{"id":339358,"date":"2017-09-27T02:00:00","date_gmt":"2017-09-27T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/standard-attuali-di-terapia-adiuvante-in-base-al-sottotipo-di-tumore\/"},"modified":"2017-09-27T02:00:00","modified_gmt":"2017-09-27T00:00:00","slug":"standard-attuali-di-terapia-adiuvante-in-base-al-sottotipo-di-tumore","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/standard-attuali-di-terapia-adiuvante-in-base-al-sottotipo-di-tumore\/","title":{"rendered":"Standard attuali di terapia adiuvante in base al sottotipo di tumore"},"content":{"rendered":"

Il trattamento sistemico adiuvante migliora la sopravvivenza e l’assenza di recidiva nel carcinoma mammario precoce. Gli esami genetici del tumore possono aiutare nella scelta della terapia. La terapia di supporto \u00e8 utile anche anni dopo il completamento della terapia adiuvante.<\/strong><\/p>\n

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La terapia adiuvante per il cancro al seno precoce ha fatto passi da gigante da quando \u00e8 stata introdotta, poco pi\u00f9 di 40 anni fa. Oggi, oltre l’80% delle donne con cancro al seno in Europa pu\u00f2 essere curato (Fig. 1)<\/strong>. Questo progresso ha diverse cause, come il miglioramento della diagnosi precoce, i programmi di screening mammografico, le nuove opzioni chirurgiche e di radioterapia, ma anche il continuo sviluppo delle terapie aggiuntive del sistema farmacologico, note come adiuvanti. Questa storia di successo \u00e8 il risultato di studi randomizzati internazionali e della loro successiva implementazione nella pratica clinica quotidiana, un processo che non \u00e8 affatto scontato. In alcuni Paesi asiatici, ad esempio, il tasso di sopravvivenza a lungo termine dopo una nuova diagnosi di cancro al seno \u00e8 oggi solo del 40% circa, per vari motivi.<\/p>\n

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Le conferenze periodiche di San Gallo sul trattamento del carcinoma mammario precoce, che ora si tengono ogni due anni, forniscono una buona illustrazione degli sviluppi scientifici dagli anni ’80 in poi. Questi congressi sono sempre accompagnati da un consenso di esperti di fama internazionale sul cancro al seno, che riceve attenzione a livello mondiale e viene pubblicato con grande rilievo.<\/p>\n

Nelle discussioni interdisciplinari nei regolari consigli tumorali, le linee guida riconosciute vengono implementate nella pianificazione terapeutica ottimizzata e personalizzata, una procedura istituzionalizzata nei centri di senologia che contribuisce in modo significativo al miglioramento dei risultati terapeutici.<\/p>\n

Il 15\u00b0 Congresso di San Gallo sul tema della terapia primaria del carcinoma mammario precoce si \u00e8 svolto per la seconda volta a Vienna dal 15 al 18 marzo 2017 e si \u00e8 svolto all’insegna della pianificazione terapeutica personalizzata. Questo dovrebbe essere il pi\u00f9 possibile non invasivo, ma forte quanto necessario (“de-escalating and escalating treatments for early stage breast cancer”). Le raccomandazioni di consenso successivamente formulate possono essere lette negli Annals of Oncology [1]. Negli anni precedenti, era stata sottolineata la personalizzazione della terapia in adattamento alla diversa biologia dei tumori. Le raccomandazioni generali devono anche essere adattate ai valori, ai desideri e alle possibilit\u00e0 individuali dei pazienti interessati, nonch\u00e9 alle possibilit\u00e0 economiche. Il Gruppo di esperti rileva inoltre nel consenso che gli studi randomizzati non possono fornire risposte adeguate in tutti i casi individuali e a tutte le domande cliniche pertinenti.<\/p>\n

Con l’aumento della sopravvivenza a lungo termine delle pazienti con tumore al seno (“sopravvissute”), altri aspetti stanno acquisendo importanza, ad esempio le conseguenze a lungo termine delle terapie e le questioni sociali come il reinserimento professionale.<\/p>\n

Se e quale terapia sistemica aggiuntiva sia possibile e utile dipende principalmente dalla biologia del carcinoma, ma anche dalla stadiazione e quindi dalla probabilit\u00e0 di recidiva o metastasi.<\/p>\n

I diversi tipi di carcinoma mammario vengono distinti sulla base della biologia molecolare, una classificazione che, tuttavia, pu\u00f2 essere effettuata in modo simile nella pratica, secondo le precedenti raccomandazioni di consenso, utilizzando metodi immunoistochimici ampiamente disponibili [2]. Questi sottotipi sono chiamati Luminal A, Luminal B, HER 2-positivi e tripel-negativi e mostrano un comportamento diverso con relative raccomandazioni terapeutiche.<\/p>\n

Terapie a base ormonale<\/h2>\n

Nel caso di recettori estrogenici rilevati immunoistochimicamente nelle cellule tumorali, si raccomanda la terapia ormonale adiuvante, nel caso di tumori luminali A spesso come unica terapia di sistema o anche in aggiunta alla chemioterapia, a seconda della costellazione. Anche una bassa espressione di recettori estrogenici \u00e8 sufficiente per questa indicazione.<\/p>\n

Nelle donne in postmenopausa, uno degli inibitori dell’aromatasi, letrozolo, anastrozolo o exemestane, \u00e8 preferibile al tamoxifene, grazie alla sua efficacia leggermente migliore. In caso di problemi di tolleranza o di comorbidit\u00e0, il tamoxifene pu\u00f2 essere utilizzato come alternativa, grazie al diverso profilo di effetti collaterali, soprattutto se il rischio di recidiva \u00e8 inferiore.<\/p>\n

Gli studi clinici hanno dimostrato che dieci anni di terapia ormonale adiuvante, che sia con tamoxifene [3], un inibitore dell’aromatasi [4] o una sequenza, \u00e8 leggermente superiore a un periodo di trattamento di cinque anni, che \u00e8 stato la norma. Questa durata pi\u00f9 lunga della terapia \u00e8 di importanza clinica, soprattutto per le donne con un rischio maggiore di ricaduta.<\/p>\n

Nelle donne in premenopausa, la monoterapia con tamoxifene rimane un’opzione terapeutica riconosciuta come valida. Una terapia aggiuntiva con agonista LHRH o un inibitore dell’aromatasi e un agonista LHRH sono leggermente pi\u00f9 efficaci – come hanno dimostrato gli studi randomizzati – ma sono associati a effetti collaterali molto pi\u00f9 gravi [5]. Questo \u00e8 generalmente giustificato nei casi di maggior rischio di recidiva, come nelle donne di et\u00e0 inferiore ai 35 anni, nei tumori con un grado di differenziazione pi\u00f9 scarso e nei casi di coinvolgimento di almeno quattro linfonodi ascellari; situazioni che di solito hanno portato anche alla scelta di una chemioterapia adiuvante aggiuntiva.<\/p>\n

Chemioterapia per il carcinoma mammario recettore-positivo<\/h2>\n

La chemioterapia adiuvante aggiuntiva per i tumori positivi al recettore \u00e8 indicata quando il rischio di recidiva \u00e8 pi\u00f9 elevato; in genere questo \u00e8 gi\u00e0 il caso per il tipo Luminal B.<\/p>\n

Il rischio di recidiva pu\u00f2 essere dedotto dalla biologia e dipende anche dallo stadio del tumore, soprattutto dal numero di linfonodi ascellari colpiti. Fattori importanti sono il grado di differenziazione e il tasso di proliferazione, che possono essere misurati immunoistochimicamente con il marcatore Ki-67. La standardizzazione e la riproducibilit\u00e0 di questo fattore quantitativo \u00e8 stata una sfida per i patologi.  <\/p>\n

Un ulteriore parametro prognostico interessante \u00e8 il grado di infiltrazione del tumore da parte dei linfociti. Un numero pi\u00f9 elevato di TIL (linfociti infiltranti il tumore) indica una risposta immunitaria antitumorale pi\u00f9 pronunciata ed \u00e8 associato a una prognosi migliore. Tuttavia, questo fattore non \u00e8 attualmente sufficientemente standardizzato per essere utilizzato per le decisioni terapeutiche nella pratica di routine.<\/p>\n

Esistono anche possibilit\u00e0 basate su Internet per ottenere un’indicazione della prognosi con un algoritmo basato su dati clinici\/patologici, che pu\u00f2 essere un aiuto nella consulenza ai pazienti (www.adjuvantonline.com o Predict www.predict.nhs.uk). Quest’ultimo algoritmo prende in considerazione anche il livello di proliferazione Ki-67 e lo stato HER 2.<\/p>\n

Test genetici convalidati e riproducibili sul materiale tumorale possono influenzare ulteriormente la decisione a favore o contro la chemioterapia adiuvante aggiuntiva. Questo vale in particolare per i carcinomi mammari recettoriali positivi con un coinvolgimento linfonodale ascellare assente o limitato, se il risultato del test indica una prognosi molto buona e quindi consente di rinunciare alla chemioterapia aggiuntiva. Esistono diversi test concorrenti consolidati a disposizione dei medici, come Oncotype\u00ae<\/sup>, Endopredict\u00ae<\/sup> o Mammaprint\u00ae<\/sup>. L’uso di tali test in queste situazioni \u00e8 esplicitamente sostenuto dal Consenso di San Gallo.<\/p>\n

Tumori HER 2 positivi<\/h2>\n

Un anno di trattamento con trastuzumab, attualmente disponibile anche in forma sottocutanea, in aggiunta alla chemioterapia ed eventualmente alla terapia anti-ormonale, migliora sostanzialmente la sopravvivenza libera da recidiva. La chemioterapia pu\u00f2 essere una terapia contenente antracicline e taxani; per i tumori piccoli con un rischio minore di recidiva, pu\u00f2 anche essere limitata ai soli taxani.<\/p>\n

Nella situazione preoperatoria, la somministrazione combinata degli anticorpi anti-HER-2 trastuzumab e pertuzumab pu\u00f2 anche migliorare sostanzialmente la risposta [6]. Questo suggerisce anche un uso adiuvante post-operatorio. I dati tanto attesi degli studi Aphinity sono stati presentati al Congresso ASCO 2017 e hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della libert\u00e0 da recidiva, ma in termini assoluti in una piccola fascia dell’1% [7]. Questo costoso trattamento aggiuntivo, quindi, probabilmente apporter\u00e0 un beneficio aggiuntivo clinicamente rilevante nella situazione adiuvante, solo in un gruppo ristretto di pazienti con un rischio maggiore di recidiva.<\/p>\n

Carcinomi triplo-negativi<\/h2>\n

Questi tumori privi dell’espressione dei recettori dell’estrogeno e del progesterone e privi della sovraespressione dei recettori HER 2 sono biologicamente un gruppo eterogeneo. Se si sceglie la terapia adiuvante, si considera solo la chemioterapia, di solito una combinazione di antracicline\/alchilanti e taxani.<\/p>\n

I carcinomi mammari con mutazioni BRCA 1 o 2 sono frequenti, ma non sempre tripli negativi. Per questi pazienti, si pu\u00f2 scegliere la chemioterapia contenente platino. Al di fuori degli studi attualmente in corso, l’uso degli inibitori PARP non \u00e8 (ancora?) giustificato in questa situazione.<\/p>\n

Terapie neoadiuvanti<\/h2>\n

Sebbene non vi sia alcun vantaggio in termini di sopravvivenza se la terapia di sistema necessaria viene eseguita prima dell’intervento chirurgico per il carcinoma mammario (cio\u00e8 neoadiuvante). Tuttavia, l’intervento deve riguardare solo l’area del tumore residuo, cio\u00e8 non l’estensione del tumore originale. Se l’esame del linfonodo sentinella eseguito dopo la chemioterapia non mostra alcun coinvolgimento del tumore, si pu\u00f2 evitare l’escissione ascellare. Il vantaggio del trattamento neoadiuvante \u00e8 quindi la possibilit\u00e0 di una terapia chirurgica meno invasiva, che pu\u00f2 eventualmente anche essere eseguita in modo conservativo del seno, nonostante un tumore inizialmente grande.<\/p>\n

La terapia neoadiuvante d\u00e0 anche il tempo per la pianificazione chirurgica, che pu\u00f2 essere importante per le donne con sospette mutazioni BRCA, al fine di effettuare la consulenza genetica e l’analisi genetica e successivamente discutere l’opzione della mastectomia, eventualmente anche bilaterale.<\/p>\n

Il consenso raccomanda terapie neoadiuvanti per i carcinomi mammari HER 2positivi e triplo-negativi.<\/p>\n

Terapie antiriassorbitive<\/h2>\n

Sulla base degli studi austriaci che affermano che lo zoledronato o il denosumab non solo proteggono dall’osteoporosi, ma riducono anche il rischio di ricaduta [8,9], il panel di consenso ha accettato che il trattamento aggiuntivo con bifosfonati (non ancora denosumab) fosse indicato nello stato ormonale della postmenopausa.<\/p>\n

Terapie di supporto<\/h2>\n

Molti pazienti sono molto ricettivi alle raccomandazioni dietetiche. \u00c8 motivante poter contribuire al recupero in un’area che generalmente \u00e8 oggetto di molte discussioni e mantenere il controllo sul trattamento, almeno in alcune aree. Sebbene non esista una dieta vera e propria che i pazienti sperano possa avere un effetto su un tumore esistente, la consulenza nutrizionale \u00e8 utile. Sia la chemioterapia che i trattamenti (anti)ormonali possono occasionalmente causare un marcato aumento di peso. Per questo motivo \u00e8 utile una consulenza proattiva, che includa un’informazione equilibrata sul fatto che una dieta priva di zucchero, lattosio o glutine \u00e8 una misura non provata nel trattamento del cancro. Tuttavia, l’obesit\u00e0 ha una comprovata efficacia nello sviluppo del cancro e le pazienti con tumore al seno senza obesit\u00e0 possono sperare in una mortalit\u00e0 inferiore [10] e in un tasso di recidiva.<\/p>\n

Un altro aspetto importante \u00e8 l’esercizio fisico sufficiente. Ci sono sempre pi\u00f9 dati che indicano che l’attivit\u00e0 fisica pu\u00f2 ridurre il tasso di recidiva [11]. Occorre fare un orientamento appropriato e riferimenti alle offerte regionali.<\/p>\n

Nel 2010, in Svizzera c’erano gi\u00e0 quasi 300.000 cosiddetti “sopravvissuti” a vari tipi di tumore, di cui il cancro al seno \u00e8 il gruppo pi\u00f9 importante [12]. A causa dei numeri in continuo aumento, oggi ce ne saranno circa 350.000. Esistono programmi speciali, secondo la Krebsliga Ostschweiz (Lega contro il cancro della Svizzera orientale), che consigliano le donne in queste aree dopo aver completato il trattamento del tumore. Un altro servizio importante \u00e8 il supporto psico-oncologico. \u00c8 anche importante prevenire attivamente l’osteoporosi, soprattutto quando si assumono inibitori dell’aromatasi (determinazione della densit\u00e0 ossea, assunzione sufficiente di calcio e vitamina D, se necessario anche Prolia\u00ae<\/sup>).<\/p>\n

Dopo un trattamento intensivo adiuvante, un numero considerevole di pazienti spesso soffre di sintomi di affaticamento di lunga durata, nonch\u00e9 di riduzione della concentrazione, difficolt\u00e0 a trovare le parole e dimenticanza (“cervello da chemio”). Questi disturbi non devono essere semplicemente liquidati come psicogeni. Ci sono prove che indicano cambiamenti organici e misurabili nel cervello e hanno dimostrato che i processi infiammatori nel cervello sono causali [13].<\/p>\n

Prospettiva<\/h2>\n

Altri nuovi farmaci troveranno spazio nella terapia adiuvante, probabilmente gli inibitori della chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (palbociclib) e gli inibitori PARP nelle pazienti con mutazioni BRCA. Il trattamento dei pazienti con neratinib dopo il trastuzumab nei carcinomi HER 2-positivi ha portato a un tasso di recidiva inferiore [14]. Una possibile speranza per i carcinomi mammari tripel-negativi sono le nuove immunoterapie.<\/p>\n

Con le moderne terapie neoadiuvanti per il carcinoma mammario HER 2 positivo, \u00e8 possibile ottenere una risposta completa senza tumore residuo al momento dell’intervento chirurgico in oltre la met\u00e0 delle situazioni. La possibilit\u00e0 di rinunciare completamente alla chirurgia in queste situazioni sar\u00e0 oggetto di studi clinici. In questo caso, la terapia farmacologica non sarebbe pi\u00f9 adiuvante, ma la terapia principale per il carcinoma mammario precoce.<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
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  • Il trattamento sistemico adiuvante migliora significativamente la sopravvivenza e l’assenza di recidiva nel carcinoma mammario precoce.<\/li>\n
  • Un’\u00e9quipe di trattamento interdisciplinare, con regolari schede tumorali, \u00e8 un fattore importante per la raccomandazione di una terapia ottimale.<\/li>\n
  • Gli esami genetici del tumore possono aiutare nella scelta della terapia adiuvante o portare all’omissione della chemioterapia.<\/li>\n
  • L’assistenza di supporto anche anni dopo il completamento della terapia adiuvante \u00e8 una parte importante del trattamento (“programma di sopravvivenza”).<\/li>\n<\/ul>\n

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    Letteratura:<\/p>\n

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    1. Curigliano G, et al: De-escalation e Escalation dei trattamenti per il tumore al seno in fase iniziale: la Conferenza internazionale di consenso degli esperti di San Gallo sulla terapia primaria del tumore al seno in fase iniziale 2017. Annals of Oncology 2017; 28(8): 1700-1712.<\/li>\n
    2. Goldhirsch A, et al: Strategie per i sottotipi – affrontare la diversit\u00e0 del cancro al seno: i punti salienti del consenso internazionale degli esperti di San Gallo sulla terapia primaria del cancro al seno precoce 2011. Ann Oncol 2011; 22(8): 1736-1747.<\/li>\n
    3. Davies C, et al: Effetti a lungo termine della prosecuzione del tamoxifene adiuvante a 10 anni rispetto all’interruzione a 5 anni dopo la diagnosi di tumore al seno positivo al recettore degli estrogeni: ATLAS, uno studio randomizzato. Lancet 2013; 381(9869): 805-816.<\/li>\n
    4. Goss PE, et al: Estendere la terapia adiuvante con inibitori dell’aromatasi a 10 anni. N Engl J Med 2016; 375(3): 209-219.<\/li>\n
    5. Pagani O, et al: Exemestane adiuvante con soppressione ovarica nel carcinoma mammario in premenopausa. N Engl J Med 2014; 371: 107-118.<\/li>\n
    6. Gianni L, et al: Analisi a 5 anni di pertuzumab e trastuzumab neoadiuvanti in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato, infiammatorio o in fase iniziale (NeoSphere): uno studio randomizzato multicentrico, in aperto, di fase 2. Lancet Oncol 2016; 17(6): 791-800.<\/li>\n
    7. von Minckwitz G, et al: Pertuzumab e trastuzumab adiuvanti nel carcinoma mammario precoce HER2-positivo. N Engl J Med 2017; 377: 122-131.<\/li>\n
    8. Gnant M, et al: Acido zoledronico combinato con la terapia endocrina adiuvante di tamoxifene rispetto ad anastrozolo pi\u00f9 soppressione della funzione ovarica nel carcinoma mammario precoce in premenopausa: analisi finale dell’Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Ann Oncol 2015; 26: 313-320.<\/li>\n
    9. Gnant M, et al: Denosumab adiuvante nel cancro al seno (ABCSG-18): uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2015; 386: 433-443.<\/li>\n
    10. Chan DS, et al: Indice di massa corporea e sopravvivenza nelle donne con cancro al seno – revisione sistematica della letteratura e meta-analisi di 82 studi di follow-up. Annali di Oncologia 2014; 25(10): 1901-1914.<\/li>\n
    11. Dieli-Conwright CM: Ridurre il rischio di recidiva del cancro al seno: una valutazione degli effetti e dei meccanismi della dieta e dell’esercizio fisico. Curr Breast Cancer Rep 2016; 8(3): 139-150.<\/li>\n
    12. Herrmann C: I sopravvissuti al cancro in Svizzera: una popolazione in rapida crescita da curare. BMC Cancer 2013; 13: 287.<\/li>\n
    13. Morant R: Disturbo cognitivo associato alla chemioterapia. Info @ oncologia 2016; 6: 14-17.<\/li>\n
    14. Chan A, et al: Neratinib dopo la terapia adiuvante a base di trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo (ExteNET): uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, pl acebo-controllato, di fase 3. Lancet Oncology 2016; 17: 367-377.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(4): 10-13<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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