{"id":338290,"date":"2018-04-05T02:00:00","date_gmt":"2018-04-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/notizie-sulla-terapia-con-anticorpi-monoclonali\/"},"modified":"2018-04-05T02:00:00","modified_gmt":"2018-04-05T00:00:00","slug":"notizie-sulla-terapia-con-anticorpi-monoclonali","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/notizie-sulla-terapia-con-anticorpi-monoclonali\/","title":{"rendered":"Notizie sulla terapia con anticorpi monoclonali"},"content":{"rendered":"

Una malattia cronica diffusa, che colpisce la maggior parte dei giovani adulti, provoca un veemente interesse finanziario e sociale nello sviluppo di terapie efficaci e tollerabili. Solo nel 2017, due nuovi anticorpi monoclonali hanno ricevuto l’approvazione di Swissmedic per il trattamento della sclerosi multipla in Svizzera.<\/strong><\/p>\n

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Una malattia cronica diffusa, che colpisce la maggior parte dei giovani adulti, provoca un veemente interesse finanziario e sociale nello sviluppo di terapie efficaci e tollerabili. Solo nel 2017, due nuovi anticorpi monoclonali sono stati approvati da Swissmedic in Svizzera per il trattamento della sclerosi multipla. Entrambe le terapie sono potenti in termini di efficacia (attivit\u00e0 di risonanza magnetica e attivit\u00e0 clinica della malattia). Mentre l’anticorpo anti-CD25 daclizumab (Zinbryta\u00ae<\/sup>) \u00e8 stato incluso nell’elenco delle specialit\u00e0 dall’UFSP il 1\u00b0 marzo 2017 [1], l’inclusione dell’anticorpo CD20 deplezionante le cellule B ocrelizumab (Ocrevus\u00ae<\/sup>) [2], approvato nel settembre 2017, era ancora in attesa fino al 1\u00b0 marzo 2018. Ocrelizumab \u00e8 il primo farmaco che pu\u00f2 contribuire efficacemente a rallentare la progressione della malattia nella forma primaria progressiva (SMPP) [3].<\/p>\n

Finora, le opzioni di trattamento per i pazienti con SM con progressione della malattia altamente attiva sono state limitate alle sostanze alemtuzumab (Lemtrada\u00ae<\/sup>) e natalizumab (Tysabri\u00ae<\/sup>). Entrambe le terapie sono efficaci e generalmente ben tollerate. Tuttavia, l’uso di alemtuzumab \u00e8 limitato dalla frequente (fino al 50%) e ritardata comparsa di fenomeni autoimmuni secondari e di natalizumab dalla possibile infezione opportunistica con il virus JC – leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).  Nei pazienti con evidenza sierologica di anticorpi anti virus JC (pi\u00f9 chiaramente rilevabili e pi\u00f9 lunga \u00e8 la durata del trattamento, pi\u00f9 alto \u00e8 il rischio (fino a circa 1:80). [4,5]) limitato. Pertanto, grazie ai dati positivi per il precursore di ocrelizumab, il rituximab (MabThera\u00ae<\/sup>) [6,7], questa strategia terapeutica \u00e8 gi\u00e0 stata spesso utilizzata come uso off-label.<\/p>\n

Ruolo delle cellule B nella SM<\/h2>\n

La patogenesi della sclerosi multipla rimane incompleta. L’importanza della risposta immunitaria mediata dalle cellule T, in particolare il ruolo dei linfociti T CD4+, \u00e8 nota da tempo [8,9]. Nei pazienti con SM, queste cellule mostrano reazioni antigene-specifiche a varie proteine della guaina mielinica. Il crescente interesse per il coinvolgimento dei linfociti B nella patogenesi della SM ha contribuito ad alcune nuove scoperte importanti. Le immunoglobuline sintetizzate intratecali (bande oligoclonali, OKB) rilevabili nel liquor di un’ampia percentuale di individui affetti possono essere spiegate solo dalla presenza di linfociti B nello spazio del liquor [10]. L’OKB \u00e8 correlato a un decorso pi\u00f9 grave della malattia o a uno stadio avanzato della malattia [11]. Inoltre, nelle sedi con demielinizzazione corticale – un aspetto della SM spesso dimenticato nonostante la sua grande rilevanza per i deficit neurocognitivi [12] a causa delle limitazioni della risonanza magnetica – nelle meningi si trovano spesso i cosiddetti organi linfoidi terziari, che sono strutturalmente organizzati in modo paragonabile agli organi linfoidi secondari (comprese le plasmacellule che producono anticorpi) [12\u201314]. Un altro ruolo importante \u00e8 svolto dai linfociti B nella loro influenza mediata dalle citochine sul sistema immunitario [10,15]. Questa importanza \u00e8 diventata evidente quando le terapie di deplezione dei linfociti B, che non hanno colpito le plasmacellule CD20-negative e quindi gli effetti anticorpo-mediati dei linfociti B, hanno comunque mostrato chiari effetti terapeutici [16].<\/p>\n

La via di segnalazione dell’interleuchina-2 come bersaglio (daclizumab)<\/h2>\n

Daclizumab \u00e8 un anticorpo monoclonale umanizzato contro il CD25, la subunit\u00e0 \u03b1 del recettore IL-2 [17]. La subunit\u00e0 \u03b1 si trova sulla superficie delle cellule T attivate e, insieme alle subunit\u00e0 \u03b2 e \u03b3, forma un recettore con affinit\u00e0 fino a 100\u00d7 per l’IL-2 [18]. Quindi, il daclizumab sembra distruggere selettivamente i linfociti T che sono attivamente coinvolti nella patogenesi infiammatoria della SM.<\/p>\n

Lo studio pivotal [17] ha confrontato un’iniezione sottocutanea una volta al mese di 150 mg di daclizumab con un’iniezione intramuscolare una volta alla settimana di 30 mcg di interferone \u03b2-1a (Avonex\u00ae<\/sup>). L’endpoint primario era il tasso di ricaduta annuale, con i pazienti trattati con daclizumab che hanno avuto un numero significativamente inferiore di ricadute rispetto al gruppo di controllo (0,22 contro 0,39). Inoltre, \u00e8 stato osservato un numero significativamente inferiore (54%) di lesioni T2 nuove o ingrandite alla risonanza magnetica di follow-up a 96 settimane. L’endpoint combinato NEDA (nessuna evidenza di attivit\u00e0 della malattia), definito dall’assenza di evidenza di progressione della malattia (nessuna progressione clinica o anamnestica, nessun nuovo riscontro di imaging; NEDA 3), \u00e8 stato raggiunto significativamente pi\u00f9 spesso nel gruppo daclizumab dopo 96 settimane (24,6% vs. 14,2%) [19].<\/p>\n

Sulla base di questi dati sperimentali positivi, daclizumab \u00e8 stato approvato per il trattamento delle forme recidivanti di SM. In seguito alle nuove evidenze degli studi di estensione di casi di insufficienza epatica fulminante in oltre l’1% dei pazienti trattati e di un decesso associato, sia la FDA che l’EMA hanno introdotto una restrizione sull’indicazione del trattamento, in modo che daclizumab possa ora essere utilizzato solo come trattamento di terza linea negli Stati Uniti e in Europa, cio\u00e8 dopo due tentativi falliti di terapia con altri farmaci immunomodulatori comuni. Sebbene Swissmedic non abbia inizialmente formulato una restrizione corrispondente, \u00e8 stata pubblicata una lettera di avvertimento (DHPC) che richiama l’attenzione sui casi gravi di insufficienza epatica. A questo \u00e8 seguito un aggiornamento il 31.01.2018, in cui daclizumab \u00e8 stato declassato a trattamento di terza linea in Svizzera. Il 02.03.2018, il produttore Biogen ha informato Swissmedic di otto casi di meningite\/meningoencefalite durante la terapia con daclizumab e ha revocato l’autorizzazione all’immissione in commercio di daclizumab (Zinbryta\u00ae<\/sup>) in Svizzera e a livello internazionale. Swissmedic raccomanda:<\/p>\n

    \n
  • Non devono essere iniziati nuovi trattamenti con Zinbryta\u00ae<\/sup>.<\/li>\n
  • I medici che hanno prescritto Zinbryta\u00ae devono contattare rapidamente i loro pazienti e avviare una modifica del farmaco.<\/li>\n
  • I pazienti attualmente in trattamento con Zinbryta\u00ae<\/sup> non devono interrompere la terapia di propria iniziativa, ma devono contattare il medico curante.<\/li>\n
  • Se la condizione neurologica peggiora, si deve considerare l’infiammazione del sistema nervoso centrale.<\/li>\n
  • A causa del rischio di danni al fegato, il medico e il paziente devono continuare ad osservare i segni di danni al fegato per sei mesi dopo l’interruzione e i valori epatici devono essere controllati almeno mensilmente.<\/li>\n<\/ul>\n

    Poich\u00e9 \u00e8 noto che i fenomeni autoimmuni secondari indotti dalla terapia possono verificarsi con alemtuzumab, tali effetti collaterali non sono risparmiati nemmeno con il trattamento con daclizumab. Si sospetta che le cellule regolatorie e T-helper distrutte dalla terapia svolgano un ruolo importante non solo nella difesa immunitaria, ma anche nella tolleranza all’autoantigene [20,21]. Solo negli ultimi anni \u00e8 stato compreso il duplice ruolo dell’IL-2 e della difesa immunitaria nelle vie di segnalazione della tolleranza immunitaria mediata dalle cellule T [22]. Questo potrebbe spiegare la frequenza dei fenomeni autoimmuni mediati dalla terapia con questi farmaci.<\/p>\n

    Bersaglio delle cellule B (ocrelizumab)<\/h2>\n

    Ocrelizumab \u00e8 il successore umanizzato del rituximab, che si lega anche alle cellule B CD20+ e porta alla deplezione di tutte le cellule B mature. Le plasmacellule e le cellule Pro-B sono escluse. Anche se l’esatto significato dell’influenza di questa deplezione delle cellule B su varie vie di segnalazione immunologica non \u00e8 ancora stato compreso in modo definitivo, i risultati degli studi cardine parlano da soli:<\/p>\n

    Nei due studi pivotali (due studi identici, OPERA I e II) [23] sulla SM recidivante-remittente con ocrelizumab (il gruppo di confronto \u00e8 stato trattato con interferone \u03b2-1a, Rebif\u00ae<\/sup>, 3\u00d7 44 mcg\/settimana in ciascun caso), \u00e8 stata dimostrata una riduzione del tasso di ricaduta rispettivamente del 46% e del 47% rispetto all’interferone. Sebbene vi sia un effetto approssimativamente equivalente rispetto a daclizumab, l’effetto sull’unico endpoint secondario, il numero di lesioni nuove o ingrandite alla risonanza magnetica T2, \u00e8 sorprendente. Rispetto all’interferone, c’\u00e8 stato circa l’80% in meno di nuove lesioni, e questa tendenza \u00e8 stata di nuovo chiaramente accentuata dalla 24esima settimana in poi (circa il 95% in meno di nuove lesioni). L’endpoint combinato NEDA \u00e8 stato raggiunto significativamente pi\u00f9 spesso nel gruppo ocrelizumab dopo 96 settimane (47,9\/47%\/47,5% vs. 29,2\/25%\/25,1%) [24]. Va notato che la comparabilit\u00e0 dei dati degli studi sulle diverse sostanze \u00e8 generalmente difficile a causa delle diverse popolazioni di studio.<\/p>\n

    Speranza per la SMPP<\/h2>\n

    Dopo lo studio OLYMPUS con rituximab [25] per il trattamento della sclerosi multipla primariamente progressiva non ha raggiunto l’endpoint primario della progressione confermata della disabilit\u00e0, ma l’analisi di sottogruppo ha mostrato un effetto nei pazienti pi\u00f9 giovani con attivit\u00e0 infiammatoria della malattia; questi risultati sono stati incorporati nel disegno dello studio ORATORIO, che ha esaminato l’effetto di ocrelizumab sulla progressione della malattia nella SMPP [3]. L’endpoint primario era la durata della progressione confermata della disabilit\u00e0 (CDP) nell’arco di 12 settimane, cio\u00e8 un deterioramento permanente della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale). Nel gruppo di trattamento, la CDP \u00e8 stata significativamente ritardata del 24% rispetto al placebo. Questa \u00e8 stata la base per l’approvazione della sostanza. Questo rallentamento del 24% nella progressione della disabilit\u00e0 \u00e8 un primo passo e apre nuove speranze per una forma di malattia precedentemente non trattabile. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, la progressione viene semplicemente ritardata e non arrestata. In Svizzera, l’indicazione al trattamento non contiene alcuna restrizione per quanto riguarda la durata della malattia, il grado di disabilit\u00e0 e l’evidenza di un’eventuale attivit\u00e0 della malattia. Tuttavia, \u00e8 probabile che il beneficio della terapia sia particolarmente evidente nei pazienti pi\u00f9 giovani, solo leggermente disabili e chiaramente progressivi\/attivi. Oggettivare la progressione della malattia nel corso della terapia \u00e8 probabilmente una sfida, soprattutto nel caso di pazienti primariamente progressivi. Raccomandiamo l’uso sistematico di una valutazione della capacit\u00e0 di camminare, della funzione motoria e coordinativa dell’arto superiore, nonch\u00e9 di test di riconoscimento.<\/p>\n

    Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
      \n
    • Due nuove terapie a base di anticorpi monoclonali altamente efficaci – ocrelizumab e daclizumab – per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (SM) hanno raggiunto la Svizzera nel 2017.<\/li>\n
    • Le cellule B stanno acquisendo importanza nella comprensione della fisiopatologia della SM e nel suo trattamento.<\/li>\n
    • Per i pazienti con SM primariamente progressiva, esiste per la prima volta un’opzione terapeutica ufficiale.<\/li>\n<\/ul>\n

       <\/p>\n

      Letteratura:<\/p>\n

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      1. Elenco delle specialit\u00e0 (SL) – Preparazioni. www.xn--spezialittenliste-yqb.ch\/ShowPreparations.aspx?searchType=ATCCODE&searchValue=L04AC01 (visitato il 13.2.2018).<\/li>\n
      2. Ocrevus\u00ae<\/sup>, concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (ocrelizumabum). www.swissmedic.ch\/swissmedic\/de\/home\/humanarzneimittel\/authorisations\/new-medicines\/ocrevus_konzentrat_zur_herstellung_einer_infusionsloesung_ocrelizumabum.html (chiamata il 13.2.2018).<\/li>\n
      3. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al: Ocrelizumab rispetto al placebo nella sclerosi multipla primaria progressiva. N Engl J Med 2017; 376: 209-220.<\/li>\n
      4. McGuigan C, Craner M, Guadagno J, et al: Stratificazione e monitoraggio del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a natalizumab: raccomandazioni di un gruppo di esperti. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 117-125.<\/li>\n
      5. Ho P-R, Koendgen H, Campbell N, et al: Rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a natalizumab nei pazienti con sclerosi multipla: un’analisi retrospettiva dei dati di quattro studi clinici. Lancet Neurol 2017; 16: 925-933.<\/li>\n
      6. Castillo-Trivino T, Braithwaite D, et al: Rituximab nelle forme recidivanti e progressive di sclerosi multipla: una revisione sistematica. PLOS ONE 2013; 8: e66308.<\/li>\n
      7. Alping P, Frisell T, Novakova L, et al: Rituximab rispetto a fingolimod dopo natalizumab nei pazienti con sclerosi multipla. Ann Neurol 2016; 79: 950-958.<\/li>\n
      8. Wu GF, Alvarez E: L’immuno-fisiopatologia della sclerosi multipla. Neurol Clin 2011; 29: 257-278.<\/li>\n
      9. Viglietta V, Baecher-Allan C, et al: Perdita della soppressione funzionale da parte delle cellule T regolatorie CD4+CD25+ nei pazienti con sclerosi multipla. J Exp Med 2004; 199: 971-979.<\/li>\n
      10. Staun-Ram E, Miller A: Cellule B effettrici e regolatrici nella sclerosi multipla. Clin Immunol 2017; 184: 11-25.<\/li>\n
      11. Dobson R, Ramagopalan S: Bande oligoclonali del liquido cerebrospinale nella sclerosi multipla e nelle sindromi clinicamente isolate: una meta-analisi della prevalenza, della prognosi e dell’effetto della latitudine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 909-914.<\/li>\n
      12. Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, et al: Demielinizzazione corticale infiammatoria nella sclerosi multipla precoce. N Engl J Med 2011; 365: 2188-2197.<\/li>\n
      13. Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al: Un gradiente di perdita neuronale e infiammazione meningea nella sclerosi multipla. Ann Neurol 2010; 68: 477-493.<\/li>\n
      14. Pikor NB, Prat A, Bar-Or A, Gommerman JL: Tessuti linfoidi terziari meningei e sclerosi multipla: un luogo di raccolta per diversi tipi di cellule immunitarie durante l’autoimmunit\u00e0 del SNC. Front Immunol 2016; 6. DOI:10.3389\/fimmu.2015.00657.<\/li>\n
      15. Li R, Rezk A, Healy LM, et al: Le risposte delle cellule B definite dalle citochine come bersagli terapeutici nella sclerosi multipla. Front Immunol 2016; 6. DOI:10.3389\/fimmu.2015.00626.<\/li>\n
      16. B\u00fcdingen H-C von, et al: Aggiornamento sulla patologia autoimmune della sclerosi multipla: le cellule B come motori della malattia e bersagli terapeutici. Eur Neurol 2015; 73: 238-246.<\/li>\n
      17. Kappos L, Wiendl H, Selmaj K, et al: Daclizumab HYP rispetto all’interferone Beta-1a nella sclerosi multipla recidivante. http:\/\/dx.doi.org\/10.1056\/NEJMoa1501481. 2015; pubblicato online il 7 ottobre. DOI:10.1056\/NEJMoa1501481.<\/li>\n
      18. Liao W, Lin J-X, Leonard WJ: Citochine della famiglia IL-2: nuove intuizioni sui ruoli complessi dell’IL-2 come ampio regolatore della differenziazione delle cellule T helper. Curr Opin Immunol 2011; 23: 598-604.<\/li>\n
      19. Kappos L, Havrdova E, Giovannoni G. et al: Nessuna evidenza di attivit\u00e0 di malattia nei pazienti che ricevono daclizumab rispetto all’interferone beta-1a intramuscolare per la sclerosi multipla recidivante-remittente nello studio DECIDE. Mult Scler J 2017; 23: 1736-1747.<\/li>\n
      20. Oh U, Blevins G, Griffith C, et al: Le cellule T regolatorie sono ridotte durante il trattamento con anticorpi anti-CD25 della sclerosi multipla. Arch Neurol 2009; 66: 471-479.<\/li>\n
      21. von Kutzleben S, et al.: La deplezione delle cellule CD52-positive inibisce lo sviluppo della malattia autoimmune del sistema nervoso centrale, ma elimina una popolazione di cellule T CD8 che promuove l’immunotolleranza. Implicazioni per l’autoimmunit\u00e0 secondaria di alemtuzumab nella sclerosi multipla. Immunologia 2017; 150: 444-455.<\/li>\n
      22. Cheng G, Yu A, Malek TR: La tolleranza delle cellule T e il ruolo multifunzionale della segnalazione dell’IL-2R nelle cellule T-regolatorie. Immunol Rev 2011; 241: 63-76.<\/li>\n
      23. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al: Ocrelizumab rispetto all’interferone beta-1a nella sclerosi multipla recidivante. N Engl J Med 2017; 376: 221-234.<\/li>\n
      24. Traboulsee A, Arnold D, Bar-Or A, et al: Stato di non evidenza di attivit\u00e0 della malattia (NEDA) di Ocrelizumab a 96 settimane nei pazienti con sclerosi multipla recidivante: analisi degli studi di Fase III OPERA I e OPERA II, controllati in doppio cieco, a doppia manica, con interferone beta-1a (PL02.004). Neurologia 2016; 86. http:\/\/n.neurology.org\/content\/86\/16_Supplement\/PL02.004.abstract.<\/li>\n
      25. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al: Rituximab nei pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva: risultati di uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. Ann Neurol 2009; 66: 460-471.<\/li>\n<\/ol>\n

         <\/p>\n

        InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2018; 16(2): 15-18.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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