{"id":338054,"date":"2018-05-19T02:00:00","date_gmt":"2018-05-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuove-terapie-nel-carcinoma-mammario-metastatico-hr-positivo\/"},"modified":"2018-05-19T02:00:00","modified_gmt":"2018-05-19T00:00:00","slug":"nuove-terapie-nel-carcinoma-mammario-metastatico-hr-positivo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuove-terapie-nel-carcinoma-mammario-metastatico-hr-positivo\/","title":{"rendered":"Nuove terapie nel carcinoma mammario metastatico HR-positivo"},"content":{"rendered":"

Esistono diverse nuove opzioni terapeutiche per il tumore al seno metastatico HR-positivo. L’obiettivo della conferenza annuale di oncologia di San Gallo era quello di classificare e valutare queste sostanze. Come potrebbe essere un algoritmo terapeutico moderno?<\/strong><\/p>\n

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“Quando parliamo di nuove terapie in quest’area, ci riferiamo principalmente a everolimus (Afinitor\u00ae<\/sup>), palbociclib (Ibrance\u00ae<\/sup>), ribociclib (Kisqali\u00ae<\/sup>) e abemaciclib (non ancora approvato in Svizzera) – in una certa misura anche a fulvestrant, che \u00e8 apparso sul mercato all’inizio degli anni 2000″, afferma il Dr. M\u00fcller. “Gli studi sugli inibitori dell’aromatasi, letrozolo e anastrozolo, esemplificano ci\u00f2 che abbiamo ottenuto con i farmaci pi\u00f9 vecchi nel contesto della postmenopausa di prima linea: Rispetto al tamoxifene, hanno prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione e hanno dato luogo a risposte comparabili o superiori [1\u20133]”.<\/p>\n

Nello studio FALCON [4], fulvestrant si \u00e8 dimostrato superiore all’anastrozolo in prima linea. Dopo circa sei mesi, le curve PFS divergevano. La risposta \u00e8 stata paragonabile. Un’analisi di sottogruppo ha mostrato che le pazienti senza coinvolgimento viscerale in particolare hanno vissuto pi\u00f9 a lungo senza progressione (HR 0,59), mentre quelle con coinvolgimento viscerale non hanno tratto beneficio dall’anastrozolo (HR 0,99).<\/p>\n

Attualmente, la terapia endocrina \u00e8 l’opzione preferita per i carcinomi mammari avanzati positivi al recettore degli estrogeni, anche per le metastasi viscerali (solo non nei casi di “crisi viscerale” o di sospetta resistenza endocrina – per questi casi, si deve scegliere la chemioterapia primaria). Ma quali sono i principi attivi e le combinazioni da preferire nella moderna terapia endocrina?<\/p>\n

Problema: la resistenza<\/h2>\n

“Lo sviluppo della resistenza alle terapie endocrine \u00e8 inevitabile nella situazione metastatica”, ha detto il relatore. Si parla di “resistenza primaria” se il tumore progredisce in meno di mezzo anno sotto terapia endocrina, mentre si parla di “resistenza secondaria” se progredisce solo dopo questo periodo. Questo vale per la situazione metastatica primaria.<\/p>\n

Nella situazione adiuvante iniziale, per “primariamente resistente” si intende una recidiva precoce fino a due anni dopo l’inizio della terapia endocrina adiuvante. I “secondariamente resistenti” sono tumori che recidivano solo dopo due o circa sei anni (in caso di terapia adiuvante estesa), mentre i “sensibili” sono quelli che recidivano almeno un anno dopo la fine della terapia adiuvante.<\/p>\n

I meccanismi di resistenza sono molteplici. Le mutazioni ER (mutazione attivante ESR-1) sono comuni, ad esempio. Queste sono acquisite, si verificano nel 15-30% delle persone precedentemente trattate con terapia endocrina e portano alla resistenza al tamoxifene, agli inibitori dell’aromatasi e al fulvestrant (eventualmente non al fulvestrant-HD [5]). Altri meccanismi di resistenza includono le vie di trasduzione del segnale di bypass cellulare.<\/p>\n

Soluzione: Nuovi principi attivi<\/h2>\n

Per alcuni di questi percorsi di bypass, sono ora disponibili i nuovi farmaci menzionati sopra.<\/p>\n

L’everolimus, ad esempio, mira al bypass attraverso il percorso PI3K\/AKT\/mTOR, inibendo mTOR. Come chinasi serina-treonina, l’mTOR ha una funzione chiave in questa via di segnalazione, che \u00e8 nota per essere interrotta in molti tumori maligni umani. BOLERO-2 [6] ha dimostrato una superiorit\u00e0 significativa nell’endpoint primario della PFS in seconda linea in combinazione con exemestane rispetto a exemestane da solo. Le curve divergono dopo circa un mese e mezzo e anche la risposta riflette il beneficio. Non \u00e8 stato possibile dimostrare alcun effetto significativo nell’endpoint secondario, la sopravvivenza globale, sebbene lo studio fosse ovviamente alimentato principalmente per la PFS. Una tossicit\u00e0 fastidiosa e comune del farmaco \u00e8 la stomatite, che – come ha dimostrato lo studio SWISH – pu\u00f2 essere controllata almeno in una certa misura con un collutorio a base di desametasone quattro volte al giorno. Inoltre, pu\u00f2 verificarsi una polmonite, che richiede l’interruzione della terapia in caso di sintomi moderati e gravi. Nel complesso, la qualit\u00e0 della vita non sembra essere compromessa in modo rilevante dal principio attivo, ma non sembra essere migliorata rispetto al solo exemestane.<\/p>\n

Un’altra modalit\u00e0 d’azione \u00e8 l’inibizione di CDK4\/6. Il complesso ciclina D-CDK4\/6 regola la progressione del ciclo cellulare attraverso la fosforilazione della proteina retinoblastoma (Rb). La resistenza endocrina \u00e8 associata all’espressione persistente della ciclina D e alla fosforilazione di Rb. Gli inibitori selettivi della chinasi CDK4\/CDK6 mirano proprio a questo punto. Nello studio PALOMA-3 [7], presentato all’ASCO 2015 e altrove, palbociclib si \u00e8 dimostrato superiore a fulvestrant da solo nel trattamento di seconda linea in combinazione con fulvestrant. Anche in questo caso, le curve PFS si sono separate molto presto (dopo circa un mese e mezzo). Se si guarda alla tossicit\u00e0, il profilo con neutropenia e alopecia pu\u00f2 ricordare inizialmente la chemioterapia. “Tuttavia, l’alopecia \u00e8 quasi sempre di grado 1 e la neutropenia \u00e8 chiaramente diversa da quella della chemioterapia”, ha spiegato il relatore. Le cellule staminali ematopoietiche e i primi progenitori neutrofili dipendono dall’attivit\u00e0 della ciclina D-CDK4\/6 per entrare, avanzare e proliferare nel ciclo cellulare. Mentre con gli inibitori della chinasi CDK4\/CDK6, la neutropenia deriva dall’arresto del ciclo cellulare e quindi il recupero \u00e8 solitamente rapido nel corso (non cumulativo), il danno al DNA e l’apoptosi dei precursori proliferanti nella chemioterapia porta a un recupero ritardato. Le neutropenie di grado 3\/4 con palbociclib sono controllabili in quanto pi\u00f9 di due terzi degli eventi si verificano nel primo ciclo e, dopo la riduzione della dose, il rischio di neutropenie gravi \u00e8 basso [8].<\/p>\n

E la prima riga?<\/h2>\n

MONALEESA-2 [9] ha dimostrato la superiorit\u00e0 di ribociclib con letrozolo rispetto al solo letrozolo in prima linea (riduzione del rischio nell’endpoint primario PFS di oltre il 40% e miglioramento della risposta). I risultati sono stati affiancati da PALOMA-2 (palbociclib) [10] e MONARCH-3 (abemaciclib) [11] – l’effetto dei diversi inibitori della chinasi CDK4\/CDK6 \u00e8 comparabile. Le differenze si notano soprattutto nel profilo di tossicit\u00e0. Gli eventi avversi gravi pi\u00f9 comuni sono stati la neutropenia in PALOMA-2 e MONALEESA-2, oltre all’alopecia, alla stanchezza e all’anemia in palbociclib e in aggiunta alla nausea in ribociclib. Nel MONARCH-3, si trattava soprattutto di diarrea, oltre che di stanchezza e anche di neutropenia e alopecia.<\/p>\n

“Le analisi dei sottogruppi corrispondenti mostrano che finora non \u00e8 stato possibile identificare un chiaro gruppo clinico o molecolare di pazienti che non traggono beneficio dai nuovi farmaci. Quindi non ci sono ancora biomarcatori predittivi consolidati”, ha spiegato il dottor M\u00fcller. “L’efficacia sembra essere la stessa nelle donne anziane di oltre 70 anni. La tollerabilit\u00e0 \u00e8 tuttavia, come previsto, significativamente peggiore in questo caso”. La qualit\u00e0 di vita con palbociclib in prima linea non \u00e8 peggiore, ma nemmeno migliore rispetto al solo letrozolo [12]. In seconda linea, tuttavia, la combinazione con l’inibitore CDK4\/6 \u00e8 superiore alla monoterapia con fulvestrant in termini di qualit\u00e0 di vita [13].<\/p>\n

Come decidere?<\/h2>\n

Oltre a biomarcatori validi, al momento della presentazione mancavano ancora dati di OS adeguatamente alimentati sui nuovi agenti mirati nel carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale, cos\u00ec come studi sulla sequenza ottimale.<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

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Un possibile algoritmo per le pazienti in postmenopausa con malattia metastatica ER+\/HER2- \u00e8 mostrato nella figura 1<\/strong>. “La terapia endocrina da sola \u00e8 una buona opzione nella pressione a bassa remissione. La combinazione con l’inibizione di CDK4\/CDK6 \u00e8 efficace in prima linea e anche in seguito. \u00c8 un’opzione importante per la pressione di remissione (anche negli anziani con maggiore tossicit\u00e0, per\u00f2). Everolimus ed exemestane sono efficaci dopo il fallimento della terapia endocrina. ‘Efficace’ con le nuove sostanze attualmente significa ancora un miglioramento della PFS e della risposta (e non ancora della OS)”, ha riassunto il dottor M\u00fcller.<\/p>\n

Fonte: 28\u00b0 Corso di formazione continua per medici in oncologia clinica, 22-24 febbraio 2018, San Gallo.<\/em><\/p>\n

\nLetteratura:<\/p>\n

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  1. Mouridsen H, et al: Studio di fase III del letrozolo rispetto al tamoxifene come terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato nelle donne in postmenopausa: analisi della sopravvivenza e aggiornamento dell’efficacia da parte dell’International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003 Jun 1; 21(11): 2101-2109.<\/li>\n
  2. Nabholtz JM, et al: Anastrozolo (Arimidex) rispetto al tamoxifene come terapia di prima linea per il tumore al seno avanzato nelle donne in postmenopausa: analisi della sopravvivenza e risultati aggiornati sulla sicurezza. Eur J Cancer 2003 Aug; 39(12): 1684-1689.<\/li>\n
  3. Nabholtz JM, et al: L’anastrozolo \u00e8 superiore al tamoxifene come terapia di prima linea per il cancro al seno avanzato nelle donne in postmenopausa: risultati di uno studio multicentrico randomizzato nordamericano. Gruppo di studio Arimidex. J Clin Oncol 2000 Nov 15; 18(22): 3758-3767.<\/li>\n
  4. Robertson JFR, et al: Fulvestrant 500 mg versus anastrozolo 1 mg per il carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali (FALCON): uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco e di fase 3. Lancet 2016 Dec 17; 388(10063): 2997-3005.<\/li>\n
  5. Fribbens C, et al: Mutazioni ESR1 nel plasma e trattamento del cancro al seno avanzato positivo al recettore degli estrogeni. J Clin Oncol 2016 Sep 1; 34(25): 2961-2968.<\/li>\n
  6. Baselga J, et al: Everolimus nel carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali in postmenopausa. N Engl J Med 2012 Feb 9; 366(6): 520-529.<\/li>\n
  7. Cristofanilli M, et al: Fulvestrant pi\u00f9 palbociclib rispetto a fulvestrant pi\u00f9 placebo per il trattamento del carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori ormonali, HER2-negativo, progredito con una precedente terapia endocrina (PALOMA-3): analisi finale dello studio randomizzato controllato di fase 3, multicentrico, in doppio cieco. Lancet Oncol 2016; 17(4): 425-439.<\/li>\n
  8. Verma S, et al: Palbociclib in combinazione con Fulvestrant nelle donne con tumore al seno metastatico avanzato positivo ai recettori ormonali\/HER2 negativo: analisi dettagliata della sicurezza di uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, controllato con placebo (PALOMA-3). Oncologo 2016 ottobre; 21(10): 1165-1175.<\/li>\n
  9. Hortobagyi GN, et al: Ribociclib come terapia di prima linea per il cancro al seno avanzato HR-Positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.<\/li>\n
  10. Finn RS, et al: Palbociclib e Letrozolo nel cancro al seno avanzato. N Engl J Med 2016 Nov 17; 375(20): 1925-1936.<\/li>\n
  11. Goetz MP, et al: MONARCH 3: Abemaciclib come terapia iniziale per il cancro al seno avanzato. J Clin Oncol 2017 Nov 10; 35(32): 3638-3646.<\/li>\n
  12. Rugo HS, et al: Impatto di Palbociclib pi\u00f9 Letrozolo sulla qualit\u00e0 di vita correlata alla salute riferita dalle pazienti: risultati dello studio PALOMA-2. Ann Oncol 2018 Jan 19. doi: 10.1093\/annonc\/mdy012 [Epub ahead of print].<\/li>\n
  13. Harbeck N, et al: Qualit\u00e0 di vita con palbociclib pi\u00f9 fulvestrant nel carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale, HER2-negativo, precedentemente trattato: risultati riferiti dalle pazienti nello studio PALOMA-3. Ann Oncol 2016 Jun; 27(6): 1047-1054.<\/li>\n
  14. Cardoso F, et al: 3\u00b0 Linee guida di consenso internazionale ESO-ESMO per il cancro al seno avanzato (ABC 3). Ann Oncol 2017 Jan 1; 28(1): 16-33.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(2): 38-40.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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