{"id":338965,"date":"2017-12-11T01:00:00","date_gmt":"2017-12-11T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-sm-nei-bambini-la-terapia-e-uguale-a-quella-degli-adulti\/"},"modified":"2017-12-11T01:00:00","modified_gmt":"2017-12-11T00:00:00","slug":"la-sm-nei-bambini-la-terapia-e-uguale-a-quella-degli-adulti","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/la-sm-nei-bambini-la-terapia-e-uguale-a-quella-degli-adulti\/","title":{"rendered":"La SM nei bambini &#8211; La terapia \u00e8 uguale a quella degli adulti?"},"content":{"rendered":"<p><strong>Per una volta, il Congresso ECTRIMS\/ACTRIMS si \u00e8 concentrato sulla popolazione pediatrica. Si \u00e8 scoperto che il Fingolimod funziona anche in questo caso. Ma i benefici non sono &#8220;gratuiti&#8221;.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>In primo luogo, su ozanimod, un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato di sottotipo 1 e 5 (S1PR1, S1PR5). La sostanza \u00e8 considerata il &#8220;successore&#8221; o appartiene alla generazione successiva della classe di farmaci a cui appartiene anche fingolimod. Rispetto al rappresentante gi\u00e0 approvato, esiste un potenziale di miglioramento nell&#8217;area degli effetti collaterali. Questi includono, ad esempio, un rallentamento della frequenza cardiaca all&#8217;inizio del trattamento o infezioni e anomalie della funzionalit\u00e0 epatica.<\/p>\n<p>Sono stati presentati i dati di SUNBEAM e RADIANCE. Il primo studio di fase III ha confrontato due dosi dell&#8217;agente orale con l&#8217;interferone beta-1a intramuscolare settimanale in 1346 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. La durata della terapia \u00e8 stata di almeno dodici mesi.<\/p>\n<p>Rispetto all&#8217;interferone, sono state riscontrate riduzioni significative in diversi endpoint rilevanti per la clinica e la diagnostica per immagini:<\/p>\n<ul>\n<li>Dopo una media di 13,6 mesi, il tasso di ricaduta annualizzato (ARR) \u00e8 stato di 0,18 (1&nbsp;mg\/d ozanimod) e 0,24 (0,5 mg\/d ozanimod) rispetto a 0,35 (IFN). Questo era l&#8217;endpoint primario dello studio.<\/li>\n<li>Le lesioni alla risonanza magnetica con esaltazione del gadolinio sono state riscontrate significativamente meno frequentemente dopo un anno di ozanimod (riduzione nell&#8217;ordine del 63% e del 34%).<\/li>\n<li>Inoltre, il numero di lesioni T2 nuove o in aumento a un anno \u00e8 stato ridotto con ozanimod (del 48% e del 25%).<\/li>\n<li>Infine, sono state osservate differenze significative nel volume cerebrale: Rispetto all&#8217;IFN, la perdita di volume dell&#8217;intero cervello \u00e8 diminuita del 33%. 12% dopo un anno. La diminuzione percentuale annuale mediana \u00e8 stata di -0,39 (p&lt;0,0001) nella dose di ozanimod pi\u00f9 alta e di -0,5 (p=0,06) rispetto a -0,57 nella dose pi\u00f9 bassa. La perdita di volume cerebrale \u00e8 considerata un indicatore di progressione\/attivit\u00e0 della malattia.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Nasofaringite, cefalea e infezioni del tratto respiratorio superiore si sono verificate pi\u00f9 frequentemente con ozanimod. I tassi di eventi avversi gravi erano paragonabili nei tre gruppi (2,9% e 3,5% vs. 2,5%), e lo stesso valeva per i tassi di infezione (comprese le infezioni gravi). Non ci sono state infezioni opportunistiche gravi nei gruppi ozanimod e nessun blocco AV \u22652.&nbsp;grado. Gli innalzamenti delle ALT erano piccoli, transitori e in genere raramente richiedevano l&#8217;interruzione del trattamento. Complessivamente, il 2,9% e l&#8217;1,5% vs. il 3,6% dei soggetti trattati ha interrotto il rispettivo trattamento a causa di eventi avversi. Non ci sono state sorprese o segnali negativi rispetto agli studi precedenti.<\/p>\n<p>Secondo l&#8217;autore dello studio SUNBEAM, Prof. Giancarlo Comi, MD, San Raffaele, i risultati aprono la strada ad un possibile uso futuro del composto nella SM recidivante-remittente. C&#8217;\u00e8 ancora bisogno di altre opzioni terapeutiche orali con un profilo beneficio-rischio favorevole in questo gruppo di pazienti.<\/p>\n<h2 id=\"radianza\">RADIANZA<\/h2>\n<p>Gli autori dello studio RADIANCE (Parte B, Fase III), in cui ozanimod \u00e8 stato studiato alle stesse dosi e con lo stesso comparatore per due anni in 1320 pazienti affetti da RMS, sono di parere simile. Anche in questo caso, l&#8217;endpoint primario era il tasso di ricaduta annuale nell&#8217;intero periodo di trattamento. Si \u00e8 ridotto in modo significativo (sempre nell&#8217;ordine sopra 0,17 e 0,22 vs. 0,28).<\/p>\n<p>Lo stesso vale per l&#8217;imaging: Sono state riscontrate riduzioni significative del 42% e del 34% per le lesioni T2 nuove o in espansione e del 53% e del 47% per le lesioni MRI con esaltazione del gadolinio. E c&#8217;\u00e8 stato anche un beneficio nella perdita di volume cerebrale nei due anni con ozanimod (-0,69 e -0,71 contro -0,94, entrambi p&lt;0,0001).<\/p>\n<p>Non solo l&#8217;efficacia, ma anche il profilo di sicurezza corrispondeva a quelli di SUNBEAM e degli studi precedenti. Quindi, non si sono verificati blocchi AV di grado \u22652.&nbsp;. La sicurezza cardiaca &#8211; un problema da considerare con fingolimod &#8211; \u00e8 stata valutata complessivamente buona con ozanimod. Non ci sono state bradicardie clinicamente rilevanti alla prima dose. Eventi cardiaci gravi sono stati riscontrati nello 0% (1&nbsp;mg) e nello 0,7% (0,5&nbsp;mg) rispetto allo 0,5% (IFN). 3% e 3,2% vs. 4,1% hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi.<\/p>\n<p>Lo sviluppatore vuole presentare il composto per l&#8217;approvazione negli Stati Uniti entro la fine del 2017. Per l&#8217;Europa, questo dovrebbe avvenire al pi\u00f9 presto nella prima met\u00e0 del 2018. Per il momento resta da vedere se Swissmedic sosterr\u00e0 l&#8217;autorizzazione.<\/p>\n<h2 id=\"nessun-significato-per-quanto-riguarda-la-progressione-della-disabilita\">Nessun significato per quanto riguarda la progressione della disabilit\u00e0.<\/h2>\n<p>In un&#8217;analisi congiunta di SUNBEAM e RADIANCE B, ozanimod non ha raggiunto la significativit\u00e0 rispetto all&#8217;IFN nell&#8217;endpoint &#8220;tempo di progressione della disabilit\u00e0 confermata a tre mesi&#8221;, con bassi tassi di progressione in tutti i gruppi. In SUNBEAM erano 2,9% e 3,8% contro 4,2% alla fine dello studio, e in RADIANCE (Parte B) 12,5% e 9,3% contro 11,3%.<\/p>\n<p>Complessivamente, i tassi di progressione confermati a tre mesi nell&#8217;analisi in pool sono stati del 7,6%, 6,5% vs. 7,8% alla fine dello studio.<\/p>\n<h2 id=\"concerto-fallito-nellendpoint-primario\">CONCERTO &#8211; Fallito nell&#8217;endpoint primario<\/h2>\n<p>Il laquinimod ha avuto una storia un po&#8217; turbolenta. Il composto &#8211; un attivatore AhR &#8211; e il suo predecessore, Linomid, sono stati ripetutamente studiati nella SM, a volte con successo, ma la sostanza e i suoi derivati hanno anche sollevato profonde preoccupazioni sulla sicurezza. Tra le altre cose, sono stati discussi gli effetti nocivi sul cuore e sui vasi sanguigni, nonch\u00e9 l&#8217;aumento del tasso di cancro e la teratogenicit\u00e0 negli esperimenti sugli animali. Mentre lo sviluppo di linomide \u00e8 stato interrotto, laquinimod ha continuato ad essere studiato. Nel complesso, il suo profilo beneficio-rischio \u00e8 stato valutato negativamente dall&#8217;EMA nel 2014, soprattutto perch\u00e9 l&#8217;esatto meccanismo d&#8217;azione non era chiaro e non si poteva escludere un danno a lungo termine per gli esseri umani. Il principio attivo non ha mai ricevuto l&#8217;approvazione.<\/p>\n<p>CONCERTO, l&#8217;ampio studio di fase III, dovrebbe fare luce sulle questioni di sicurezza ed efficacia. Inizialmente sono state testate due dosi orali (0,6&nbsp;mg\/d o 1,2&nbsp;mg\/d), ma il braccio con la dose pi\u00f9 alta \u00e8 stato chiuso nel gennaio 2016. Ora si \u00e8 scoperto che laquinimod non ha raggiunto l&#8217;endpoint primario anche alla dose pi\u00f9 bassa. Questo \u00e8 stato definito come &#8220;tempo di progressione della disabilit\u00e0 confermata nell&#8217;arco di tre mesi&#8221;. Non c&#8217;\u00e8 stato alcun beneficio rispetto al placebo nei partecipanti con SM recidivante-remittente (RRMS) (hazard ratio di 0,937; p=0,7057).<\/p>\n<p>Quindi non \u00e8 stato vantaggioso per gli iniziatori aver scelto questo endpoint in CONCERTO invece del tasso di ricaduta annuale come nei precedenti studi di fase III chiamati ALLEGRO e BRAVO. A quel tempo, gli effetti sulla progressione della disabilit\u00e0 erano stati molto pi\u00f9 promettenti di quelli sul tasso di ricaduta. Ora che la disabilit\u00e0 \u00e8 &#8220;salita&#8221; a endpoint primario, le differenze scompaiono (causando musi lunghi anche tra gli autori dello studio) &#8211; mentre sono rimaste rilevanti nel tasso di spinta. Anche quest&#8217;ultimo \u00e8 stato ridotto significativamente del 25% in CONCERTO, cos\u00ec come il numero di lesioni T1 con gadolinio dopo 15 mesi (endpoint esplorativi). Anche gli endpoint secondari della perdita di volume cerebrale (miglioramento del 40% rispetto al placebo al mese 15) e del tempo alla prima ricaduta (riduzione del rischio del 28%) sono risultati significativamente positivi, mentre la progressione della disabilit\u00e0 confermata a sei e nove mesi non era ancora significativamente diversa dal placebo.<\/p>\n<p>Quindi, anche se ci sono certamente cose positive da segnalare, l&#8217;ulteriore sviluppo del principio attivo nel campo della SMRR \u00e8 ora pi\u00f9 che discutibile. Sono in corso studi su laquinimod in altre indicazioni, come la SM primariamente progressiva o la malattia di Huntington. Vedremo se il principio attivo \u00e8 pi\u00f9 convincente.<\/p>\n<p>Il profilo di sicurezza di 0,6 mg\/d di laquinimod in CONCERTO era nell&#8217;intervallo di tollerabilit\u00e0: Cefalea, nasofaringite, mal di schiena e artralgia erano comuni. Nel complesso, gli autori non hanno riscontrato grandi difficolt\u00e0 o preoccupazioni nell&#8217;uso del farmaco. Tuttavia, le considerazioni sulla sicurezza, principalmente di natura cardiovascolare, sono state il motivo della chiusura anticipata del braccio a dose pi\u00f9 elevata nel 2016. Resta quindi da vedere quali percorsi tortuosi seguir\u00e0 lo sviluppo del principio attivo.<\/p>\n<h2 id=\"fingolimod-convince-anche-nellinfanzia\">Fingolimod convince anche nell&#8217;infanzia<\/h2>\n<p>Gli studi clinici su popolazioni pediatriche sono generalmente rari. Pertanto, lo studio randomizzato-controllato PARADIGMS, che ha studiato fingolimod in pazienti affetti da RRMS di et\u00e0 compresa tra 10 e 17 anni, rappresenta un&#8217;eccezione notevole. Si tratta del primo studio di fase III mai condotto per studiare la terapia modificante la malattia nei pazienti in et\u00e0 pediatrica. Di conseguenza, i risultati hanno riscosso un ampio interesse al congresso ECTRIMS\/ACTRIMS. Perch\u00e9, sebbene siano rari, esistono i pazienti che sviluppano la SM prima dei 18 anni. Si ritiene che colpisca il 3-5% di tutte le persone con SM. Il tasso di spinta aumenta in modo significativo in questo caso, ossia da due a tre volte rispetto alla popolazione adulta. C&#8217;\u00e8 un rischio di disabilit\u00e0 pi\u00f9 precoce rispetto ai pazienti adulti con SM.<\/p>\n<p>Il fingolimod, che ha mostrato una notevole riduzione del tasso di ricaduta annuale negli studi FREEDOMS (ma negli adulti), pu\u00f2 essere d&#8217;aiuto in questo caso? E a quale costo si ottiene questo beneficio, cio\u00e8 quali effetti collaterali si possono prevedere nella popolazione pediatrica? Domande stimolanti e di grande rilevanza, perch\u00e9 attualmente non esiste una terapia basata su prove per la popolazione pediatrica. Semplicemente, mancano studi clinici randomizzati e controllati che giustifichino un&#8217;indicazione chiara. Con PARADIGMS, questa situazione \u00e8 destinata a cambiare.<\/p>\n<p>Lo studio ha confrontato il fingolimod adattato al peso corporeo (0,25-0,5&nbsp;mg) con l&#8217;interferone beta-1a intramuscolare (30&nbsp;\u00b5g\/settimana), per il quale, secondo il foglietto illustrativo, i limitati dati pubblicati suggeriscono che il profilo di sicurezza negli adolescenti di et\u00e0 compresa tra 12 e 18 anni \u00e8 lo stesso degli adulti. I 215 pazienti avevano avuto almeno una ricaduta nell&#8217;ultimo anno o due ricadute negli ultimi due anni o avevano mostrato lesioni alla risonanza magnetica con gadolinio negli ultimi sei mesi prima della randomizzazione. La fase in cieco dello studio dura fino a due anni, la fase &#8220;open-label&#8221; altri cinque.<\/p>\n<p>L&#8217;endpoint primario ha mostrato una riduzione del rischio relativo dell&#8217;82% nel tasso di ricaduta annuale (valutato fino a due anni di trattamento): 0,67 vs. 0,12, (p&lt;0,001). Il tempo alla prima ricaduta \u00e8 stato prolungato, il 39% con IFN e l&#8217;86% con fingolimod erano liberi da ricadute dopo due anni. La diagnostica per immagini ha mostrato anche una riduzione significativa delle lesioni T2 nuove o in espansione e delle lesioni che aumentano il gadolinio. La perdita di volume cerebrale era inferiore dopo due anni: -0,80 contro -0,48 (p=0,014). Infine, \u00e8 stato osservato un effetto significativo nel tempo di progressione della disabilit\u00e0 confermata su tre mesi.<\/p>\n<p>In sintesi, \u00e8 un successo su tutta la linea. Questo \u00e8 prevedibile con l&#8217;estensione dell&#8217;approvazione. Ma che dire degli effetti collaterali? Ci sono stati pi\u00f9 eventi avversi gravi con fingolimod che con IFN (circa il doppio, 18%). Questi includevano crisi epilettiche (4 casi), leucopenia (2 casi), agranulocitosi (1 caso) e blocco AV di 2\u00b0 grado (1 caso). Tuttavia, gli eventi avversi regolari erano pi\u00f9 frequenti con l&#8217;IFN.<\/p>\n<p>Nel complesso, secondo gli autori dello studio, il profilo di sicurezza si \u00e8 dimostrato coerente con quello degli studi condotti sugli adulti &#8211; un&#8217;affermazione molto importante che fa apparire sensato l&#8217;uso del principio attivo anche nei bambini e negli adolescenti.<\/p>\n<p><em>Fonte: 7\u00b0 ECTRIMS-ACTRIMS 2017, 25-28 ottobre 2017, Parigi (F).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Per una volta, il Congresso ECTRIMS\/ACTRIMS si \u00e8 concentrato sulla popolazione pediatrica. Si \u00e8 scoperto che il Fingolimod funziona anche in questo caso. 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