelli, \u00e8 possibile trovare un donatore HLA-identico non correlato per oltre il 70% dei pazienti di origine caucasica. Per altri gruppi etnici, tuttavia, questa probabilit\u00e0 \u00e8 significativamente pi\u00f9 bassa [4], e le persone di discendenza etnica mista di solito hanno solo basse possibilit\u00e0 di trovare con successo un donatore non imparentato.<\/p>\n

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Una fonte alternativa di cellule staminali \u00e8 rappresentata dai donatori aploidentici (semi-accoppiati) (Fig. 1) <\/strong>. Fino a pochi anni fa, i trapianti aploidentici venivano utilizzati con la stessa riluttanza dei cordoni ombelicali, in quanto entrambi erano associati a un alto rischio di gravi complicazioni. Dal 2012 circa, tuttavia, l’aplo-SCT sta guadagnando popolarit\u00e0, in quanto una nuova manovra terapeutica \u00e8 entrata in clinica. Il gruppo guidato da E. Fuchs e L. Luznik ha sviluppato un regime di condizionamento in cui il midollo osseo non manipolato di donatori aploidentici con un contenuto completo di cellule T viene infuso nei pazienti senza immunosoppressione concomitante. \u00c8 noto che nei primi giorni dopo il trapianto, a causa della linfopenia nel ricevente, si verifica una massiccia proliferazione ed espansione dei linfociti (espansione omeostatica). Qui proliferano soprattutto i linfociti attivati, cio\u00e8 le cellule che hanno trovato il loro antigene bersaglio sui tessuti del ricevente e che di conseguenza porterebbero alla GVHD acuta. In questa ipotesi, il giorno 3 e 4 dopo l’aplo-SZT viene somministrata una dose elevata di ciclofosfamide, che a sua volta uccide i linfociti che si stanno dividendo. I linfociti a riposo, invece, vengono risparmiati, cos\u00ec come le stesse cellule staminali, in modo che la rigenerazione ematopoietica avvenga senza limitazioni (Fig. 2)<\/strong> [5,6]. Il successo di questo regime \u00e8 ormai dimostrato, sia negli studi che nella pratica clinica [7,8]. Poich\u00e9 i genitori e i figli sono certi, e i fratelli hanno una probabilit\u00e0 del 50% di essere aploidentici, ora \u00e8 possibile identificare un donatore per quasi tutti i pazienti – anche per quelli la cui origine etnica non \u00e8 sufficientemente rappresentata nel registro, o nei Paesi in cui non \u00e8 possibile finanziare una donazione esterna costosa.<\/p>\n

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Condizionamento, effetti collaterali e mortalit\u00e0<\/h2>\n

Ci sono meno novit\u00e0 nell’area del condizionamento e delle sue complicazioni. Con la consapevolezza che il trapianto allogenico \u00e8 un’immunoterapia e che non \u00e8 tanto la chemioterapia di condizionamento, quanto piuttosto l’alloreattivit\u00e0 delle cellule T dirette contro le cellule maligne, che pu\u00f2 ottenere un controllo immunologico a lungo termine della neoplasia sottostante, l’intensit\u00e0 della chemioterapia preparatoria \u00e8 stata ridotta (“condizionamento a intensit\u00e0 ridotta”, RIC), il che ha ridotto in modo significativo la sua tossicit\u00e0 e mortalit\u00e0. Di conseguenza, il trapianto allogenico \u00e8 ora accessibile anche ai pazienti anziani e a quelli con comorbilit\u00e0. Questo si riflette chiaramente nelle cifre dei trapianti, poich\u00e9 le neoplasie mieloidi in particolare sono malattie dell’et\u00e0 avanzata. Il condizionamento RIC ha conquistato un posto fisso nella clinica negli ultimi 10-15 anni e oggi rappresenta circa la met\u00e0 della SCT allogenica. La questione se si verifichi un maggior numero di recidive dopo la RIC rispetto al condizionamento mieloablativo (MAC) non \u00e8 ancora stata chiarita per tutte le entit\u00e0 patologiche e rimane oggetto di un dibattito continuo.<\/p>\n

Una componente diffusa dei regimi di condizionamento ridotti e mieloablativi \u00e8 oggi la globulina anti-timociti (ATG), che funge da deplezione delle cellule T in vivo per la profilassi della GVHD. Diversi studi hanno dimostrato che l’ATG pu\u00f2 ridurre non solo il tasso di GVHD acuta, ma anche quello di GVHD cronica. Tuttavia, le esperienze relative alla probabilit\u00e0 di recidiva dopo la SCT sono contrarie, motivo per cui l’ATG viene utilizzato con maggiore cautela negli Stati Uniti rispetto all’Europa.<\/p>\n

Una minore GVHD cronica (ma non acuta) \u00e8 associata all’uso del midollo osseo (BM) piuttosto che del sangue periferico mobilizzato come fonte di cellule staminali [9], il che \u00e8 attribuito al minore contenuto di cellule T del midollo osseo. Tuttavia, a causa delle spese significativamente pi\u00f9 elevate per il donatore e il centro di raccolta, attualmente sembra improbabile che il numero di trapianti di BM a scapito dei trapianti di cellule staminali del sangue periferico acquisisca importanza nel prossimo futuro.<\/p>\n

Nella GVHD conclamata, due “nuove” sostanze promettenti sono attualmente in fase di sperimentazione clinica – da un lato, l’inibitore JAK1\/2 ruxolitinib, che pu\u00f2 anche inibire l’attivit\u00e0 delle cellule T attraverso i percorsi di segnalazione STAT [10], dall’altro, ibrutinib \u00e8 stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento della GVHD cronica. Ibrutinib \u00e8 un inibitore irreversibile di piccole molecole della tirosin-chinasi Bruton e della chinasi inducibile dell’interleuchina 2 (ITK). Quest’ultima chinasi \u00e8 significativamente coinvolta nell’attivazione delle cellule T e quindi nello sviluppo dell’alloreattivit\u00e0 e della GVHD [11].<\/p>\n

Nuove strategie terapeutiche cellulari contro le recidive<\/h2>\n

La sopravvivenza complessiva dopo l’allectomia \u00e8 migliorata in modo significativo negli ultimi due o tre decenni. La mortalit\u00e0 associata alla terapia \u00e8 diminuita in modo significativo grazie al miglioramento degli agenti antimicrobici (soprattutto antimicotici e antivirali). Tuttavia, nonostante tutti i progressi, il tasso di recidiva dopo l’allosCT non \u00e8 migliorato, portando infine alla morte oltre il 25% dei pazienti [12]. Gli approcci per prevenire le recidive post-trapianto in futuro includono le seguenti considerazioni: L’effetto dell’allo-SCT e la sua superiorit\u00e0 rispetto alla chemioterapia ad alte dosi con trasfusione di cellule staminali autologhe (auto-SCT) si basano sull’effetto GVL. Questo pu\u00f2 essere di lunga durata e proteggere dalle recidive della malattia, ma richiede un certo periodo di tempo per “stabilirsi”. In particolare, nelle leucemie aggressive, spesso si verifica una nuova attivit\u00e0 della malattia molto presto dopo la terapia di allotrapianto, anche prima che si verifichi un effetto GVL. Per questo motivo, si stanno sperimentando strategie che prevedono la prosecuzione della terapia farmacologica profilattica all’inizio del periodo successivo all’allotrapianto, ad esempio con sostanze ipometilanti, combinandole con i linfociti del donatore, se necessario, al fine di controllare la malattia fino all’instaurarsi di un effetto GVL sufficiente.<\/p>\n

Una strategia alternativa per curare le neoplasie immunologicamente o attraverso l’attivit\u00e0 delle cellule T \u00e8 la manipolazione genetica delle cellule T nelle cosiddette cellule T chimeriche con recettore dell’antigene (CAR-T) (Fig. 3)<\/strong>. Per le neoplasie linfoproliferative CD19-positive, le cellule CAR-T commerciali sono gi\u00e0 clinicamente disponibili – presto anche in Svizzera. Tali cellule CAR-T modificate riconoscono il loro antigene bersaglio con la sensibilit\u00e0 di un anticorpo, indipendentemente dall’MHC, e agiscono con l’efficienza potenziata di una cellula T [13,14]. A differenza dei trasferimenti cellulari convenzionali di cellule T fresche o espanse in vitro, anche piccoli numeri di queste cellule CAR-T geneticamente modificate sono in grado di dare risposte immunitarie massicce. Lo svantaggio \u00e8 che le cellule CAR-T possono essere sviluppate solo contro antigeni tumorali noti ed “esclusivi” o che i danni collaterali inevitabili alle cellule sane devono essere tollerati. Nel caso delle cellule CAR-T con bersaglio CD19 per i linfomi aggressivi e la leucemia linfoblastica B acuta, vengono inevitabilmente eliminate anche le cellule B sane. La conseguenza \u00e8 l’ipogammaglobulinemia, che pu\u00f2 essere sostituita in modo clinicamente pragmatico. La situazione \u00e8 pi\u00f9 complessa nel caso della leucemia mieloide acuta, per esempio. La cellula staminale leucemica non pu\u00f2 essere chiaramente distinta fenotipicamente dalla cellula staminale sana del sangue. L’immunoterapia diretta contro la cellula staminale leucemica richiede quindi cellule CAR-T modificate e innovative, che abbiano una vita sicura e breve (ma che esercitino la loro funzione effettrice in modo sufficientemente forte e selettivo) o che possano essere eliminate di nuovo in modo specifico. \u00c8 prevedibile un grave danno collaterale alle cellule staminali ematopoietiche sane con un’aplasia prolungata, per cui tali terapie possono essere clinicamente fattibili solo con il concetto di follow-up della SCT.<\/p>\n

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Non \u00e8 ancora possibile che le terapie cellulari CAR-T sostituiscano completamente l’allo-SCT nel prossimo futuro. Tuttavia, per alcune entit\u00e0, come i linfomi aggressivi a cellule B e forse anche i mielomi, sembra ipotizzabile che le terapie cellulari CAR-T possano essere superiori alla SCT autologa e allogenica.<\/p>\n

Autolog – novit\u00e0 su vecchi percorsi<\/h2>\n

L’uso dell’auto-SCT \u00e8 attualmente in fase di espansione presso l’Ospedale Universitario di Zurigo, sotto forma di uno studio di registro per i pazienti con sclerosi multipla (SM). La mobilitazione delle cellule staminali viene effettuata con la ciclofosfamide, fortemente linfodepleta, per mantenere la contaminazione linfocitaria dell’aferesi il pi\u00f9 bassa possibile. Dopo la chemioterapia ad alte dosi, viene eseguita un’ulteriore deplezione delle cellule T in vivo dopo il trapianto, utilizzando ATG (giorno 1 e 2) per eliminare le cellule T residue. Dopo l’eradicazione completa del sistema ematopoietico e linfatico, la “ripartenza” avviene a partire dalle cellule staminali del sangue. (Fig.4). <\/strong>I dati biologici sull’efficacia di questo principio sono disponibili sotto forma di molte osservazioni fondate in modelli preclinici, ma anche in studi clinici di fase II, che hanno potuto dimostrare che questa manovra terapeutica pu\u00f2 arrestare completamente la progressione della SM in molti casi. [15,16].<\/p>\n

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Il trapianto classico di cellule staminali diventer\u00e0 una forma di trattamento superflua nel prossimo futuro? Certamente non al momento – ma si spera che il campo si muova nella direzione di terapie cellulari innovative e su misura, che abbiano effetti collaterali minori o meglio controllabili, di pi\u00f9 breve durata e che attacchino in modo pi\u00f9 efficiente le cellule tumorali invece dei tessuti sani.<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
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  • Nonostante le nuove sostanze mirate e le immunoterapie, il numero di trapianti di cellule staminali eseguiti ogni anno continua ad aumentare costantemente.<\/li>\n
  • Il numero crescente di donatori volontari registrati e i regimi di condizionamento a intensit\u00e0 ridotta consentono oggi l’accesso al trapianto di cellule staminali allogeniche a una popolazione di pazienti significativamente pi\u00f9 ampia.<\/li>\n
  • Le recidive dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche rimangono la principale causa di morte e richiedono nuove strategie per la profilassi delle recidive e il rafforzamento degli effetti del trapianto contro la leucemia.<\/li>\n
  • Le cellule T con recettore dell’antigene chimerico sono la forma pi\u00f9 moderna di terapia cellulare, ma sono attualmente in uso clinico solo per alcune entit\u00e0 patologiche.<\/li>\n
  • I trapianti autologhi di cellule staminali non sono utilizzati solo per il trattamento di malattie ematologiche maligne, ma anche per il trapianto di cellule staminali.<\/li>\n
  • pu\u00f2 anche arrestare il decorso delle malattie autoimmuni, riavviando il sistema immunitario.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLetteratura:<\/p>\n

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    1. Passweg JR, et al: L’uso del trapianto da donatore non correlato si sta stabilizzando in Europa? Rapporto sull’attivit\u00e0 del 2016 della Societ\u00e0 Europea per il Trapianto di Sangue e Midollo. Trapianto di midollo osseo 2018. DOI: 10.1038\/s41409-018-0153-1 [Epub ahead of print].<\/li>\n
    2. Petersdorf EW, et al: Alta espressione di HLA-DP e malattia del trapianto contro l’ospite. N Engl J Med 2015; 373(7): 599-609.<\/li>\n
    3. Venstrom JM, et al: prevenzione HLA-C-dipendente della recidiva di leucemia da parte del donatore che attiva KIR2DS1. N Engl J Med 2012; 367(9): 805-816.<\/li>\n
    4. Gragert L, et al: Probabilit\u00e0 di corrispondenza HLA per i trapianti di cellule staminali ematopoietiche nel registro statunitense. N Engl J Med 2014; 371(4): 339-348.<\/li>\n
    5. Robinson TM, et al: Trapianto di midollo osseo e cellule staminali aploidentiche: esperienza con la ciclofosfamide post-trapianto. Semin Hematol 2016; 53(2): 90-97.<\/li>\n
    6. Luznik L, O’Donnell PV, Fuchs EJ: Ciclofosfamide post-trapianto per l’induzione della tolleranza nel trapianto di midollo osseo HLA-aploidentico. Semin Oncol 2012; 39(6): 683-693.<\/li>\n
    7. McCurdy SR, et al: Endpoint compositi comparabili dopo trapianto HLA-matched e HLA-aploidentico con ciclofosfamide post-trapianto. Haematologica 2017; 102(2): 391-400.<\/li>\n
    8. Kasamon YL, et al: Studio prospettico di BMT non mieloablativo, HLA-mismatched, non correlato, con ciclofosfamide post-trapianto ad alto dosaggio. Blood Adv 2017; 1(4): 288-292.<\/li>\n
    9. Anasetti C, et al: Cellule staminali da sangue periferico rispetto al midollo osseo da donatori non correlati. N Engl J Med 2012; 367(16): 1487-1496.<\/li>\n
    10. Zeiser R, et al: Ruxolitinib nella malattia del trapianto contro l’ospite refrattaria ai corticosteroidi dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche: uno studio multicentrico. Leucemia 2015; 29(10): 2062-2068.<\/li>\n
    11. Miklos D, et al: Ibrutinib per la malattia cronica del trapianto contro l’ospite dopo il fallimento della terapia precedente. Sangue 2017; 130(21): 2243-2250.<\/li>\n
    12. Appelbaum FR: Migliori risultati con il trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche. Best Pract Res Clin Haematol 2012; 25(4): 465-471.<\/li>\n
    13. Dai H, et al: Cellule T modificate con recettori dell’antigene chimerici per la terapia del cancro. J Natl Cancer Inst 2016; 108(7).<\/li>\n
    14. Curran KJ, Pegram HJ, Brentjens RJ: Recettori antigenici chimerici per l’immunoterapia delle cellule T: comprensione attuale e direzioni future. J Gene Med 2012; 14(6): 405-415.<\/li>\n
    15. Muraro PA, et al: Esiti a lungo termine dopo il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche per la sclerosi multipla. JAMA Neurol 2017; 74(4): 459-469.<\/li>\n
    16. Mancardi GL, et al: Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nella sclerosi multipla: uno studio di fase II. Neurologia 2015; 84(10): 981-988.<\/li>\n<\/ol>\n

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      InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(5): 26-30.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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