{"id":339452,"date":"2017-09-03T02:00:00","date_gmt":"2017-09-03T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-attuali-opzioni-di-terapia-interventistica\/"},"modified":"2017-09-03T02:00:00","modified_gmt":"2017-09-03T00:00:00","slug":"le-attuali-opzioni-di-terapia-interventistica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/le-attuali-opzioni-di-terapia-interventistica\/","title":{"rendered":"Le attuali opzioni di terapia interventistica"},"content":{"rendered":"

La fibrillazione atriale \u00e8 l’aritmia cardiaca pi\u00f9 comune nel mondo occidentale. Il trattamento interventistico mostra risultati promettenti. L’isolamento delle vene polmonari (PVI) gioca un ruolo fondamentale. Inoltre, ci sono innovazioni come la cosiddetta “mappatura ad alta densit\u00e0” o la localizzazione e la visualizzazione dei rotori.<\/strong><\/p>\n

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La fibrillazione atriale \u00e8 l’aritmia cardiaca pi\u00f9 comune nel mondo occidentale, con una prevalenza dell’1,5-2%, che attualmente colpisce circa 34 milioni di persone in tutto il mondo [1]. La coorte Framingham \u00e8 stata studiata in relazione al rischio di fibrillazione atriale nel corso della vita e ha rilevato che il 25% degli uomini e delle donne >40 anni svilupper\u00e0 una fibrillazione atriale nel corso della vita [2]. A causa del crescente invecchiamento della societ\u00e0, si prevede che la prevalenza della fibrillazione atriale raddoppier\u00e0 nei prossimi 50 anni. La fibrillazione atriale \u00e8 associata a un aumento del rischio di ictus, insufficienza cardiaca, ricoveri ospedalieri, ma anche a un aumento della mortalit\u00e0, e rappresenta quindi una sfida medica, economica e sociale particolarmente importante. Oltre alla terapia farmacologica, spesso inefficace e associata a effetti collaterali indesiderati, il trattamento interventistico con catetere della fibrillazione atriale \u00e8 diventato la terapia standard per il controllo del ritmo nelle attuali linee guida, grazie alla sua efficacia [3]. Se la terapia interventistica per la fibrillazione atriale porti a una riduzione della mortalit\u00e0, oltre che a un miglioramento della morbilit\u00e0, \u00e8 oggetto di studi multicentrici randomizzati in corso (CABANA, EAST) [3].<\/p>\n

Ablazione della fibrillazione atriale<\/h2>\n

Dopo le punture inguinali venose e una o due punture transettali attraverso il setto atriale, dall’atrio destro a quello sinistro, oggi viene solitamente creata una ricostruzione elettroanatomica tridimensionale dell’atrio sinistro per l’ablazione con radiofrequenza pi\u00f9 comunemente utilizzata (Fig. 1), che <\/strong>pu\u00f2 ridurre significativamente il tempo di fluoroscopia. In molti centri, questa ricostruzione \u00e8 supportata da una tomografia computerizzata o da una risonanza magnetica eseguita in precedenza. Bisogna prestare particolare attenzione alla ricostruzione delle vene polmonari (PV), dell’orecchio atriale sinistro (LAA) e dell’anulus mitrale (MA). L’angiografia selettiva del PV pu\u00f2 essere utile a questo proposito. I sistemi di mappatura tridimensionale possono essere utilizzati per generare mappe di tensione elettrica e di attivazione, fornendo informazioni preziose sulla presenza di un substrato patologico nell’atrio sinistro e sui meccanismi e l’origine delle aritmie atriali. I cateteri diagnostici per ricavare i segnali elettrici e per la stimolazione vengono solitamente posizionati nel seno coronarico e nel FV. L’ablazione della fibrillazione atriale viene eseguita sotto eparinizzazione terapeutica. Le complicazioni dell’ablazione della fibrillazione atriale sono complessivamente rare; le complicazioni pi\u00f9 comuni includono complicazioni inguinali in circa il 2-4% (emorragia, fistola arterovenosa\/aneurisma), seguite da versamenti pericardici\/tamponamenti pericardici (circa 1-2%) e attacchi ischemici transitori\/ictus (<1%). La complicanza pi\u00f9 temuta \u00e8 una fistola iatrogena tra l’esofago e l’atrio sinistro (fistola atrio-esofagea), che di solito si manifesta solo poche settimane dopo l’ablazione, \u00e8 molto rara nel complesso (<0,5%), ma spesso \u00e8 letale [3].<\/p>\n

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Fibrillazione atriale parossistica (PAF):<\/strong> i focolai ectopici sono responsabili dell’innesco della FA [4]. Poich\u00e9 i PV sono collegati all’atrio sinistro attraverso le fibre muscolari cardiache, le azioni elettriche possono essere trasmesse agli atri attraverso queste fibre e innescare la FA in questo punto. Questa consapevolezza ha cambiato radicalmente la nostra comprensione e le strategie di trattamento della FA. Mentre la terapia chirurgica cardiaca per la FA nel 20\u00b0 secolo mirava a eliminare o ridurre il substrato della FA, cio\u00e8 il tessuto atriale che mantiene la FA, le strategie terapeutiche di oggi, soprattutto per la PAF, mirano a eliminare i fattori scatenanti. Poich\u00e9 questi fattori scatenanti insorgono pi\u00f9 frequentemente nel FV, l’isolamento della vena polmonare (PVI) \u00e8 emerso come la principale strategia terapeutica invasiva per la FA al momento. Oggi, la PVI elettrica circonferenziale “ad ampio raggio” mediante corrente di radiofrequenza (Fig. 1),<\/strong> in alternativa anche l’isolamento elettrico del PV con il palloncino freddo (cryoballoon); Fig. 2) <\/strong>o palloncino laser, \u00e8 la pietra miliare della terapia interventistica per la FA. Soprattutto nei pazienti con PAF, la PVI pu\u00f2 portare a un ritmo sinusale stabile nella maggior parte dei pazienti per diversi anni. Questo vale per gli adulti pi\u00f9 giovani <45 anni [5], ma anche per i pazienti >80 anni. Tuttavia, per alcuni pazienti sono necessarie diverse procedure. La nostra esperienza ha dimostrato che la libert\u00e0 a lungo termine dalla fibrillazione atriale\/tachicardia atriale (AT), in un periodo di follow-up mediano di cinque anni dopo l’intervento, era presente nel 47% dei pazienti. Tuttavia, dopo diversi interventi (mediana 1, range 1-3), questo numero pu\u00f2 essere aumentato all’80% [6]. Dopo un periodo di follow-up mediano di dieci anni, la libert\u00e0 dalla fibrillazione atriale dopo ablazioni multiple \u00e8 di circa il 63%. \u00c8 importante notare che la causa principale della FA ricorrente \u00e8 la riconnessione elettrica del FV all’atrio sinistro, anche quando solo un FV ha rinnovato la conduzione elettrica. Questa riconnessione elettrica della FV si riscontra fino al 92% dei pazienti con FA che vengono sottoposti a una PVI ripetuta. In questi casi, il re-isolamento della FV pu\u00f2 portare al controllo clinico della FA nell’81% dei pazienti. Tuttavia, nel 14% di questi pazienti sono stati identificati ulteriori fattori scatenanti della FA non-PV.<\/p>\n

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Attualmente, ci sono pochi dati che suggeriscono ulteriori bersagli di ablazione empirica oltre alla FV nei pazienti con PAF. Lo stesso vale per le ri-procedure per il trattamento della PAF in cui i PV sono stati isolati nuovamente. Occasionalmente, tuttavia, l’eliminazione aggiuntiva di fattori scatenanti al di fuori della FV, come la vena cava superiore, la parete posteriore dell’atrio sinistro o la crista terminalis, pu\u00f2 portare a un miglioramento dell’esito della PVI nella PAF.<\/p>\n

Fibrillazione atriale persistente: <\/strong>Pi\u00f9 a lungo persiste la FA, pi\u00f9 pronunciati sono i cambiamenti strutturali (“rimodellamento”) degli atri. Questo porta a un circolo vizioso: la fibrillazione atriale causa la fibrillazione atriale (“la fibrillazione atriale genera la fibrillazione atriale”) [7]. L’eccitazione elettrica caotica e le contrazioni non coordinate degli atri provocano cambiamenti nelle propriet\u00e0 elettriche del miocardio atriale, riduzione della contrattilit\u00e0, dilatazione e fibrosi atriale. Questo favorisce il mantenimento della FA. Mentre l’attivit\u00e0 focale del FV ha un’importanza decisiva come fattore scatenante nella PAF, si ritira sullo sfondo nella FA persistente. Pertanto, i tassi di successo pubblicati della PVI per la FA persistente sono generalmente inferiori a quelli della PAF, ma comunque significativamente migliori rispetto alla terapia con soli farmaci. Sono state sviluppate nuove strategie terapeutiche per migliorare i risultati dell’ablazione con catetere della FA persistente. Queste si basano su molteplici teorie sui meccanismi di formazione della FA (persistente). Una delle teorie pi\u00f9 antiche \u00e8 la cosiddetta ipotesi delle ‘wavelet multiple’. Questo afferma che la fibrillazione atriale viene creata e mantenuta da onde multiple indipendenti e caotiche di eccitazione che si muovono in entrambi gli atri. Poich\u00e9 per mantenere la fibrillazione atriale devono essere presenti un numero minimo di onde concomitanti e una certa massa critica di tessuto atriale eccitabile, sono state sviluppate varie tecniche chirurgiche (ad esempio l’operazione Cox-Maze) in cui vengono effettuate incisioni transmurali multiple in entrambi gli atri, impedendo cos\u00ec il rientro intraatriale. Questa tecnica \u00e8 stata adattata decenni dopo per l’ablazione con catetere endocardico della FA persistente.<\/p>\n

Un’altra ipotesi per lo sviluppo della FA persistente si basa sui cosiddetti CFAE (elettrogrammi atriali complessi frazionati). Le CFAE rappresentano regioni specifiche degli atri dove c’\u00e8 un ritardo nell’eccitazione elettrica (“conduzione lenta”), che pu\u00f2 portare a un micro-rientro locale. Pertanto, queste regioni si prestano anche all’ablazione con catetere.<\/p>\n

L’approccio di ablazione graduale mira a eliminare i fattori scatenanti nel PV e a modificare il substrato nel LA. In questa procedura, i PV vengono prima isolati con energia a radiofrequenza, seguita dall’ablazione CFAE. Successivamente, le lesioni lineari vengono applicate al tetto del LA e all’MA fino a quando non si raggiunge l’endpoint della cessazione della FA o della transizione verso un AT, che viene ablata e convertita in ritmo sinusale. \u00c8 importante notare che le lacune nelle lesioni lineari possono portare a una conduzione ritardata dell’eccitazione in queste aree e quindi al rientro e agli AT iatrogeni. Pertanto, la prova di un blocco della linea elettrica lungo la linea applicata in entrambe le direzioni (il cosiddetto blocco bidirezionale) \u00e8 molto importante. In due studi pubblicati di recente che hanno utilizzato questo approccio, la libert\u00e0 da FA\/AT dopo una procedura e una media di 2,1 procedure \u00e8 stata rispettivamente del 17\/20% e del 56\/63%, dopo un follow-up di cinque anni. I predittori significativi di FA\/AT ricorrente sono stati la mancata conversione della FA a ritmo sinusale durante l’ablazione, un diametro atriale sinistro \u226550 mm, una FA di lunga durata >18 mesi e una cardiopatia strutturale [8].<\/p>\n

La nostra strategia per la fibrillazione atriale persistente consiste nell’eseguire prima una PVI circonferenziale “ad ampio raggio”. L’ulteriore modifica del substrato viene eseguita solo se il paziente non pu\u00f2 essere convertito in ritmo sinusale (anche con l’elettrocardioversione). Dopo un periodo di follow-up di cinque anni, il tasso di successo con questa strategia nei pazienti con FA di lunga durata dopo l’intervento iniziale \u00e8 stato del 20% e del 45% dopo una mediana di due interventi. \u00c8 importante notare che i pazienti con FA persistente <2 anni, in particolare, hanno mostrato buoni risultati a lungo termine.<\/p>\n

Nel pi\u00f9 grande studio multicentrico randomizzato sull’ablazione della fibrillazione atriale persistente (STAR AF 2), pubblicato di recente, sono state confrontate tre strategie di ablazione. 589 pazienti selezionati per la prima ablazione con radiofrequenza a causa di una fibrillazione atriale persistente (<3 anni) refrattaria ai farmaci sono stati randomizzati nei seguenti bracci di trattamento: PVI da sola (gruppo 1) vs. PVI + ablazione CFAE (gruppo 2) vs. PVI + ablazione CFAE + lesioni lineari (gruppo 3). Dopo un periodo di osservazione di 18 mesi, non \u00e8 stato possibile evidenziare differenze statisticamente significative tra i bracci terapeutici.<\/p>\n

Cosa dicono le linee guida?<\/h2>\n

Le attuali linee guida europee 2016 sulla fibrillazione atriale elencano l’ablazione con catetere della fibrillazione atriale sintomatica in centri esperti come un metodo clinicamente consolidato che di solito dovrebbe essere eseguito dopo un tentativo di trattamento infruttuoso con farmaci antiaritmici (raccomandazione di classe IA per la PAF e IIa B per la FA persistente). L’obiettivo principale \u00e8 la PVI, che pu\u00f2 essere ottenuta con la corrente di radiofrequenza o con il crioballo (IIa B). Nei pazienti sintomatici, soprattutto quelli con PAF senza una significativa cardiopatia strutturale o con FA persistente con sospetta tachicardiomiopatia, l’ablazione con catetere \u00e8 anche raccomandata come alternativa alla terapia antiaritmica farmacologica, grazie alle buone percentuali di successo e alle basse complicanze (IIa B). Nelle cardiopatie strutturali, si nota che pu\u00f2 essere necessaria un’ablazione pi\u00f9 estesa del LA. L’ablazione dell’istmo atriale destro deve essere eseguita come parte dell’ablazione della fibrillazione atriale se il flutter atriale istmo-dipendente \u00e8 stato documentato prima o durante la procedura (IB). L’ablazione con catetere deve essere seguita dalla somministrazione di eparine e di anticoagulanti orali sovrapposti per almeno due mesi (IIa B). A livello periprocedurale, possono essere utilizzati anche i nuovi anticoagulanti orali (NOAC). In seguito, i fattori di rischio per l’ictus dovrebbero essere la base per un’ulteriore decisione sull’anticoagulazione (IIa C). L’anticoagulazione continua deve essere presa in considerazione nei pazienti con un fattore di rischio maggiore o due fattori di rischio non maggiori clinicamente rilevanti per l’ictus (es. B. Punteggio CHA2DS2-VASc<\/sub> \u22652) (IIa B).<\/p>\n

Le decisioni relative alla chirurgia cardiaca per trattare le forme pi\u00f9 complesse di FA dopo molteplici trattamenti interventistici senza successo devono essere prese su raccomandazione di un AF Heart Team. Un’\u00e9quipe cardiaca per la FA dovrebbe essere composta almeno da un elettrofisiologo interventista, un cardiochirurgo con esperienza nell’ablazione chirurgica della FA e un anestesista cardiaco [3].<\/p>\n

Sviluppi moderni nella terapia interventistica<\/h2>\n

pressione di contatto (“forza di contatto”):<\/strong> La riconduzione del FV dopo un isolamento riuscito (riconnessione) \u00e8 una delle sfide principali della PVI. Ci\u00f2 \u00e8 dovuto non da ultimo a lesioni insufficienti durante la procedura indice. \u00c8 noto che la forza di contatto (CF) dalla punta del catetere al tessuto da sclerosare \u00e8 molto importante per poter impostare lesioni transmurali. Gli studi iniziali su questi nuovi cateteri con la capacit\u00e0 di misurare la FC e la punta raffreddata del catetere hanno dimostrato la loro sicurezza per l’ablazione della FA. \u00c8 stato anche dimostrato che i risultati dipendevano dal livello di FC. Un CF medio <10 g era significativamente pi\u00f9 frequentemente associato ad aritmie ricorrenti, mentre si ottenevano risultati superiori alla media con un CF >20 g (tuttavia, il rischio di complicazioni aumentava a >40 g). Durante una seconda procedura diagnostica dopo l’ablazione iniziale con cateteri CF, le lesioni tissutali incomplete si sono correlate inversamente con la FC e il prodotto della FC e della durata dell’ablazione (il cosiddetto integrale forza-tempo, FTI). Lo studio EFFICAS I ha portato a un adeguamento delle raccomandazioni, che indicano una FC ottimale di 20 g e un minimo di 400 gs (FTI) per lesione di ablazione durante l’ablazione.<\/p>\n

Crioballo:<\/strong> il crioballo (Fig. 2)<\/strong> \u00e8 stato introdotto nel 2006 e ha dimostrato di essere un sistema sicuro ed efficace per la PVI. La PVI elettrica si ottiene posizionando il catetere a palloncino sull’ostio del rispettivo PV e raffreddandolo a -55\u00b0C con azoto liquido, in modo che il tessuto alla giunzione dell’atrio sinistro e del PV si congeli (di solito in 180-240 s per PV). Il catetere a palloncino viene inserito nel LA attraverso una guaina lunga orientabile. Un catetere di mappatura circolare multipolare viene inserito attraverso il lume del catetere a palloncino per ricavare i segnali dal PV. Con l’introduzione della seconda generazione, i risultati a lungo termine sono stati significativamente migliorati rispetto alla prima generazione, con una libert\u00e0 da FA\/AT di >80% a un anno e di >70% a due anni dopo una procedura indice. Una complicanza caratteristica del crioballo \u00e8 la paresi del nervo frenico destro. La paralisi del nervo frenico \u00e8 solitamente reversibile entro un anno, ma persiste nel 2,5% dei pazienti. Il tasso di paresi del nervo frenico potrebbe essere ridotto se il congelamento venisse eseguito con una minore pressione di contatto, se il catetere a palloncino venisse posizionato pi\u00f9 antralmente e se il nervo frenico venisse stimolato durante il congelamento del PV destro per rilevare i disturbi della motilit\u00e0 e una riduzione dell’attivit\u00e0 elettrica del diaframma destro in tempo. Diversi studi (compreso il pi\u00f9 grande studio prospettico randomizzato multicentrico sull’ablazione della fibrillazione atriale, pubblicato di recente [9]) hanno dimostrato che il crioballo \u00e8 equivalente alla PVI in termini di efficacia e sicurezza rispetto alla vecchia tecnologia dell’ablazione con radiofrequenza.<\/p>\n

“Mappatura ad alta densit\u00e0:<\/strong> Con la cosiddetta “mappatura ad alta densit\u00e0”, di recente \u00e8 diventato possibile misurare le condizioni del paziente in pochi minuti utilizzando cateteri diagnostici multipolari (ad esempio Orion\u2122 di Boston Scientific, o Pentaray\u00ae<\/sup> di Biosense Webster) per creare una mappa elettroanatomica 3D degli atri con diverse migliaia di punti senza raggi X. (Fig.3).<\/strong> Queste mappe 3D forniscono informazioni molto precise sui potenziali di tensione e sull’attivazione elettrica del miocardio, che possono essere molto utili, soprattutto per l’ablazione della tachicardia atriale rientrante. [10].<\/p>\n

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Ablazione dei rotori: <\/strong>un concetto pi\u00f9 recente sulle cause della fibrillazione atriale persistente sono i cosiddetti rotori (Fig. 4) <\/strong>negli atri, che iniziano e mantengono la fibrillazione atriale – come un uragano – e possono quindi essere anche il bersaglio dell’ablazione con catetere. Attualmente esistono diversi sistemi progettati per consentire la localizzazione e la visualizzazione dei rotori. Tuttavia, bisogna attendere i risultati a lungo termine di questa nuova tecnologia.<\/p>\n

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Controllo dei fattori di rischio: <\/strong>un approccio completamente diverso per migliorare la prognosi a lungo termine dopo l’ablazione della FA \u00e8 stato adottato dallo studio Aggressive Risk factor REduction STudy for Atrial Fibrillation (ARREST-AF). Qui sono stati ablati 149 pazienti con FA e un indice di massa corporea di almeno 27 kg\/m2 e almeno un fattore di rischio cardiaco aggiuntivo. 61 hanno scelto di partecipare alla gestione rigorosa dei fattori di rischio sotto la supervisione dei medici di una clinica specializzata, mentre ai restanti 88 soggetti \u00e8 stata insegnata solo la gestione rigorosa dei fattori di rischio. Durante il periodo di follow-up di 3,5 anni, queste misure hanno portato a un miglioramento significativo del profilo di rischio nel gruppo con gestione dei fattori di rischio rispetto al gruppo di controllo, da un lato, e dall’altro, il successo dell’ablazione \u00e8 durato pi\u00f9 a lungo: 33 vs. 10% di libert\u00e0 dall’aritmia dopo un’ablazione, 87 vs. 18% dopo ablazioni multiple [11].<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
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  • La fibrillazione atriale (FA) \u00e8 l’aritmia cardiaca pi\u00f9 comune nel mondo occidentale, con una prevalenza dell’1,5-2%, ed \u00e8 quindi una<\/li>\n
  • un’importante sfida clinica e socio-economica.<\/li>\n
  • Il trattamento interventistico della FA sta mostrando risultati promettenti, con l’isolamento della vena polmonare (PVI) che gioca un ruolo chiave.<\/li>\n
  • Una sfida del trattamento con catetere della FA \u00e8 la creazione di lesioni permanenti transmurali. Le nuove procedure, come il palloncino freddo (crioablazione) o i cateteri con sensore di contatto, dovrebbero migliorare questo aspetto.<\/li>\n
  • Soprattutto nella FA parossistica (PAF) e nella FA persistente di breve durata (<3 mesi), le probabilit\u00e0 di successo della PVI sono buone, ma anche la FA persistente pi\u00f9 lunga pu\u00f2 essere trattata con successo con l’ablazione con catetere.<\/li>\n
  • Se la terapia interventistica porti a una riduzione della mortalit\u00e0, oltre a migliorare la morbilit\u00e0, \u00e8 oggetto di studi in corso.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nConflitti di interesse: <\/strong>Ardan Saguner: onorario per la conferenza da parte di Boston Scientific; sovvenzioni educative da parte di Biosense Webster, Biotronik, Boston Scientific e St.<\/em><\/p>\n

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    Letteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Chugh SS, et al: Epidemiologia mondiale della fibrillazione atriale: studio Global Burden of Disease 2010. Circolazione 2014; 129(8): 837-847.<\/li>\n
    2. Lloyd-Jones DM, et al: Rischio di sviluppo della fibrillazione atriale nel corso della vita: il Framingham Heart Study. Circolazione 2004; 110(9): 1042-1046.<\/li>\n
    3. Kirchhof P, et al: Linee guida ESC 2016 per la gestione della fibrillazione atriale sviluppate in collaborazione con EACTS. Eur Heart J 2016; 37(38): 2893-2962.<\/li>\n
    4. Haissaguerre M, et al: Inizio spontaneo della fibrillazione atriale da battiti ectopici provenienti dalle vene polmonari. N Engl J Med 1998; 339(10): 659-666.<\/li>\n
    5. Saguner AM, et al: Ablazione con catetere della fibrillazione atriale in adulti molto giovani: uno studio di follow-up di 5 anni. Europace 2016; euw378.<\/li>\n
    6. Ouyang F, et al: Risultati a lungo termine dell’ablazione con catetere nella fibrillazione atriale parossistica: lezioni da un follow-up di 5 anni. Circolazione 2010; 122(23): 2368-2377.<\/li>\n
    7. Wijffels MC, et al: La fibrillazione atriale genera fibrillazione atriale. Uno studio in capre sveglie cronicamente strumentate. Circolazione 1995; 92(7): 1954-1968.<\/li>\n
    8. Scherr D, et al.: Esito a cinque anni dell’ablazione con catetere della fibrillazione atriale persistente, utilizzando la cessazione della fibrillazione atriale come endpoint procedurale. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8(1): 18-24.<\/li>\n
    9. Kuck KH, et al: Ablazione con crioballo o radiofrequenza per la fibrillazione atriale parossistica. N Engl J Med 2016; 374(23): 2235-2245.<\/li>\n
    10. Saguner AM, et al.: Prima esperienza clinica con un nuovo sistema di mappatura elettroanatomica ad alta risoluzione per le procedure di ablazione atriale sinistra. Clin Res Cardiol 2016; 105(12): 992-1002.<\/li>\n
    11. Pathak RK, et al: Studio di riduzione dei fattori di rischio aggressivi per la fibrillazione atriale e implicazioni per l’esito dell’ablazione. Journal of the American College of Cardiology 2014; 64(21): 2222-2231.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      CARDIOVASC 2017; 16(4): 24-29<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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