{"id":338352,"date":"2018-03-12T01:00:00","date_gmt":"2018-03-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/il-trono-sta-vacillando\/"},"modified":"2018-03-12T01:00:00","modified_gmt":"2018-03-12T00:00:00","slug":"il-trono-sta-vacillando","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/il-trono-sta-vacillando\/","title":{"rendered":"Il trono sta vacillando"},"content":{"rendered":"<p><strong>ECHELON-1 \u00e8 il primo dato positivo disponibile su brentuximab vedotin nel linfoma Hodgkin di prima linea. E le cose stanno andando avanti anche con la LLC. Le varianti senza chemioterapia resistono alle recidive.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>La leucemia linfatica cronica (LLC) si manifesta tipicamente nelle ultime fasi della vita, dove le comorbidit\u00e0 esercitano un&#8217;influenza decisiva sulla scelta della terapia. I pazienti senza delezione 17p o mutazione TP53 ricevono ora una cosiddetta chemioimmunoterapia in prima linea, ad esempio bendamustina combinata con rituximab (BR). Se si ottiene un periodo di remissione sufficientemente lungo, la terapia iniziale viene solitamente ripetuta in caso di ricaduta. In alternativa, ibrutinib e idelalisib con rituximab vengono utilizzati nella situazione di recidiva. Lo studio MURANO, i cui risultati preliminari sono stati presentati al congresso, offre ora per la prima volta la prospettiva di un&#8217;altra opzione senza chemioterapia: venetoclax combinato con rituximab.<\/p>\n<p>Nella LLC, l&#8217;apoptosi non si verifica normalmente. Le cellule CLL sovraesprimono la cosiddetta proteina BCL-2, che \u00e8 anti-apoptotica. Al contrario, l&#8217;inibizione di BCL-2 porta le cellule tumorali all&#8217;apoptosi. L&#8217;inibitore selettivo venetoclax fa proprio questo, prendendo di mira le cellule tumorali che esprimono BCL-2. Il principio attivo orale \u00e8 gi\u00e0 stato approvato in Europa e negli Stati Uniti, ma non ancora in Svizzera.<\/p>\n<p>Sono gi\u00e0 stati raggiunti alti tassi di risposta con la monoterapia nella CLL recidivata\/refrattaria &#8211; anche nelle popolazioni ad alto rischio con del(17p). La percentuale di remissioni complete e di negativit\u00e0 MRD (assenza di attivit\u00e0 residua della malattia nel sangue) \u00e8 apparsa addirittura migliorata con l&#8217;aggiunta di rituximab. Ora i dati dello studio di fase III MURANO, pubblicati per la prima volta, confermano l&#8217;ipotesi:<\/p>\n<ul>\n<li>Nell&#8217;endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l&#8217;analisi ad interim pianificata ha mostrato un chiaro vantaggio di venetoclax e rituximab rispetto a bendamustina e rituximab. I ricercatori hanno riscontrato una riduzione significativa del rischio di progressione o morte dell&#8217;83% con la prima combinazione rispetto alla seconda. Dopo due anni, l&#8217;84,9% contro il 36,3% era ancora vivo senza malattia progressiva.<\/li>\n<li>Il beneficio \u00e8 stato applicato a tutti i sottogruppi (et\u00e0, del[17p], mutazione p53, numero di terapie precedenti, refrattario o recidivo, stato di mutazione IgVH, regione geografica).<\/li>\n<li>La revisione indipendente ha trovato anche un HR significativo di 0,19 nella PFS.<\/li>\n<li>Anche negli endpoint secondari, la combinazione di farmaci \u00e8 risultata superiore: rischio di morte ridotto del 52%, tasso di risposta globale del 93,3% rispetto al 67,7%, di cui remissioni complete (incl. CRi) nel 26,8% rispetto all&#8217;8,2%, negativit\u00e0 MRD nel sangue dell&#8217;83,5% rispetto al 23,1%.<\/li>\n<\/ul>\n<p>I 389 partecipanti allo studio (ECOG PS \u22641) potevano aver ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, di cui almeno una doveva essere una chemio(immunoterapia). Naturalmente, anche la bendamustina poteva precedere lo studio come parte di una combinazione di prima linea, ma i pazienti dovevano aver risposto ad essa per almeno due anni. La maggior parte aveva ricevuto una linea precedente e l&#8217;et\u00e0 mediana era di circa 65 anni.<\/p>\n<p>Il problema principale della terapia con venetoclax, la sindrome da lisi tumorale all&#8217;inizio della terapia, si \u00e8 cercato di mitigarlo con una dose iniziale bassa e un&#8217;escalation della dose nell&#8217;arco di diverse settimane. Si sono verificati ancora il 3,1% contro l&#8217;1,1% di eventi avversi di grado \u22653 nel contesto di una sindrome da lisi tumorale, nonch\u00e9 una sindrome da lisi tumorale clinica ciascuno. Gli eventi che hanno portato alla morte si sono verificati nel 5,2% contro il 5,9% dei pazienti.<\/p>\n<h2 id=\"conclusione-positiva\">Conclusione positiva<\/h2>\n<p>L&#8217;effetto \u00e8 impressionante e notevolmente coerente in tutti i sottogruppi. \u00c8 quindi prevedibile un&#8217;estensione della licenza nei Paesi citati. La chemioimmunoterapia \u00e8 stata chiaramente battuta nella situazione di ricaduta. I tassi di MRD sono stati sostenuti e ben al di sopra di quanto noto, anche se il periodo di follow-up di ben due anni \u00e8 ovviamente ancora ampliabile. Mentre il rituximab \u00e8 stato somministrato in sei cicli di 28 giorni, i pazienti hanno assunto venetoclax per un massimo di due anni (a condizione che non ci fosse progressione). Cosa succede dopo? Quale contributo ha dato il rituximab al risultato positivo dello studio? E la terapia in questo contesto pu\u00f2 essere limitata a un certo periodo di tempo in futuro, come \u00e8 noto per la chemioimmunoterapia di prima linea? Gli autori considerano soprattutto il tempo di negativit\u00e0 della MRD e una risposta profonda precoce come indicatori di un buon controllo sostenuto, possibilmente oltre la fine della terapia quotidiana con venetoclax. Finora, i dati di follow-up dopo oltre due anni sono promettenti.<\/p>\n<p>Tuttavia, questo ci porta direttamente a una possibile critica dello studio. Il beneficio in termini di PFS era cos\u00ec significativo anche perch\u00e9 il braccio venetoclax\/rituximab, a differenza del braccio di confronto, includeva una fase di mantenimento con venetoclax? Tuttavia, il fatto che le curve fossero ancora separate dopo due anni depone contro questa ipotesi.<\/p>\n<p>Va notato che i tassi di remissione della revisione indipendente differiscono significativamente da quelli degli sperimentatori. Mentre i tassi di risposta complessiva erano paragonabili, con il 92,3% contro il 72,3%, le CR\/CRi erano significativamente pi\u00f9 basse, con l&#8217;8,2% contro il 3,6% (il che era dovuto principalmente alle diverse interpretazioni delle scansioni TC).<\/p>\n<p>Gli autori ritengono che il profilo degli effetti collaterali sia controllabile. La sindrome da lisi tumorale pu\u00f2 essere ridotta in modo significativo nella sua frequenza e gravit\u00e0 attraverso una valutazione sistematica del rischio, dosi iniziali basse con escalation della dose e un follow-up sistematico. La neutropenia febbrile e le infezioni di grado 3-4 non erano pi\u00f9 frequenti nel braccio di studio, ma la neutropenia grave lo era, con un buon 58%.<\/p>\n<h2 id=\"ci-sono-altri-contendenti\">Ci sono altri contendenti<\/h2>\n<p>I risultati di MURANO sono stati affiancati da un altro studio chiamato CLARITY, che si \u00e8 conteso l&#8217;attenzione delle diverse migliaia di visitatori di ASH.<br \/>\nCome MURANO, CLARITY \u00e8 nel quadro della LLC recidivata\/refrattaria. Questa volta, doveva essere studiata la combinazione di venetoclax e ibrutinib. Anche in questo caso, la domanda era se una maggiore negativit\u00e0 della MRD potesse rendere possibile una terapia pi\u00f9 breve in futuro. Mentre il venetoclax \u00e8 principalmente responsabile dell&#8217;apoptosi delle cellule tumorali, l&#8217;ibrutinib contrasta principalmente la proliferazione del tumore e l&#8217;allargamento dei linfonodi. Ibrutinib \u00e8 un inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton che blocca la via di segnalazione del recettore delle cellule B attraverso il sito di commutazione della chinasi. I due farmaci mirano quindi a due pilastri principali della patogenesi della LLC e si completano a vicenda in modo ottimale, almeno in teoria. La combinazione \u00e8 ovvia e, secondo l&#8217;analisi intermedia di CLARITY, sembra funzionare: Il 37% e il 32% dei 38 pazienti che hanno potuto essere esaminati dopo otto mesi (sei mesi di terapia combinata) hanno mostrato negativit\u00e0 MRD nel sangue e nelle cellule ematiche, rispettivamente. Midollo osseo. Se si considerano solo i soggetti con ricaduta precoce dopo la pre-terapia con FCR\/BR (tradizionalmente un gruppo con prognosi sfavorevole), si ottengono valori impressionanti di 52% e 41%. Tutti i membri di questo gruppo hanno risposto alla combinazione (la CR in questo caso era del 53%). I pazienti dopo la terapia con idelalisib hanno mostrato valori comparabili. I pazienti continueranno a ricevere gli agenti per il tempo necessario a raggiungere la negativit\u00e0 della MRD.<\/p>\n<p>Si \u00e8 verificato un evento di sindrome da lisi tumorale, che ha richiesto una pausa nel dosaggio. Nel complesso, gli autori hanno valutato il profilo di sicurezza come buono. Non \u00e8 stata trovata alcuna sommatoria evidente di tossicit\u00e0. Tutto indica una potente sinergia tra i due farmaci. Uno studio di fase III \u00e8 stato modificato di conseguenza per testare il duo nel contesto di prima linea. Seguono i risultati.<\/p>\n<p>I partecipanti avevano mostrato una ricaduta entro tre anni dopo le due chemioimmunoterapie standard FCR o BR o avevano una delezione 17p con almeno una terapia precedente corrispondente (ma non venetoclax o ibrutinib). Inizialmente, hanno ricevuto la monoterapia con ibrutinib, seguita da venetoclax in dosi lentamente crescenti.<\/p>\n<h2 id=\"il-brentuximab-vedotin-convince\">Il brentuximab vedotin convince<\/h2>\n<p>ECHELON-1 sta rivoluzionando il trattamento di prima linea nel linfoma di Hodgkin avanzato. Per la prima volta, \u00e8 stato dimostrato che una combinazione senza bleomicina, ma con brentuximab vedotin, \u00e8 superiore all&#8217;ABVD standard precedentemente utilizzato. Questo \u00e8 importante perch\u00e9 la tossicit\u00e0 della bleomicina nel trattamento del linfoma di Hodgkin pu\u00f2 essere grave.<\/p>\n<p>Gli studi hanno quindi cercato di utilizzare la PET ad interim per determinare quali pazienti con malattia avanzata hanno tratto beneficio dopo solo due cicli di ABVD (PET negativa) &#8211; con successiva interruzione della bleomicina. Sono stati testati altri concetti guidati dalla PET con la riduzione del ciclo di terapia (parola chiave escBEACOPP), con l&#8217;escalation della terapia o con la terapia precoce ad alte dosi di Salva.<\/p>\n<p>Molte speranze sono state riposte anche nel brentuximab vedotin. Si tratta di un coniugato anticorpo-farmaco (ADC). Ha la propriet\u00e0 di legarsi alla molecola bersaglio, di internalizzarsi nella cellula e di rilasciarvi la tossina accoppiata (l&#8217;anticorpo funziona come un veicolo e quindi uccide le singole cellule di linfoma in modo pi\u00f9 specifico rispetto alla chemioterapia applicata sistemicamente). \u00c8 approvato in Svizzera per la situazione di ricaduta\/refrattaria.<\/p>\n<p>Il farmaco di speranza sembra ora essere all&#8217;altezza delle aspettative anche in prima linea: nello studio di fase III ECHELON-1, ha mostrato una riduzione significativa del rischio di oltre il 20% (HR 0,770 e 0,725) per morte, progressione o &#8220;risposta inadeguata con la terapia successiva&#8221; (valutata oggettivamente dal punteggio PET dopo la fine della terapia di prima linea) nell&#8217;endpoint primario sia nella revisione indipendente che nell&#8217;analisi degli sperimentatori. Brentuximab vedotin \u00e8 stato somministrato in combinazione con AVD (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina), mentre il braccio di confronto convenzionale conteneva bleomicina pi\u00f9 AVD (ABVD). Lo studio ha incluso 1334 pazienti di et\u00e0 pari a 36 anni con linfoma di stadio III (36%) e IV (64%). Coloro che avevano gi\u00e0 una PET positiva (punteggio Deauville 5) dopo il ciclo 2 hanno potuto passare a una terapia alternativa.<\/p>\n<p>Secondo la revisione indipendente, l&#8217;82,1% contro il 77,2% era vivo senza progressione o terapia alternativa dopo due anni. Tra gli altri, quelli con un punteggio prognostico internazionale di 4-7 (26% complessivo) e i pazienti in stadio IV hanno tratto particolare beneficio dalla nuova combinazione. Il rischio di morte non \u00e8 stato (ancora) ridotto in modo significativo nell&#8217;analisi intermedia, ma i tassi di sopravvivenza tendevano ad essere pi\u00f9 alti. Anche tutti gli altri endpoint secondari, tra cui il tasso di remissione completa, la negativit\u00e0 della PET dopo il ciclo 2 e altri, hanno mostrato una tendenza verso la nuova combinazione. Complessivamente, un numero inferiore di pazienti nel braccio di sperimentazione ha dovuto sottoporsi a ulteriori terapie rispetto al braccio di confronto (circa un terzo in meno di chemioterapie\/chemioterapie ad alto dosaggio con trapianto ciascuna).<\/p>\n<p>Poich\u00e9 la neutropenia febbrile era pi\u00f9 frequente nel braccio di studio, la profilassi primaria con G-CSF \u00e8 stata raccomandata verso la fine dello studio al momento dell&#8217;inclusione. Sette dei nove decessi nel braccio di studio erano associati alla neutropenia, tutti avvenuti in pazienti che non avevano ricevuto la profilassi. Secondo gli autori dello studio, questo \u00e8 quindi raccomandato. Le tossicit\u00e0 polmonari sono gli eventi avversi pi\u00f9 gravi associati alla terapia con bleomicina. Undici dei 13 decessi nel braccio di confronto erano dovuti o associati a questo. La tossicit\u00e0 polmonare nel braccio di prova \u00e8 stata inferiore, come previsto.<\/p>\n<h2 id=\"rilevanza-dei-risultati\">Rilevanza dei risultati<\/h2>\n<p>Nel complesso, non si sono verificate nuove tossicit\u00e0 sconosciute, motivo per cui gli autori ritengono che la combinazione con ADC sia chiaramente superiore per l&#8217;uso in prima linea. Bisogna prestare attenzione alle neuropatie periferiche, che devono essere affrontate adeguatamente, ad esempio con aggiustamenti del dosaggio.<\/p>\n<p>Tuttavia, la rilevanza dei risultati dello studio \u00e8 stata messa in discussione in modo critico durante il congresso. Dopotutto, un buon 80% dei pazienti mostrerebbe una PET negativa dopo due cicli ABVD e potrebbe quindi fare a meno della bleomicina, pericolosa per il polmone, nei quattro cicli rimanenti. Questo corrisponde ai dati di RATHL [1].<br \/>\nEra anche discutibile se il brentuximab potesse continuare a essere utilizzato nel setting originale, se era gi\u00e0 in uso nel setting di prima linea. Anche il prezzo giocher\u00e0 un ruolo importante, in quanto Brentuximab \u00e8 inizialmente pi\u00f9 costoso di ABVD (escluse le misure di supporto). Le analisi economiche farmaceutiche sono attualmente ancora in corso. Quindi alcune domande rimangono senza risposta per il momento. Una cosa \u00e8 certa: ECHELON-1 ha aperto una porta &#8211; la discussione nel campo della terapia di prima linea \u00e8 stata quindi aperta (di nuovo).<\/p>\n<p>Lo studio \u00e8 stato pubblicato sul New England Journal of Medicine [2] contemporaneamente alla presentazione al congresso.<\/p>\n<p><em>Fonte: 59\u00b0 Meeting ASH, 9-12 dicembre 2017, Atlanta<\/em><\/p>\n<p>\nLetteratura:<\/p>\n<ol>\n<li>Johnson P, et al: Trattamento adattato guidato dalla scansione PET-CT intermedia nel linfoma di Hodgkin avanzato. N Engl J Med 2016; 374: 2419-2429.<\/li>\n<li>Connors JM, et al: Brentuximab vedotin con chemioterapia per il linfoma di Hodgkin in stadio III o IV. N Engl J Med 2017 Dec 10. DOI: 10.1056\/NEJMoa1708984. [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2018; 6(1): 29-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>ECHELON-1 \u00e8 il primo dato positivo disponibile su brentuximab vedotin nel linfoma Hodgkin di prima linea. E le cose stanno andando avanti anche con la LLC. 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