{"id":339144,"date":"2017-10-31T01:00:00","date_gmt":"2017-10-31T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/patogenesi-clinica-diagnostica\/"},"modified":"2017-10-31T01:00:00","modified_gmt":"2017-10-31T00:00:00","slug":"patogenesi-clinica-diagnostica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/patogenesi-clinica-diagnostica\/","title":{"rendered":"Patogenesi, clinica, diagnostica"},"content":{"rendered":"

Nel mieloma multiplo, la clinica che porta alla diagnosi deriva dal danno all’organo terminale. I criteri diagnostici sono stati aggiornati l’ultima volta nel 2014. Con una diagnostica consolidata e ampiamente disponibile, oggi la malattia causa raramente difficolt\u00e0 diagnostiche.<\/strong><\/p>\n

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Con un’incidenza annuale di circa 5-6\/100.000 e una quota del 10%, il mieloma multiplo \u00e8 una delle neoplasie ematologiche pi\u00f9 comuni. Con un’et\u00e0 mediana di 65-70 anni, le persone anziane sono prevalentemente colpite e gli uomini sono pi\u00f9 frequentemente colpiti delle donne, con un rapporto di 1,5:1 [1].<\/p>\n

Patogenesi<\/h2>\n

La trasformazione neoplastica di una cellula B del centro germinale, in fase di differenziazione, in una plasmacellula produttrice di immunoglobuline, \u00e8 l’evento che d\u00e0 inizio alla malattia per uno spettro di malattie plasmacellulari che si manifestano come gammopatia monoclonale di significato sconosciuto (MGUS), mieloma fumante (SM), mieloma multiplo (MM) o leucemia plasmacellulare (PCL), a seconda dell’attivit\u00e0 della malattia e della manifestazione clinica [2].<\/p>\n

La gammopatia monoclonale di significato non chiaro \u00e8 una lesione clonale precursore la cui incidenza aumenta con l’et\u00e0 (si verifica in circa il 3% dei settantenni >[3]), ma che progredisce a mieloma multiplo solo in circa l’1% dei casi all’anno [4,5]. Il rischio esatto di progressione dipende dal tipo e dalla concentrazione della paraproteina, dal rapporto delle catene leggere libere, dalla percentuale di plasmacellule clonali nel midollo osseo e dall’immunoparesi [6,7].<\/p>\n

Nel mezzo, lo stadio del cosiddetto mieloma asintomatico pu\u00f2 essere delimitato in circa il 14% dei pazienti, con un tasso di progressione annuale del 10% nei primi cinque anni dopo la diagnosi iniziale, seguito dal 3% all’anno nei cinque anni successivi e dall’1,5% negli anni successivi [8,9]. Si tratta di uno stato patologico clinicamente definito tra MGUS e mieloma multiplo che comprende una popolazione di pazienti molto eterogenea, tra cui i pazienti con progressione della malattia premaligna simile a MGUS e quelli con mieloma multiplo aggressivo CRAB-negativo.<\/p>\n

La leucemia plasmacellulare \u00e8 la forma pi\u00f9 aggressiva e leucemica di neoplasia plasmacellulare, con un’incidenza di circa 4\/10.000.000 [10] \u00e8 relativamente rara e pu\u00f2 svilupparsi principalmente o secondariamente da un mieloma multiplo preesistente (1-4% di tutti i pazienti) [11]. Una percentuale di plasmacellule del 20% o una concentrazione di 2000 plasmacellule\/\u00b5l di sangue \u00e8 necessaria per la diagnosi nell’emocromo differenziale microscopico.<\/p>\n

L’evento iniziale nell’oncogenesi delle discrasie plasmacellulari avviene in una fase dello sviluppo delle cellule B che \u00e8 di per s\u00e9 caratterizzata da instabilit\u00e0 genetica dovuta a cambiamenti nella classe isotipica della molecola di immunoglobulina e a ipermutazione somatica finalizzata alla maturazione dell’affinit\u00e0 [12].<\/p>\n

Dal punto di vista citogenetico, si possono distinguere due principali alterazioni del cariotipo, che nel senso di mutazioni primarie sono gi\u00e0 presenti precocemente nell’oncogenesi allo stadio di MGUS. I cariotipi iperdiploidi, che si osservano in quasi due terzi dei casi, sono caratterizzati da trisomie nei cromosomi con un numero dispari (3,5,7,9,11,15,19) e si distinguono dal cosiddetto cariotipo non iperdiploide, che \u00e8 spesso causato da traslocazioni del locus della catena pesante dell’immunoglobulina (IgH) con oncogeni come FGFR-3 e MMSET (t[4;14]), MAF (t[14;16]), CCND1 (t[11;14]) o \u00e8 caratterizzata da guadagni\/perdite sbilanciati di 1q, 1p, 6q, 8p, 13q, 16q e 17p.<\/p>\n

Le alterazioni secondarie includono mutazioni nelle proteine RAS (K\/N-RAS), mutazioni attivanti nelle chinasi come PI3K, AKT, BRAF, traslocazioni con attivazione di fattori di trascrizione come MYC, e delezioni o inattivazione di geni soppressori del tumore come p53 e RB1 [13].<\/p>\n

Allo stesso tempo, il decorso della malattia \u00e8 caratterizzato da una crescente eterogeneit\u00e0 clonale e da un’instabilit\u00e0 genomica [14], che potrebbe essere aumentata dall’intervento chemioterapico (ad esempio, gli agenti alchilanti).<\/p>\n

Una volta stabilito un clone di plasmacellule maligne, si sviluppa un danno clinico agli organi terminali con un’attivit\u00e0 di malattia crescente. Le lesioni ossee osteolitiche dovute all’aumento del riassorbimento osseo sono il risultato di un metabolismo osseo disregolato, con un aumento degli osteoclasti e una soppressione dell’attivit\u00e0 degli osteoblasti, mediata dall’aumento dell’espressione di RANKL (“attivatore del recettore del ligando NF kappa B”), dalla diminuzione dell’espressione dell’osteoprotegerina [15] e da un ambiente citochinico favorevole agli osteoclasti (aumento di MIP-1 alfa, IL6, IL3 ecc.). Un’altra conseguenza di questo squilibrio \u00e8 il rilascio di calcio dalla sostanza ossea, con conseguente ipercalcemia sierica e cambiamenti nell’eccitabilit\u00e0 neuromuscolare.<\/p>\n

L’anemia che spesso porta alla diagnosi iniziale e il suo chiarimento sono il risultato dello spostamento dell’ematopoiesi sana da parte delle plasmacellule maligne. Tuttavia, questa spiegazione non \u00e8 sufficiente, perch\u00e9 in molti casi si osserva un’anemia pronunciata che non pu\u00f2 essere spiegata da una comprovata bassa infiltrazione di plasmacellule. In questo caso, i cambiamenti nel microambiente del midollo osseo, come l’attivazione della via di segnalazione TGF\u03b2, sembrano svolgere un ruolo, portando a una ridotta concentrazione di cellule progenitrici ematopoietiche nel midollo osseo dei pazienti con mieloma [16].<\/p>\n

Oltre all’infiltrazione diretta delle plasmacellule come elemento patogenetico, la paraproteina monoclonale secreta dalle plasmacellule gioca talvolta un ruolo decisivo nella patogenesi. Sebbene una sindrome di iperviscosit\u00e0 causata da alte concentrazioni di paraproteine sia relativamente rara e si riscontri principalmente nelle malattie da mieloma con paraproteine IgM o IgA, il che pu\u00f2 essere spiegato dalla loro struttura molecolare pi\u00f9 complessa con la presenza di pentameri (IgM) o dimeri (IgA), il danno agli organi finali causato dall’amiloide tossica della catena leggera nella patogenesi dell’amiloidosi AL, d’altra parte, si verifica gi\u00e0 a basse concentrazioni di paraproteine. In particolare, nel mieloma a catene leggere, le catene leggere libere filtrabili a livello glomerulare provocano un danno e un’ostruzione tubulare (la cosiddetta nefropatia da cast), a causa delle loro dimensioni molecolari pi\u00f9 piccole rispetto alla molecola di immunoglobulina completa.<\/p>\n

Clinica<\/h2>\n

I sintomi clinici che alla fine portano alla consultazione medica e alla diagnosi derivano dal danno agli organi terminali correlato al mieloma, descritto nella sua patogenesi. Il dolore osseo dovuto all’osteolisi correlata al mieloma, una frattura osteolitica patologica, la riduzione delle prestazioni in presenza di anemia o la tendenza alle infezioni portano spesso alla presentazione medica. L’effetto nefrotossico delle catene leggere pu\u00f2 portare all’insufficienza renale fino all’insufficienza renale con i relativi sintomi uremici. Pi\u00f9 raramente, il mieloma multiplo si manifesta con aritmie cardiache, sonnolenza o altri sintomi legati all’ipercalcemia. L’effetto tossico dell’amiloide a catena leggera nell’amiloidosi AL pu\u00f2 portare a una sintomatologia clinica molto varia. L’insufficienza cardiaca dovuta al deposito cardiaco \u00e8 spesso presente in questo caso, insieme all’insufficienza renale, alla polineuropatia e ad altri.<\/p>\n

Diagnostica<\/h2>\n

I criteri diagnostici per il mieloma multiplo sono stati aggiornati l’ultima volta nel 2014 dall’International Myeloma Working Group (IMWG) in un aggiornamento di consenso [17].
\nI criteri CRAB stabiliti (ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, osteolisi) sono stati integrati dai cosiddetti criteri SLiM (Tab. 1) <\/strong>. Lo sfondo per l’estensione dei criteri diagnostici \u00e8 l’osservazione che nel collettivo di pazienti con un mieloma in fase di sviluppo che non ha richiesto in precedenza un trattamento, alcuni parametri della malattia sono associati a un’alta probabilit\u00e0 di progressione (>80% entro due anni) sono associati al mieloma multiplo che richiede un trattamento e questo gruppo di pazienti beneficia di un intervento terapeutico precoce. [17,18].<\/p>\n

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Quindi, per la diagnosi di mieloma multiplo, \u00e8 necessario il rilevamento di \u226510% di plasmacellule clonali nella biopsia o nell’aspirato del midollo osseo. (Fig.1) <\/strong>oppure \u00e8 necessario un plasmocitoma osseo o extramidollare documentato da biopsia, insieme all’evidenza di uno o pi\u00f9 danni agli organi finali o di biomarcatori di malignit\u00e0. (Tab.1). <\/strong>La prova della clonalit\u00e0 delle plasmacellule si ottiene con il rilevamento citometrico a flusso di una restrizione della catena leggera citoplasmatica. (Fig. 2) <\/strong>o mediante colorazione immunoistochimica delle catene leggere su una biopsia rappresentativa del midollo osseo.<\/p>\n

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Dal punto di vista immunofenotipico, le cellule del mieloma si distinguono dalle plasmacellule sane CD38++, CD138+, CD19+, CD45+ e CD56-negative per la negativit\u00e0 o la ridotta espressione del CD45, la perdita del CD19 e l’espressione di marcatori aberranti come il CD56, il CD117 o il CD28, che possono essere utilizzati nella diagnosi iniziale, ma soprattutto nella diagnosi di MRD, e talvolta hanno anche un significato prognostico [19].<\/p>\n

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Mentre l’analisi convenzionale del cariotipo delle metafasi arrestate nel mieloma multiplo rimane solitamente poco informativa a causa del basso indice proliferativo e delle difficili condizioni di coltura cellulare, l’ibridazione in situ a fluorescenza dei nuclei interfasici con sonde fluorescenti fa parte del workup standard e, insieme a parametri surrogati consolidati dell’attivit\u00e0 della malattia, come la \u03b22-microglobulina, l’albumina e la lattato deidrogenasi (LDH), consente una stratificazione del rischio a priori. (Fig. 3, Scheda 3) <\/strong>[20].<\/p>\n

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La Tabella 2 <\/strong>offre una panoramica degli esami di laboratorio da eseguire al momento della diagnosi iniziale, nonch\u00e9 della diagnostica per immagini necessaria mediante TAC a basso dosaggio del corpo intero e, facoltativamente, RM e PET-CT.<\/p>\n

Con una diagnostica consolidata e ampiamente disponibile, oggi il mieloma multiplo causa raramente difficolt\u00e0 diagnostiche. Piuttosto, le sfide future risiedono in una sottoclassificazione genetica sempre pi\u00f9 determinata dell’entit\u00e0 patologica, con l’obiettivo di migliorare la stratificazione del rischio e di stabilire dei marcatori predittivi per la risposta alla terapia.<\/p>\n

Nel contesto di opzioni terapeutiche sempre pi\u00f9 efficaci, con risposte migliori e remissioni pi\u00f9 profonde, anche il rilevamento della malattia minima residua (MRD) mediante citometria a flusso e sequenziamento di nuova generazione sta assumendo un ruolo sempre pi\u00f9 importante nella valutazione della risposta e della remissione. Mentre \u00e8 gi\u00e0 stata dimostrata l’importanza prognostica della MRD per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) [21], le decisioni terapeutiche cliniche basate sulla MRD non sono ancora state stabilite, ma sono oggetto di studi clinici in corso.<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
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  • La clinica che porta al consulto e alla diagnosi del medico deriva dal danno agli organi terminali legato al mieloma.<\/li>\n
  • I criteri diagnostici per il mieloma multiplo sono stati aggiornati l’ultima volta nel 2014 nell’ambito di un aggiornamento del consenso.<\/li>\n
  • Con una diagnostica consolidata e ampiamente disponibile, oggi il mieloma multiplo causa raramente difficolt\u00e0 diagnostiche.<\/li>\n
  • Piuttosto, la sfida futura consiste in una sottoclassificazione genetica sempre pi\u00f9 determinata dell’entit\u00e0 patologica, con l’obiettivo di migliorare la stratificazione del rischio e di stabilire dei marcatori predittivi per una risposta terapeutica.<\/li>\n
  • \u00c8 stata dimostrata l’importanza prognostica della malattia minima residua (MRD) per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), e le decisioni cliniche di trattamento basate sulla MRD sono oggetto di studi clinici in corso.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nLetteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Rodriguez-Abreu D, Bordoni A, Zucca E: Epidemiologia dei tumori ematologici. Annali di Oncologia 2007; 18(Suppl 1): i3-i8.<\/li>\n
    2. Bakkus MH, et al: Evidenza che i geni VDJ della catena pesante Ig del mieloma multiplo contengono mutazioni somatiche, ma non mostrano variazioni intraclonali. Sangue 1992; 80: 2326-2335.<\/li>\n
    3. Kyle RA, et al: Prevalenza della gammopatia monoclonale di significato indeterminato. N Engl J Med 2006; 354: 1362-1369.<\/li>\n
    4. Landgren O, et al: La gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) precede costantemente il mieloma multiplo: uno studio prospettico. Sangue 2009; 113: 5412-5417.<\/li>\n
    5. Weiss BM, et al.: Una gammopatia monoclonale precede il mieloma multiplo nella maggior parte dei pazienti. Sangue 2009; 113: 5418-5422.<\/li>\n
    6. Baldini L, et al.: Ruolo di diverse variabili ematologiche nel definire il rischio di trasformazione maligna nella gammopatia monoclonale. Sangue 1996; 87: 912-918.<\/li>\n
    7. Turesson I, et al: Gammopatia monoclonale di significato indeterminato e rischio di neoplasie linfoidi e mieloidi: 728 casi seguiti fino a 30 anni in Svezia. Sangue 2014; 123: 338-345.<\/li>\n
    8. Kristinsson SY, Holmberg E, Blimark C: Il trattamento per il mieloma ad alto rischio in fase di dissolvimento. N Engl J Med 2013; 369: 1762-1763.<\/li>\n
    9. Kyle RA, et al: Decorso clinico e prognosi del mieloma multiplo smoldering (asintomatico). N Engl J Med 2007; 356: 2582-2590.<\/li>\n
    10. Sant M, et al: Incidenza dei tumori maligni ematologici in Europa per sottotipo morfologico: risultati del progetto HAEMACARE. Sangue 2010; 116: 3724-3734.<\/li>\n
    11. Tiedemann RE, et al.: Aberrazioni genetiche e sopravvivenza nella leucemia plasmacellulare. Leucemia 2008; 22: 1044-1052.<\/li>\n
    12. Seifert M, Scholtysik R, K\u00fcppers R: Origine e patogenesi dei linfomi a cellule B. Metodi Mol Biol 2013; 971: 1-25.<\/li>\n
    13. Kuehl WM, Bergsagel PL: Mieloma multiplo: evoluzione degli eventi genetici e interazioni con l’ospite. Nat Rev Cancer 2002; 2: 175-187.<\/li>\n
    14. Bolli N, et al.: Eterogeneit\u00e0 dell’evoluzione genomica e dei profili mutazionali nel mieloma multiplo. Nat Commun 2014; 5: 2997.<\/li>\n
    15. Roodman GD: Meccanismi delle metastasi ossee. N Engl J Med 2004; 350: 1655-1664.<\/li>\n
    16. Bruns I, et al.: Deregolazione correlata al mieloma multiplo delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche CD34(+) derivate dal midollo osseo. Sangue 2012; 120: 2620-2630.<\/li>\n
    17. Rajkumar SV, et al: Criteri aggiornati dell’International Myeloma Working Group per la diagnosi di mieloma multiplo. Lancet Oncol 2014; 15: e538-48.<\/li>\n
    18. Mateos MV, et al: Lenalidomide pi\u00f9 desametasone per il mieloma multiplo ad alto rischio. N Engl J Med 2013; 369: 438-447.<\/li>\n
    19. Mateo G, et al: Valore prognostico dell’immunofenotipizzazione nel mieloma multiplo: uno studio dei gruppi di studio cooperativi PETHEMA\/GEM su pazienti trattati uniformemente con terapia ad alte dosi. Journal of Clinical Oncology 2008; 26: 2737-2744.<\/li>\n
    20. Palumbo A, et al: Sistema di stadiazione internazionale rivisto per il mieloma multiplo: un rapporto del Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma. J Clin Oncol 2015 Sep 10; 33(26): 2863-2869.<\/li>\n
    21. Paiva B, van Dongen JJM, Orfao A: Nuovi criteri per la valutazione della risposta: ruolo della malattia minima residua nel mieloma multiplo. Sangue 2015; 125: 3059-3068.<\/li>\n
    22. Moreau P, et al: Mieloma multiplo: Linee guida di pratica clinica ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up? Ann Oncol 2017 Jul 1; 28(suppl_4): iv52-iv61.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(5): 7-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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