{"id":339797,"date":"2017-05-26T02:00:00","date_gmt":"2017-05-26T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/il-carcinoma-vulvare-richiede-una-collaborazione-multidisciplinare\/"},"modified":"2017-05-26T02:00:00","modified_gmt":"2017-05-26T00:00:00","slug":"il-carcinoma-vulvare-richiede-una-collaborazione-multidisciplinare","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/il-carcinoma-vulvare-richiede-una-collaborazione-multidisciplinare\/","title":{"rendered":"Il carcinoma vulvare richiede una collaborazione multidisciplinare"},"content":{"rendered":"<p><strong>Il carcinoma vulvare \u00e8 un carcinoma piuttosto raro. Anche in questo caso, la prevenzione \u00e8 meglio della terapia. Nel caso di un reperto vulvare cospicuo, l&#8217;intera vulva deve sempre essere esaminata attentamente con un esame colposcopico. Il trattamento viene effettuato in un centro tumori da un team multidisciplinare.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Con &lt;300 nuovi casi all&#8217;anno, il carcinoma vulvare \u00e8 un carcinoma piuttosto raro in Svizzera [1]. Complessivamente, il 71,9% dei pazienti sopravvive per cinque anni o pi\u00f9. Nello stato localizzato \u00e8 dell&#8217;86,1%, nella semina regionale del tumore del 57,1% e nelle metastasi a distanza del 17,4%. Il carcinoma vulvare \u00e8 classificato secondo il sistema di classificazione FIGO e\/o TNM ed \u00e8 localizzato nel 59% dei casi, diffuso ai linfonodi inguinofemorali regionali nel 31% e gi\u00e0 metastatizzato a distanza nel 5%. L&#8217;et\u00e0 mediana di insorgenza \u00e8 di 68 anni, con i tumori vulvari pi\u00f9 comunemente diagnosticati tra i 75 e gli 84 anni. Nel 15% dei nuovi casi, si verifica tra i 45 e i 54 anni.<\/p>\n<p>Il 50% dei tumori vulvari \u00e8 associato al papillomavirus umano (HPV), con l&#8217;HPV&nbsp;16 che \u00e8 il tipo pi\u00f9 comune [2]. I carcinomi HPV-positivi si verificano pi\u00f9 spesso nei pazienti pi\u00f9 giovani. Anche il fatto che un carcinoma sia associato o meno all&#8217;HPV sembra avere un ruolo nella prognosi, in quanto i pazienti con tumori HPV-negativi hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con un tumore HPV-positivo [3,4]. I carcinomi HPV-negativi sono spesso associati a dermatosi vulvari.<\/p>\n<h2 id=\"prevenzione\">Prevenzione<\/h2>\n<p>Prevenire un carcinoma \u00e8 sempre meglio che curarlo. Questo vale non solo, ma anche per il carcinoma vulvare. Non esiste una procedura di screening riconosciuta per il rilevamento delle lesioni vulvari precancerose. Tuttavia, un check-up ginecologico annuale deve includere un&#8217;anamnesi di sintomi vulvari come prurito o bruciore e un&#8217;ispezione dell&#8217;intera regione anogenitale con vulva, perineo, regione perianale e vagina.<\/p>\n<p>I carcinomi vulvari associati all&#8217;HPV si sviluppano attraverso i precursori, come il carcinoma cervicale. Con la terapia di questi stadi precancerosi, si pu\u00f2 prevenire la formazione del carcinoma. Tuttavia, meno del 10% di tutte le lesioni intraepiteliali vulvari di alto grado si sviluppano in carcinoma [5] e non esiste ancora un marcatore per identificare quale paziente sia ad alto rischio di sviluppare un carcinoma. Per questo motivo, tutte le lesioni intraepiteliali di alto grado della vulva devono essere trattate. Oggi, l&#8217;immunomodulatore imiquimod \u00e8 il trattamento di scelta, anche se questo trattamento \u00e8 ancora un &#8220;uso fuori etichetta&#8221;.<\/p>\n<p>Come nel caso del carcinoma cervicale, l&#8217;uso di nicotina e l&#8217;immunosoppressione sono importanti fattori di rischio per il carcinoma vulvare associato all&#8217;HPV. E come nel caso del carcinoma cervicale, la vaccinazione contro l&#8217;HPV potrebbe prevenire la maggior parte dei carcinomi vulvari.<\/p>\n<p>Oltre alla multifocalit\u00e0, con spesso diversi siti displastici sulla vulva, si deve prendere in considerazione anche la multicentricit\u00e0. Per escludere la displasia dell&#8217;ano, del perineo, della vagina e del collo dell&#8217;utero, questi devono essere valutati colposcopicamente e devono essere eseguiti ulteriori esami appropriati, come la citologia cervicale.<\/p>\n<p>Al contrario, i precursori dei carcinomi vulvari HPV-negativi sono difficili da individuare perch\u00e9 progrediscono rapidamente e molto pi\u00f9 frequentemente. I carcinomi vulvari derivanti dalla dermatosi vulvare (soprattutto lichen sclerosus) possono essere prevenuti con una terapia di mantenimento a lungo termine con corticosteroidi locali di media intensit\u00e0 [6], come raccomandato nelle linee guida europee per il lichen sclerosus.<\/p>\n<h2 id=\"diagnostica\">Diagnostica<\/h2>\n<p>Nel caso di un reperto vulvare cospicuo, l&#8217;intera vulva deve sempre essere esaminata attentamente con un esame colposcopico. Tutte le lesioni sospette vengono sottoposte a biopsia separatamente. Soprattutto nei carcinomi vulvari associati all&#8217;HPV, si riscontra spesso una displasia multifocale di alto grado. Poi si deve eseguire una cosiddetta &#8216;mappatura della vulva&#8217; con punzonature della pelle su tutti i reperti evidenti. L&#8217;istologia della biopsia punch deve essere riportata da un laboratorio di patologia esperto in questo campo e deve includere un&#8217;indicazione del tipo istologico e della profondit\u00e0 dell&#8217;invasione. Il work-up preoperatorio comprende anche una chiara documentazione della posizione della lesione, comprese le dimensioni, la distanza dalla linea mediana, il clitoride, l&#8217;ano, la vagina e l&#8217;uretra. Per identificare qualsiasi estensione linfogenica, sar\u00e0 utile un&#8217;accurata palpazione clinica e, in caso di coinvolgimento linfonodale clinicamente assente nell&#8217;inguine, un&#8217;ecografia, una PET-CT o una risonanza magnetica. Una TAC del torace\/addome\/pelvi \u00e8 decisiva per una metastasi a distanza, al fine di escludere qualsiasi malattia avanzata. Una paziente con tumore vulvare dovrebbe essere trattata in un centro tumori da un team ginecologico-oncologico multidisciplinare [7].<\/p>\n<h2 id=\"terapia\">Terapia<\/h2>\n<p>In generale, l&#8217;escissione locale radicale fino alla fascia profonda, con un margine libero da tumore macroscopicamente di 1&nbsp;cm, \u00e8 il trattamento di scelta. Per garantire questo, la marcatura dell&#8217;excisate deve essere effettuata in uno stato non teso e in questo stato deve essere marcata ad almeno 1&nbsp;cm di distanza l&#8217;una dall&#8217;altra. Per le lesioni piccole, si pu\u00f2 eseguire la chiusura diretta. A causa della situazione cutanea spesso tesa, a volte \u00e8 necessaria una flapplastica, ad esempio un lembo di Limberg, nell&#8217;area del perineo. In questa procedura, il tessuto viene ruotato nel difetto dal lato. Un&#8217;altra possibilit\u00e0 di chiusura \u00e8 la plastica V-Y. Questo lembo \u00e8 particolarmente adatto per i difetti nell&#8217;area della vulva anteriore, poich\u00e9 il tessuto adiposo esistente nell&#8217;area del mons pubis consente una buona copertura del difetto. Nel caso di difetti molto grandi o in una situazione di recidiva, pu\u00f2 essere necessaria la chiusura con un lembo peduncolato, in cui non solo il tessuto adiposo sottocutaneo con il suo apporto di sangue viene mobilizzato, ma anche parte del muscolo con il suo apporto di sangue viene ruotato. Gli esempi includono il lembo fasciocutaneo assiale (ad esempio dal muscolo gluteo massimo) o i lembi miocutanei (ad esempio il lembo del tensor fasciae latae o del gracile). In generale, l&#8217;escreato deve essere sempre ben marcato e documentato con una fotografia, in modo che il patologo possa descrivere facilmente i risultati, compresi i bordi del deposito.<\/p>\n<p>Nello studio retrospettivo multicentrico AGO-CaRE-1, sono state esaminate 1681 pazienti con cancro vulvare provenienti da 29 centri di tumori ginecologici. Non c&#8217;\u00e8 stato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza con una distanza di resezione inferiore o superiore a 8&nbsp;mm [8,9], ma c&#8217;\u00e8 stata una tendenza a un tasso di recidiva locale pi\u00f9 elevato con una distanza inferiore a 8 mm. Questi risultati non hanno potuto essere confermati per quanto riguarda un aumento del tasso di recidiva locale nell&#8217;analisi multivariata dello studio [10].<\/p>\n<p>Da ci\u00f2 si pu\u00f2 concludere che si raccomanda un&#8217;escissione locale radicale, ma pu\u00f2 essere pi\u00f9 piccola nell&#8217;area del clitoride, dell&#8217;uretra o dell&#8217;ano. Se il margine di escissione \u00e8 infestato dal tumore, la ri-escissione \u00e8 la prima scelta per un ulteriore trattamento. La malattia invasiva multifocale richiede l&#8217;escissione radicale di ogni lesione o, in rari casi, la vulvectomia. Gli stadi avanzati del cancro vulvare devono essere discussi in un contesto multidisciplinare. Il trattamento ottimale pu\u00f2 anche essere trovato nel senso di una modalit\u00e0 di terapia combinata.<\/p>\n<h2 id=\"linfonodectomia\">Linfonodectomia<\/h2>\n<p>Un esame dei linfonodi inguinali deve essere eseguito per qualsiasi carcinoma vulvare che progredisca oltre lo stadio FIGO IA. Nel caso di un tumore localizzato nell&#8217;area della linea mediana, &lt;1&nbsp;cm alla linea mediana, delle piccole labbra o del clitoride, i linfonodi inguinali devono essere esaminati su entrambi i lati. In tutti gli altri casi, \u00e8 sufficiente una linfoadenectomia inguinofemorale omolaterale. Una linfoadenectomia inguinofemorale comprende sempre l&#8217;asportazione dei linfonodi inguinali e dei linfonodi femorali superficiali e profondi, per cui si raccomanda la conservazione della vena grande safena.<\/p>\n<p>La linfonodectomia sentinella \u00e8 una tecnica che sta aumentando di frequenza. Una sostanza radioattiva, o facoltativamente una sostanza colorata, viene iniettata per via perivulvare. Successivamente, viene identificato il linfonodo sentinella. La vulva sembra essere un sito ideale per la cosiddetta mappatura linfatica, poich\u00e9 il tumore \u00e8 facilmente accessibile e il drenaggio linfatico primario conduce sempre all&#8217;inguine. I vantaggi della linfonodectomia sentinella includono anche una riduzione del tempo operatorio, una minore perdita di sangue, una minore formazione di linfocele post-operatorio e una minore percentuale di linfedema. Tuttavia, la morbilit\u00e0 del linfedema dipende in genere dalla posizione della linfonodectomia ed \u00e8 ulteriormente aumentata dalla necessit\u00e0 di continuare la radioterapia post-operatoria [11].<\/p>\n<p>Van der Zee ha studiato 403 pazienti con un tumore piccolo pT1\/2 nello studio GROINSS-V. 259 pazienti avevano uno stadio pN0 secondo il sentinel. L&#8217;ecografia ha rilevato il 42% dei linfonodi positivi e il 2,3% dei pazienti ha mostrato una recidiva inguinale. Tuttavia, i pazienti avevano una morbilit\u00e0 complessiva significativamente inferiore in termini di disturbi della guarigione della ferita, infezioni, durata mediana del ricovero e linfedema [12,13]. Esistono alcuni studi comparabili, in particolare lo studio GOG 173 [14], che ha mostrato un tasso di rilevamento falso negativo del 4,4% in 403 pazienti, e uno studio AGO [15], che ha mostrato un tasso falso negativo del 7,7% in 127 pazienti. Pertanto, sono stati condotti altri due studi GROINSS, gli studi GROINSS VI e GROINSS VII, che hanno analizzato l&#8217;esito a lungo termine e le metastasi al momento della recidiva e finora non hanno mostrato un aumento del rischio [16]. I tumori multifocali, tuttavia, sono stati esclusi nella maggior parte degli studi.<\/p>\n<p>Il grande dilemma nella scelta della linfonodectomia sentinella \u00e8 che, da un lato, le pazienti con linfonodi positivi ma mancanti hanno molte probabilit\u00e0 di morire a causa del loro cancro vulvare. D&#8217;altra parte, anche i pazienti con inguine operato in modo inadeguato muoiono nell&#8217;87% dei casi. Anche lo studio multicentrico AGO-CaRE-1 ha dimostrato in modo impressionante una riduzione statisticamente significativa della sopravvivenza nei pazienti con linfonodi inguinali colpiti rispetto a quelli non colpiti [17,18].<\/p>\n<p>Le linee guida ESGO sono state adattate di conseguenza. La linfonodectomia sentinella pu\u00f2 essere eseguita per i tumori unifocali di dimensioni inferiori a 4&nbsp;cm senza linfonodi inguinali sospetti dal punto di vista clinico e\/o della diagnostica per immagini. Tuttavia, \u00e8 importante controllare inizialmente i linfonodi falsi negativi, il che \u00e8 raccomandato a tutti i centri che iniziano con la linfonodectomia sentinella, cio\u00e8 eseguendo sia la linfonodectomia sentinella che quella inguinofemorale.<\/p>\n<h2 id=\"radio-e-chemioterapia\">Radio e chemioterapia<\/h2>\n<p>La radioterapia adiuvante \u00e8 lo standard di cura per il cancro vulvare che ha metastatizzato a livello inguinale o si \u00e8 diffuso a livello extracapsulare. Lo studio CaRE-1 mostra in modo impressionante che la radioterapia adiuvante porta a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (p=0,004) [17]. La stessa tendenza vale anche per la sopravvivenza globale, ma in questo caso la differenza non \u00e8 pi\u00f9 statisticamente significativa. La radioterapia deve essere somministrata il prima possibile dopo la terapia chirurgica, in ogni caso l&#8217;intervallo di tempo deve essere inferiore a sei settimane. Se l&#8217;esame patologico rileva margini di resezione positivi e la resezione chirurgica non sembra possibile, si raccomanda la radioterapia post-operatoria.<\/p>\n<p>La radioterapia adiuvante per i linfonodi inguinali positivi deve includere i linfonodi inguinali e pelvici omolaterali. Il campo di radiazione deve raggiungere il livello della biforcazione dell&#8217;arteria iliaca comune. Sebbene non sia stato stabilito, si potrebbe dedurre da altri carcinomi a cellule squamose, come quelli cervicali, otorinolaringoiatrici e anali, che la chemioterapia radiosensibilizzante con cisplatino in aggiunta potrebbe avere un beneficio.<\/p>\n<p>Un nuovo aspetto nella terapia del carcinoma vulvare avanzato \u00e8 la chemioradiografia neoadiuvante. I dati di un recente studio dimostrano in modo impressionante che la sopravvivenza globale dopo la somministrazione settimanale di cisplatino e la radioterapia nel contesto neoadiuvante in una remissione patologicamente completa presenta una differenza statisticamente significativa rispetto a una risposta incompleta [19]. La risposta alla chemioradioterapia neoadiuvante \u00e8 quindi un buon segno di quale sar\u00e0 la prognosi del paziente. La chemioradiografia neoadiuvante \u00e8 quindi una buona opzione per evitare una procedura esenterativa potenzialmente stressante ma inefficace.<\/p>\n<p>Non esiste uno studio di fase III per la chemioradioterapia nel contesto adiuvante (livello di evidenza C). Tuttavia, la chemioradiografia con escalation di radiazioni \u00e8 il trattamento di scelta per i pazienti con malattia non resecabile. L&#8217;agente chemioterapico di prima linea non \u00e8 stato dimostrato attraverso uno studio prospettico randomizzato. Per questa domanda, tuttavia, ci sono i grandi dati di uno studio del National Cancer Database degli Stati Uniti che ha confrontato le analisi retrospettive basate sulla popolazione di 1324 pazienti senza chemioterapia rispetto a 473 pazienti con chemioterapia. C&#8217;\u00e8 stata una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza (p&lt;0,001) [20]. La sostanza terapeutica con maggiori evidenze \u00e8 il cisplatino [21], ma sono in discussione anche sostanze come mitamicina\/fluorouracile, carboplatino\/ifosfamide, erlotinib e bevacizumab [22,23]. Tuttavia, bisogna notare che i dati sul trattamento sistemico sono talmente insufficienti che le linee guida non suggeriscono una preferenza.<\/p>\n<h2 id=\"cura-del-tumore\">Cura del tumore<\/h2>\n<p>Il follow-up ottimale del tumore per il carcinoma vulvare non \u00e8 scientificamente provato. Le linee guida ESGO 2016 raccomandano un controllo iniziale dopo il trattamento chirurgico primario dopo sei-otto settimane, poi trimestrale per due anni, semestrale fino a cinque anni e poi annuale per tutta la vita, poich\u00e9 possono verificarsi recidive tardive. L&#8217;esame clinico durante queste visite di follow-up deve sempre includere l&#8217;intera regione anogenitale con vulva, perineo, regione perianale, vagina, cervice e la regione inguinale su entrambi i lati.<\/p>\n<h2 id=\"messaggi-da-portare-a-casa\">Messaggi da portare a casa<\/h2>\n<ul>\n<li>Il carcinoma vulvare \u00e8 un carcinoma piuttosto raro.<\/li>\n<li>Il 50% dei tumori vulvari \u00e8 associato al virus del papilloma umano (HPV), con l&#8217;HPV 16 che \u00e8 il tipo pi\u00f9 comune.<\/li>\n<li>Lo stesso vale per il cancro vulvare: la prevenzione \u00e8 meglio della terapia.<\/li>\n<li>Nel caso di un reperto vulvare cospicuo, l&#8217;intera vulva deve sempre essere esaminata attentamente con un esame colposcopico. Tutte le lesioni sospette vengono sottoposte a biopsia separatamente.<\/li>\n<li>Una paziente con tumore vulvare dovrebbe essere trattata in un centro tumori da un team ginecologico-oncologico multidisciplinare.<\/li>\n<\/ul>\n<p>\nLetteratura:<\/p>\n<ol>\n<li>NICER: www.nicer.org<\/li>\n<li>Jemal A, et al: Rapporto annuale alla Nazione sullo stato del cancro, 1975-2009, con il carico e le tendenze dei tumori associati al papillomavirus umano (HPV) e i livelli di copertura della vaccinazione HPV. J Natl Cancer Inst 2013; 105 (3): 175-201.<\/li>\n<li>Monk BJ, et al: Significato prognostico del DNA del papillomavirus umano nel carcinoma vulvare. Obstet Gynecol 1995; 85: 709-715.<\/li>\n<li>Rodrigues IS, et al: Eventi simili alla transizione epitelio-mesenchimale nel cancro vulvare e la sua relazione con l&#8217;HPV. Br J Cancer 2013; 109(1): 184-194.<\/li>\n<li>Van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ: La storia naturale presunta della neoplasia intraepiteliale vulvare III si basa su prove sufficienti? Una revisione sistematica di 3322 pazienti pubblicati. Gynecol Oncol 2005; 97(2): 645-651.<\/li>\n<li>Lee A, Bradford J, Fischer G: Gestione a lungo termine del lichen sclerosus vulvare adulto. Jama Dermatol 2015; 151(10): 1061-1067.<\/li>\n<li>Linee guida ESGO 2016: https:\/\/guidelines.esgo.org\/vulvar-cancer\/<\/li>\n<li>Woelber L, et al: Gestione clinica del cancro vulvare primario. Eur J Cancer 2011; 47(15): 2315-2321.<\/li>\n<li>Mahner S, W\u00f6lber L: Chirurgia o terapia topica per la neoplasia intraepiteliale vulvare. Lancet Oncol 2014; 15 (12): 1287-1288.<\/li>\n<li>Woelber L, et al: Ruolo della distanza del margine libero da tumore per il controllo loco-regionale nel carcinoma vulvare &#8211; un&#8217;analisi di sottoinsieme dello studio multicentrico CaRE-1 della Arbeitsgemeinschaft Gyn\u00e4kologische Onkologie. Eur J Cancer 2016; 69: 180-188.<\/li>\n<li>Ryan M, et al: Eziologia e prevalenza del linfedema dell&#8217;arto inferiore dopo il trattamento del cancro ginecologico. Aust NZ Obstet Gynaecol 2003; 43(2): 148-151.<\/li>\n<li>Van der Zee AG, et al: La dissezione del linfonodo sentinella \u00e8 sicura nel trattamento del cancro vulvare in fase iniziale. J Clin Oncol 2008; 26(6): 884-889.<\/li>\n<li>Oonk MH, et al: Dimensione delle metastasi al linfonodo sentinella e probabilit\u00e0 di coinvolgimento del linfonodo non sentinella e sopravvivenza nel carcinoma vulvare in fase iniziale: risultati di GROINSS-V, uno studio osservazionale multicentrico. Lancet Oncol 2010; 11(7): 646-652.<\/li>\n<li>Levenbeck CF, et al: Mappatura linfatica e biopsia del linfonodo sentinella nelle donne con carcinoma a cellule squamose della vulva: uno studio del gruppo di oncologia ginecologica. J Clin Oncol 2012 Nov 1; 30(31): 3786-3791.<\/li>\n<li>Hampl M, et al: Nuovi aspetti del cancro vulvare: cambiamenti nella localizzazione e nell&#8217;et\u00e0 di insorgenza. Gynecol Oncol 2008; 109(3): 340-345.<\/li>\n<li>Te Grootenhuis NC, et al: I linfonodi sentinella nel cancro vulvare: follow-up a lungo termine dello studio GROningen INternational Study on Sentinel nodes in Vulvar cancer (GROINSS-V) I. Gynecol Oncol 2016; 140(1): 8-14.<\/li>\n<li>Mahner S, et al: Terapia adiuvante nel cancro vulvare linfonodo-positivo: lo studio AGO-CaRE-1. J Natl Cancer Inst 2015; 107(3): pii: dju426.<\/li>\n<li>Woelber L, et al.: Ruolo prognostico delle metastasi linfonodali nel cancro vulvare e implicazioni per il trattamento adiuvante. Int J Gynecol Cancer 2012; 22(3): 503-508.<\/li>\n<li>Moore DH, et al: Uno studio di fase II di radioterapia e chemioterapia settimanale con cisplatino per il trattamento del carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della vulva: uno studio del gruppo di oncologia ginecologica. Gynecol Oncol 2012; 124(3): 529-533.<\/li>\n<li>Gil BS, et al: Impatto della chemioterapia adiuvante con radiazioni per il cancro vulvare nodale positivo: un&#8217;analisi del National Cancer Data Base. Gynecol Oncol 2015; 137(3): 365-372.<\/li>\n<li>Rose PG, Bundy BN, Watkins EB: Radioterapia e chemioterapia concomitanti a base di cisplatino per il cancro cervicale localmente avanzato. N Engl J Med 1999; 340: 1144-1153.<\/li>\n<li>Horowitz NS, et al: Studio di fase II di erlotinib nelle donne con carcinoma a cellule squamose della vulva. Gynecol Oncol 2012; 127(1): 141-146.<\/li>\n<li>Monk BJ, et al: Studio di fase II del bevacizumab nel trattamento del carcinoma a cellule squamose persistente o ricorrente della cervice: uno studio del gruppo di oncologia ginecologica. J Clin Oncol 2009; 27(7): 1069-1074.<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2017; 5(2): 16-19<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Il carcinoma vulvare \u00e8 un carcinoma piuttosto raro. Anche in questo caso, la prevenzione \u00e8 meglio della terapia. 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