{"id":338184,"date":"2018-04-28T02:00:00","date_gmt":"2018-04-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/rivoluzione-grazie-alla-terapia-personalizzata\/"},"modified":"2018-04-28T02:00:00","modified_gmt":"2018-04-28T00:00:00","slug":"rivoluzione-grazie-alla-terapia-personalizzata","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/rivoluzione-grazie-alla-terapia-personalizzata\/","title":{"rendered":"Rivoluzione grazie alla terapia personalizzata"},"content":{"rendered":"

La conoscenza dei marcatori molecolari nella leucemia potrebbe aiutare a identificare i pazienti ad alto rischio in futuro. Inoltre, esiste la possibilit\u00e0 di sviluppare ulteriori approcci terapeutici mirati. Alcuni farmaci gi\u00e0 approvati dimostrano la validit\u00e0 di questo percorso verso la terapia personalizzata.<\/strong><\/p>\n

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Se si studia la patogenesi delle leucemie, la prima cosa che si nota \u00e8 che il processo \u00e8 molto eterogeneo, cos\u00ec come la variet\u00e0 di malattie leucemiche che ne derivano. In primo luogo, le leucemie si verificano come risultato di cambiamenti genetici molecolari. Particolarmente colpiti sono i geni e i prodotti genici di, ad esempio, BCR-ABL, p53, DNMT3A, ecc. Ma quale ruolo diagnostico e, soprattutto, terapeutico svolgono queste mutazioni geniche?<\/p>\n

Le mutazioni genetiche e le aberrazioni cromosomiche si verificano naturalmente in ogni persona sana con l’avanzare dell’et\u00e0. Nelle persone di et\u00e0 superiore ai 70 anni, tali cambiamenti genetici possono essere riscontrati nel 10-50% di tutte le persone sottoposte al test. Tuttavia, non tutte queste persone anziane sviluppano la leucemia. In molti casi, la malattia \u00e8 innescata da un accumulo clonale di mutazioni nell’ematopoiesi. Ci\u00f2 significa che le cellule del sangue alterate formano un clone numericamente ingrandito e quindi diventano determinanti per il quadro ematico. Questa cosiddetta emopoiesi clonale (“emopoiesi clonale di potenziale indeterminato”, CHIP) \u00e8, secondo le attuali conoscenze, un fattore di rischio decisivo per la neoplasia ematologica. Inoltre, le aberrazioni cromosomiche nel sangue periferico e, negli uomini anziani, la perdita del cromosoma Y nelle cellule del sangue sono considerati fattori di rischio per lo sviluppo della leucemia.<\/p>\n

Di marcatori genici e geni marcatori<\/h2>\n

La leucemia mieloide acuta (AML) \u00e8 ancora spesso associata a una prognosi molto sfavorevole. Per i pazienti pi\u00f9 anziani, in particolare, spesso non esistono o sono poche le opzioni terapeutiche mirate. Tuttavia, i bersagli genetici (come FLT3, IDH1\/2, BCL2) consentono oggi di classificare meglio i pazienti e le rispettive prognosi (favorevole, intermedia, infausta) e di trattarli con l’aiuto delle prime terapie mirate.<\/p>\n

Un cambiamento genetico che si verifica non di rado \u00e8 la mutazione FLT3. Circa il 25% dei pazienti con AML presenta uno o pi\u00f9 alleli per questo gene. La mutazione \u00e8 considerata instabile e quindi causa diverse sensibilit\u00e0 alla terapia, che sicuramente gioca un ruolo importante per i futuri regimi di trattamento. Tuttavia, il primo studio di fase III al mondo specifico per il genotipo, chiamato RATIFY [1], su pazienti con AML e mutazione FLT3, ha dimostrato che la midostaurina, un inibitore multitarget della tirosin-chinasi, ha aumentato la sopravvivenza in combinazione con la chemioterapia. Inoltre, la sopravvivenza libera da eventi \u00e8 aumentata da 3,2 a 8,2 mesi. Pertanto, dopo oltre 30 anni, la midostaurina, ora approvata, \u00e8 considerata una vera e propria svolta nella terapia della LAM.<\/p>\n

Un “blockbuster” delle future opzioni terapeutiche nella LAM \u00e8 il venetoclax, un farmaco che agisce come bersaglio delle cellule staminali per BCL2 e che \u00e8 attualmente in fase III di potenziale approvazione. Anche in monoterapia, finora sono stati dimostrati buoni tassi di risposta (20% ORR) negli studi con venetoclax nei pazienti con AML R\/R. Inoltre, il 70% dei rispondenti ha vissuto pi\u00f9 di dodici mesi. La risposta al venetoclax \u00e8 stata rapida e duratura, con poche recidive.<\/p>\n

Come la LAM, anche la leucemia linfoblastica acuta (ALL) \u00e8 molto eterogenea dal punto di vista molecolare (pi\u00f9 di dieci sottogruppi diversi), motivo per cui la chemioterapia standard secondo l’approccio “one fits all” non pu\u00f2 essere davvero utile. In futuro, ci sar\u00e0 sicuramente pi\u00f9 movimento nel trattamento di queste entit\u00e0 tumorali, ad esempio nella ricerca di TKI adatti e, soprattutto, di approcci di immunoterapia o di terapia con cellule CAR-T. Con blinatumomab (anti-CD19) e inotuzumab ozogamicin (anti-CD22), i primi farmaci approvati sono gi\u00e0 sul mercato.<\/p>\n

Dopo la sopravvivenza, viene la qualit\u00e0 della vita<\/h2>\n

In seguito all’introduzione dei TKI nel trattamento della leucemia mieloide cronica (CML), il tasso di sopravvivenza a 10 anni per questa malattia \u00e8 ora dell’83%, per cui le probabilit\u00e0 di sopravvivenza con la CML sono circa le stesse della popolazione generale. Tuttavia, questo significa che per i pazienti con CML non \u00e8 pi\u00f9 solo una questione di sopravvivenza. Anche la sopravvivenza libera da progressione, il profilo degli effetti collaterali, la tossicit\u00e0 a lungo termine e soprattutto la qualit\u00e0 della vita giocano un ruolo importante per loro. Per gli oncologi, tuttavia, la possibilit\u00e0 di ottenere una remissione senza terapia nei pazienti con CML con i farmaci \u00e8 in primo piano, perch\u00e9 questo porta effettivamente a una migliore qualit\u00e0 di vita, a minori effetti collaterali e a una minore tossicit\u00e0 a lungo termine.<\/p>\n

Attualmente esistono cinque farmaci originali in tutto il mondo, di cui l’imatinib, che \u00e8 stato approvato anche in questo Paese, \u00e8 certamente uno dei noti “punti forti” del moderno trattamento della CML. Ad esempio, l’imatinib ha mostrato una sopravvivenza a 5 anni nella CML superiore al 95%. Tuttavia, ulteriori aberrazioni citogenetiche (cromosomiche) possono ridurre il successo della terapia. Pertanto, oltre alla PCR, l’aspirazione del midollo osseo \u00e8 ancora raccomandata per il rilevamento delle alterazioni nei pazienti con CML.<\/p>\n

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Tuttavia, la scelta della terapia di prima linea per la CML non dipende solo dalla genetica. Inoltre, gli obiettivi terapeutici individuali devono svolgere un ruolo importante, cos\u00ec come eventuali malattie concomitanti (comorbidit\u00e0). Per molti pazienti, anche la questione della deducibilit\u00e0 della terapia \u00e8 molto importante. Esistono anche delle raccomandazioni iniziali in merito che, secondo gli studi attuali, consentono di interrompere la terapia nei casi di remissione molecolare profonda superiore a 18 mesi, per ridurre, ad esempio, gli effetti collaterali.<\/p>\n

La durata della remissione molecolare profonda (per almeno due anni) \u00e8 poi un fattore decisivo per la prevenzione delle ricadute. Tuttavia, in molti casi, la terapia \u00e8 possibile anche dopo una ricaduta e il paziente pu\u00f2 raggiungere nuovamente la remissione con la terapia. Dopo il fallimento della terapia di prima linea, esiste oggi un’ampia gamma di opzioni di seconda linea per la CML (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

Fonte: 33\u00b0 Congresso tedesco sul cancro, 21-24 febbraio 2018, Berlino<\/em><\/p>\n

\nLetteratura:<\/p>\n

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  1. Stone RM, et al: N Engl J Med 2017; 377: 454-464.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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