{"id":337558,"date":"2018-08-20T08:38:28","date_gmt":"2018-08-20T06:38:28","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novita-dello-studio-su-polmoni-reni-e-intestino\/"},"modified":"2018-08-20T08:38:28","modified_gmt":"2018-08-20T06:38:28","slug":"novita-dello-studio-su-polmoni-reni-e-intestino","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/novita-dello-studio-su-polmoni-reni-e-intestino\/","title":{"rendered":"Novit\u00e0 dello studio su polmoni, reni e intestino"},"content":{"rendered":"

KEYNOTE-042 e CARMENA: due studi che hanno il potenziale di cambiare la pratica. Si tratta – come spesso accade ultimamente – del cancro ai polmoni, ma anche del carcinoma a cellule renali. Inoltre, la valutazione finale dello studio FIRE-3 proviene dalla Germania.<\/strong><\/p>\n

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I risultati dello studio FIRE-3 [1\u20133] hanno sottolineato la rilevanza dell’analisi delle mutazioni RAS (KRAS e NRAS) per le decisioni terapeutiche nel carcinoma colorettale metastatico di prima linea (mCRC) ben cinque anni fa. L’anticorpo monoclonale anti-EGFR cetuximab (Erbitux\u00ae<\/sup>) ha mostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti con tumori RAS wild-type rispetto a bevacizumab.<\/p>\n

Premessa: oltre all’esone 2 del KRAS, anche mutazioni pi\u00f9 rare nell’esone 3 e 4 del gene KRAS e mutazioni negli esoni 2, 3 e 4 del gene NRAS possono causare la resistenza dei tumori ai farmaci anti-EGFR. Le mutazioni RAS sono state quindi identificate in diversi studi come biomarcatori predittivi negativi della terapia anti-EGFR nel mCRC.<\/p>\n

Rispetto alla sola chemioterapia, si \u00e8 riscontrato un beneficio di sopravvivenza globale di oltre cinque mesi in tutti i tipi RAS selvatici, quando l’anticorpo anti-EGFR panitumumab \u00e8 stato aggiunto alla chemioterapia secondo il regime FOLFOX4. Nello studio CRYSTAL [4], dopo l’analisi RAS estesa (cio\u00e8 tutti i RAS wild-type), si \u00e8 registrato un beneficio mediano di OS di circa otto mesi con l’aggiunta di cetuximab rispetto al solo regime FOLFIRI.<\/p>\n

Rispetto a bevacizumab pi\u00f9 FOLFIRI, il trattamento primario di combinazione con l’anticorpo anti-EGFR cetuximab pi\u00f9 FOLFIRI ha anche prolungato significativamente la sopravvivenza globale nei tumori RAS wild-type (KRAS e NRAS) in FIRE-3, da 25,0 a 33,1 mesi. 400 pazienti su un totale di 592 partecipanti presentavano questo stato di mutazione. La sopravvivenza libera da progressione \u00e8 stata paragonabile nei due gruppi a circa dieci mesi.<\/p>\n

I risultati di uno studio di fase II chiamato PEAK [5] con il principio attivo panitumumab andavano in una direzione simile, ma non lo studio CALGB pubblicato pi\u00f9 o meno nello stesso periodo [6\u20138]. Non \u00e8 emerso alcun beneficio in termini di sopravvivenza globale con cetuximab rispetto a bevacizumab. Nelle attuali linee guida ESMO [9], tutte le combinazioni chemioterapia-anticorpo sono considerate come possibili trattamenti di prima linea per i pazienti con mCRC e RAS wild type.<\/p>\n

Qualche tempo fa, ha fatto scalpore la scoperta, tra l’altro proveniente da un’analisi retrospettiva dei dati FIRE-3 e CRYSTAL, che la localizzazione del tumore primario ha un valore prognostico. Le analisi CALGB e PRIME presentate all’ESMO 2016 giungono a conclusioni simili, il che fa gi\u00e0 sembrare la linea guida ESMO nuovamente superata in questo senso.<\/p>\n

Dati finali dopo pi\u00f9 di cinque anni<\/h2>\n

Cinque anni dopo l’ultimo paziente, il periodo di follow-up \u00e8 terminato. All’ASCO 2018, il gruppo di studio tedesco ha quindi presentato un aggiornamento finale di FIRE-3. La parte della popolazione dello studio con RAS wild-type che poteva essere valutata nell’endpoint primario secondo il protocollo, cio\u00e8 quella con almeno tre cicli di chemioterapia e almeno una TAC dopo l’ingresso nello studio, comprendeva 351 pazienti (87,8%). I circa 49 abbandoni precoci dello studio (per intolleranza o richiesta del paziente) sono stati quindi esclusi per poter effettuare una valutazione finale dell’endpoint primario, il tasso di risposta obiettiva, tra l’altro. Infatti, a differenza dell’analisi primaria del 2014, la differenza in questo endpoint era ora significativamente a favore di cetuximab. In precedenza, le corrispondenti valutazioni post-hoc dell’ORR secondo i criteri RECIST 1.1, la contrazione precoce del tumore e la profondit\u00e0 di risposta mediana avevano gi\u00e0 indicato questa direzione. Secondo gli autori, i dati finali sull’ORR con cetuximab rappresentano ora un’integrazione adeguata e plausibile del beneficio di sopravvivenza globale.<\/p>\n

La durata mediana del follow-up fino al momento dell’interruzione dei dati nel luglio 2017 \u00e8 stata di 70,8 mesi. Rispetto alle analisi precedenti con il 65-68% di eventi di sopravvivenza, ora se ne sono verificati molti di pi\u00f9, ossia l’85,3% di eventi, il che migliora ancora una volta in modo significativo la qualit\u00e0 dei dati di sopravvivenza a lungo termine. Considerando solo la popolazione del protocollo, c’\u00e8 stato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale da 26,1 mesi con bevacizumab a 32,5 mesi con cetuximab. Nell’intera popolazione RAS wild-type, la sopravvivenza globale mediana \u00e8 stata di 25,6 resp. 31,1 mesi. La Tabella 1<\/strong> riepiloga i dati finali di FIRE-3.<\/p>\n

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Il fuoco continua<\/h2>\n

La serie di studi FIRE continua nel frattempo. FIRE-4, lo studio di follow-up di FIRE-3, verificher\u00e0 innanzitutto nel contesto di prima linea se il cetuximab debba davvero essere somministrato fino alla progressione o se sia possibile passare al mantenimento con 5-FU e bevacizumab dopo un certo periodo di induzione (switch maintenance). L’endpoint primario \u00e8 la sopravvivenza libera da progressione. La seconda domanda a cui rispondere \u00e8: la terapia anti-EGFR, dopo essere stata utilizzata con successo in prima linea, pu\u00f2 essere utilizzata di nuovo in terza linea dopo una terapia di seconda linea priva di anti-EGFR, cio\u00e8 \u00e8 di nuovo efficace (re-challenge)? Ci sono dati preliminari di un gruppo di studio italiano con circa 39 pazienti. FIRE-4 vuole testare nuovamente questo aspetto nell’ambito di uno studio randomizzato di fase III su circa 230 pazienti.<\/p>\n

Anche FIRE-4.5 \u00e8 aperto da un anno. Si tratta del gruppo difficile da trattare di pazienti BRAF-mutati. Questo 8-10% di pazienti con mCRC ha la prognosi peggiore. Finora esistono solo dati retrospettivi che suggeriscono una terapia triplice, cio\u00e8 FOLFOXIRI, nel contesto di prima linea. FIRE-4.5 sta testando per la prima volta la combinazione di FOLFOXIRI con cetuximab contro bevacizumab. L’endpoint primario \u00e8 la risposta complessiva. Parteciperanno circa 100 pazienti. Questo \u00e8 attualmente l’unico studio randomizzato di prima linea nella popolazione di pazienti BRAF-mutati. La fase di reclutamento dovrebbe essere completata in ben due anni.<\/p>\n

Cancro al polmone -Pembrolizumab di nuovo “favorito dal congresso<\/h2>\n

Chiunque lavori nel campo dell’oncologia dovrebbe ormai conoscere l’immuno-oncologia. Tuttavia, due malattie in particolare beneficiano dei progressi compiuti negli ultimi anni: il melanoma e il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC). L’ultima volta abbiamo riferito dall’ESMO 2016 su KEYNOTE-024, che ha creato un vero e proprio fermento nella comunit\u00e0 del cancro al polmone quando \u00e8 emerso che l’anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda\u00ae) prolunga la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale nel trattamento di prima linea, con minori effetti collaterali, rispetto alla chemioterapia a base di platino. Gi\u00e0 allora, alcuni vedevano avvicinarsi la fine della chemioterapia di prima linea, poich\u00e9 oltre ai pazienti con mutazioni driver oncogeniche (come EGFR e ALK), per i quali le nuove terapie erano gi\u00e0 importanti nel contesto di prima linea, anche la maggior parte dei pazienti NSCLC avanzati senza mutazioni o traslocazioni EGFR o ALK, ma con espressione di PD-L1 su almeno la met\u00e0 delle cellule tumorali, stavano ora beneficiando. Tuttavia, quest’ultima informazione \u00e8 decisiva, perch\u00e9 si applica a “solo” un terzo dei casi. Il campione KEYNOTE-024, che escludeva anche le persone con metastasi cerebrali, con steroidi o con malattie autoimmuni, non era forse cos\u00ec rappresentativo del resto della popolazione con cancro al polmone come si pensava? Alcuni esperti hanno ipotizzato che alla fine il pembrolizumab sar\u00e0 preso in considerazione nella pratica clinica in “solo” il 10% dei casi.<\/p>\n

Tuttavia, \u00e8 chiaro da tempo che, sebbene l’espressione di PD-L1 sia uno dei biomarcatori predittivi meglio studiati in questo campo, \u00e8 inadeguato sotto molti aspetti. Pi\u00f9 volte \u00e8 stato dimostrato che anche i pazienti con livelli di espressione inferiori o nulli nel tumore rispondono e traggono beneficio (anche se in misura minore) dagli inibitori del checkpoint. In futuro, quindi, si utilizzer\u00e0 sempre pi\u00f9 un “pacchetto” di biomarcatori, che probabilmente includer\u00e0 il carico di mutazioni tumorali.
\nPerch\u00e9: anche lo studio KEYNOTE-042, presentato ora all’ASCO, va in questa direzione. Mentre lo sviluppo e l’approvazione di pembrolizumab si basavano ancora sul presupposto (in parte a causa dei costi) che – anche se PD-L1 non \u00e8 un biomarcatore perfetto – l’espressione di PD-L1 nel tessuto tumorale \u00e8 biologicamente cos\u00ec importante che la sua determinazione \u00e8 necessaria per giustificare l’inibizione del checkpoint, questo approccio \u00e8 ora, a prima vista, su un terreno traballante dopo KEYNOTE-042. Attualmente, il testo dell’autorizzazione all’immissione in commercio in Svizzera recita: “Keytruda \u00e8 indicato per il trattamento di prima linea del NSCLC metastatico negli adulti i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio di proporzione tumorale (TPS) \u226550% e non presentano aberrazioni genomiche tumorali di tipo EGFR o ALK”. Per quanto tempo continuer\u00e0?<\/p>\n

Dal fronte. Il campione dell’ampio studio di fase III KEYNOTE-042 (in aperto) era composto da 1274 pazienti. Sono stati randomizzati a \u226435 cicli di pembrolizumab 200 mg trisettimanali o \u22646 cicli di paclitaxel e carboplatino o pemetrexed e carboplatino con mantenimento opzionale di pemetrexed (solo per il carcinoma a cellule non squamose), a seconda della scelta del medico curante. Tutto questo nel NSCLC di prima linea e metastatico\/avanzato. Pi\u00f9 della met\u00e0 dei pazienti aveva un TPS \u226550%, ma un numero significativamente maggiore, cio\u00e8 due terzi, aveva solo un TPS \u226520%. Quando l’esito di questi due gruppi \u00e8 stato confrontato con i risultati della popolazione complessiva, il cui unico criterio era il raggiungimento di un TPS \u22651%, la chiara superiorit\u00e0 di pembrolizumab rispetto al trattamento di prima linea a base di platino era ancora evidente. La Tabella 2<\/strong> mostra i risultati dell’endpoint primario (per la prima volta si trattava di sopravvivenza globale). E come previsto: La sopravvivenza era migliore quanto pi\u00f9 alta era l’espressione di PD-L1. Dopo una mediana di 12,8 mesi, il 13,7% dei pazienti continua a ricevere pembrolizumab.<\/p>\n

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Alla luce di questi dati chiari, ci si deve chiedere, appena due anni dopo l’avanzamento di pembrolizumab in prima linea, se sia gi\u00e0 necessario un adeguamento dell’indicazione. La determinazione dell’espressione di PD-L1 con il limite originale del 50% \u00e8 davvero ancora sostenibile quando un numero significativamente maggiore di pazienti rispetto a quanto si pensava, anche quelli con livelli di PD-L1 pi\u00f9 bassi, traggono un beneficio significativo dall’inibitore del checkpoint? In definitiva, questo renderebbe il farmaco un’opzione che pu\u00f2 essere utilizzata pi\u00f9 ampiamente e quindi avvicinarsi a un nuovo standard di prima linea per un’ampia percentuale di pazienti (la popolazione target dell’immunomonoterapia potrebbe raddoppiare). Non accettare pembrolizumab dai pazienti con NSCLC avanzato, che secondo KEYNOTE-042 beneficerebbero chiaramente di tale approccio, e offrire la chemioterapia, che \u00e8 meno efficace e ha effetti collaterali significativamente maggiori, sarebbe quindi eticamente discutibile. Allo stesso tempo, il nuovo standard potrebbe creare problemi di costo. Si tratta di un dilemma che ultimamente incontriamo sempre pi\u00f9 spesso in medicina. Sono indicate soluzioni di politica sanitaria.<\/p>\n

E: l’intera faccenda non \u00e8 cos\u00ec semplice come si pensa. Lo studio non consente una dichiarazione conclusiva sulla misura in cui i singoli gruppi di pazienti con livelli specifici di PD-L1 traggono un beneficio preciso (poich\u00e9 si trattava sempre di un valore minimo). Piuttosto, \u00e8 ovvio che i pazienti con livelli superiori al 50% in KEYNOTE-042 hanno contribuito in modo decisivo al beneficio di sopravvivenza. Nelle analisi esplorative, anche il beneficio in termini di OS si \u00e8 ridotto quando \u00e8 stato considerato solo il gruppo con espressione \u22651-49% (HR 0,92). In generale, l’immunoterapia porta grandi progressi, ma il NSCLC rimane una malattia aggressiva e c’\u00e8 bisogno di ulteriori ricerche. Attualmente \u00e8 ancora dubbio se pembrolizumab funzioni meglio da solo o in combinazione con la chemio (vedere KEYNOTE-189, pubblicato poco prima del congresso). [10]. Un altro campo di ricerca \u00e8 quello dei coadiuvanti. Qual \u00e8 la posizione dell’inibizione del checkpoint? Ci\u00f2 che \u00e8 chiaro \u00e8 che, data la ricerca degli ultimi anni, il NSCLC non pu\u00f2 pi\u00f9 essere visto come una malattia “a taglia unica”, in cui una terapia \u00e8 un’opzione per quasi tutti i pazienti. Ancora una volta, la discussione si conclude con la ricerca sui biomarcatori, che in futuro dovrebbe fornire una risposta alla domanda su chi beneficia maggiormente dell’immunoterapia da sola, in combinazione o insieme alla chemio.<\/p>\n

Cambiamento di paradigma nel carcinoma renale avanzato<\/h2>\n

Nel carcinoma a cellule renali metastatico, soprattutto nei tumori renali di grandi dimensioni, ai pazienti pu\u00f2 essere offerta una nefrectomia citoriduttiva prima di iniziare la terapia farmacologica. Quest’ultima, tuttavia, \u00e8 migliorata notevolmente negli ultimi anni. Sebbene il tumore non risponda bene alla chemioterapia, gli inibitori della tirosin-chinasi, che inibiscono il VEGF e altri recettori, si sono dimostrati farmaci efficaci nel carcinoma a cellule renali metastatico. In questo caso viene spesso utilizzato il sunitinib (Sutent\u00ae<\/sup>, inibitore multichinasico), somministrato per via orale. \u00c8 approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato e\/o metastatico. A causa del successo della terapia mirata e del presupposto che soprattutto i pazienti ad alto rischio potrebbero soffrire di complicazioni e progressione della malattia durante e dopo l’intervento chirurgico, \u00e8 sorta la domanda in che misura e a quali gruppi di pazienti debba essere effettivamente offerta la nefrectomia citoriduttiva prima di iniziare la terapia farmacologica. Lo studio CARMENA ha esaminato questa questione, e questo \u00e8 chiaro fin dall’inizio: apparentemente si pu\u00f2 fare a meno della chirurgia in diversi pazienti, e il sunitinib da solo \u00e8 ugualmente efficace o efficace. non inferiore alla procedura chirurgica.<\/p>\n

In dettaglio: 450 pazienti (su 576 previsti) sono stati randomizzati in questo studio di fase III alla nefrectomia citoriduttiva seguita da sunitinib dopo quattro-sei settimane o al solo sunitinib. Tutti avevano un carcinoma a cellule renali chiare metastatizzato in modo sincrono, un ECOG performance status di 0 o 1, nessuna metastasi cerebrale sintomatica, una funzione organica accettabile ed erano idonei sia al sunitinib che alla chirurgia (quest’ultima decisa dall’urologo curante). Nel primo gruppo, il 7,1% non aveva ricevuto un intervento chirurgico e il 17,7% non aveva ricevuto sunitinib; nel secondo, il 4,9% non aveva ricevuto sunitinib, ma il 17% aveva ricevuto una nefrectomia secondaria. I pazienti che avevano risposto molto bene al farmaco e che quindi potevano sottoporsi all’intervento chirurgico dopo la terapia, vengono ora seguiti insieme ad altri sottogruppi.<\/p>\n

L’analisi ad interim pianificata ha dimostrato la non inferiorit\u00e0 della sola terapia farmacologica. Il profilo di sicurezza corrispondeva a quello conosciuto. La tabella 3<\/strong> mostra i dati concreti. L’intervallo di confidenza dell’hazard ratio per la OS variava da 0,71 a 1,10 ed era quindi inferiore al limite superiore di non inferiorit\u00e0 (fissato a HR 1,20).<\/p>\n

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Alla luce dei risultati, la nefrectomia citoriduttiva deve essere riconsiderata come terapia in futuro, almeno in alcune popolazioni. Va notato, tuttavia, che con il 44,4% risp. 41,5% nel rispettivo braccio, relativamente molti pazienti CARMENA avevano un punteggio di rischio sfavorevole e quindi (come si poteva sospettare prima) traggono meno benefici dall’intervento chirurgico di quanti ne subiscano. Per i pazienti con prognosi intermedia, invece, la situazione non sembra cos\u00ec chiara – anche se bisogna ricordare che \u00e8 stato utilizzato il punteggio di prognosi MSKCC invece del punteggio di prognosi IMDC sviluppato nell’era dei TKI. Lo studio manca di informazioni su altri fattori di selezione che vengono comunemente utilizzati nella decisione a favore o contro la nefrectomia. Tuttavia, ci\u00f2 che pu\u00f2 aver influenzato i risultati chirurgici \u00e8 il fatto che circa il 70% dei pazienti nel gruppo chirurgico aveva tumori T3 o T4 (50% nel gruppo sunitinib). Nonostante il principio intention-to-treat, il braccio con la chirurgia ha ricevuto la terapia assegnata significativamente meno spesso nel complesso – come notato sopra – mentre il braccio con sunitinib ha ricevuto relativamente spesso la “aggiunta extra” della chirurgia ritardata. Punti che devono essere considerati nell’interpretazione dello studio (vedere l’analisi per-protocollo nell’appendice dello studio).<\/p>\n

Anche in questo caso, secondo i nuovi dati, non si pu\u00f2 dire semplicemente: “una taglia unica per tutti”. Tuttavia, analogamente a KEYNOTE, un numero maggiore di pazienti rispetto a quanto si pensava in precedenza potrebbe essere risparmiato da un percorso terapeutico pi\u00f9 complesso, associato a effetti collaterali o complicazioni potenzialmente gravi. Invece di escludere tutti fin dall’inizio (cosa che lo studio non raccomanda), una selezione ancora pi\u00f9 accurata dei pazienti per la nefrectomia sembra ancora pi\u00f9 cruciale in futuro. Esistono gi\u00e0 diversi modelli di rischio, che possono essere utilizzati per individuare le persone che beneficiano poco di un percorso operativo. Dopo CARMENA, l’attenzione su questo aspetto si \u00e8 nuovamente intensificata. Attualmente \u00e8 ancora del tutto aperto il modo in cui la nefrectomia insieme all’immunoterapia si comporta in questo ambito. Quindi rimane emozionante…
\nLo studio \u00e8 stato pubblicato contemporaneamente sul NEJM [11,12].<\/p>\n

Fonte: Societ\u00e0 americana di oncologia clinica (ASCO), 1-5 giugno 2018, Chicago<\/em><\/p>\n

\nLetteratura:<\/p>\n

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  1. Heinemann V, et al: FOLFIRI pi\u00f9 cetuximab rispetto a FOLFIRI pi\u00f9 bevacizumab come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (FIRE-3): uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3. The Lancet Oncology 2014; 15(10): 1065-1075.<\/li>\n
  2. Stintzing S, et al: Valutazione radiologica indipendente della risposta oggettiva, della contrazione precoce del tumore e della profondit\u00e0 della risposta in FIRE-3 (AIO KRK-0306) nella popolazione finale valutabile RAS. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 5): abstr LBA11.<\/li>\n
  3. Stintzing S, et al: FOLFIRI pi\u00f9 cetuximab rispetto a FOLFIRI pi\u00f9 bevacizumab per il carcinoma colorettale metastatico (FIRE-3): un’analisi post-hoc della dinamica tumorale nel sottogruppo finale RAS wild-type di questo studio randomizzato di fase 3 in aperto. Lancet Oncol 2016 Oct; 17(10): 1426-1434.<\/li>\n
  4. Van Cutsem E, et al: Trattamento con fluorouracile, leucovorina e irinotecan pi\u00f9 cetuximab e mutazioni RAS nel cancro del colon-retto. J Clin Oncol 2015; 33: 692-700.<\/li>\n
  5. Schwartzberg LS, et al: PEAK: studio randomizzato, multicentrico di fase II di panitumab pi\u00f9 fluorouracile modificato, leucovorina e oxaliplatino (mFOLFOX6) o bevacizumab pi\u00f9 mFOLFOX6 nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto non trattato in precedenza, non resecabile, esone 2 KRAS di tipo selvatico. J Clin Oncol 2014; 32: 2240-2247.<\/li>\n
  6. Venook AP, et al: CALGB\/SWOG 80405: Studio di fase III di irinotecan\/5-FU\/leucovorin (FOLFIRI) o oxaliplatino\/5-FU\/leucovorin (mFOLFOX6) con bevacizumab (BV) o cetuximab (CET) per i pazienti (pts) con adenocarcinoma metastatico del colon o del retto (MCRC) KRAS wild-type (wt) non trattato. J Clin Oncol 2014; 32(15 Suppl): Abstr LBA3.<\/li>\n
  7. Lenz HJ, et al: CALGB\/SWOG 80405: studio di fase III di irinotecan\/5-FU\/leucovorin (FOLFIRI) o oxaliplatino\/5-FU\/leucovorin (mFOLFOX6) con bevacizumab (BV) o cetuximab (CET) per i pazienti (pts) con analisi RAS espansa non trattati di adenocarcinoma metastatico del colon o del retto (mCRC). Ann Oncol 2014; 25(Suppl 5): abstr 501O.<\/li>\n
  8. Venook AP, et al: Effetto della chemioterapia di prima linea combinata con Cetuximab o Bevacizumab sulla sopravvivenza complessiva nei pazienti con cancro colorettale avanzato o metastatico di tipo KRAS Wild-Type: uno studio clinico randomizzato. JAMA 2017 Jun 20; 317(23): 2392-2401.<\/li>\n
  9. Van Cutsem E, et al: Linee guida di consenso ESMO per la gestione dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Ann Oncol 2016 Aug; 27(8): 1386-1422.<\/li>\n
  10. Gandhi L, et al: Pembrolizumab pi\u00f9 chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico. N Engl J Med 2018; 378: 2078-2092.<\/li>\n
  11. M\u00e9jean A, et al: Sunitinib da solo o dopo la nefrectomia nel carcinoma a cellule renali metastatico. NEJM 2018 3 giugno. DOI: 10.1056\/NEJMoa1803675 [Epub ahead of Print].<\/li>\n
  12. Motzer RJ: Nefrectomia citoriduttiva – La selezione del paziente \u00e8 fondamentale. NEJM 2018 3 giugno. DOI: 10.1056\/NEJMe1806331 [Epub ahead of Print].<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(4) – pubblicato il 8.6.18 (anticipato).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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