{"id":339880,"date":"2017-05-06T02:00:00","date_gmt":"2017-05-06T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/lanticorpo-pcsk9-e-allaltezza-delle-aspettative\/"},"modified":"2017-05-06T02:00:00","modified_gmt":"2017-05-06T00:00:00","slug":"lanticorpo-pcsk9-e-allaltezza-delle-aspettative","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/lanticorpo-pcsk9-e-allaltezza-delle-aspettative\/","title":{"rendered":"L’anticorpo PCSK9 \u00e8 all’altezza delle aspettative"},"content":{"rendered":"

L’abbassamento del colesterolo LDL \u00e8 una parte importante della prevenzione secondaria. Per la prima volta, le “stelle cadenti” della terapia lipidica, gli inibitori PCSK9, sono stati in grado di dimostrare una riduzione degli eventi cardiovascolari. Lo studio FOURIER \u00e8 stato quindi il tema principale dell’ACC 2017 a Washington.<\/strong><\/p>\n

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Contemporaneamente alla presentazione al congresso, i risultati tanto attesi sono stati pubblicati online sul New England Journal of Medicine [1]. \u00c8 noto da tempo che l’inibitore di PCSK9, Evolocumab, studiato nello studio, abbassa il colesterolo LDL a livelli mai raggiunti prima. Come le LDL, la PCSK9 si aggancia ai recettori LDL degli epatociti. Il complesso formato si diffonde all’interno della cellula, dove viene completamente degradato. Poich\u00e9 questo riduce il numero di recettori LDL sulla superficie cellulare, sono disponibili meno recettori per l’assorbimento delle LDL dal sangue. Legandosi selettivamente a PCSK9, evolocumab aumenta il numero di recettori LDL sulle cellule epatiche, che a loro volta consentono di eliminare pi\u00f9 colesterolo LDL dal sangue. Sono possibili riduzioni durature dei livelli di colesterolo LDL del 60% e oltre. Di conseguenza, il principio attivo \u00e8 stato approvato anche in Svizzera dal 2016 – come aggiunta alla dose massima tollerabile di statine (con\/senza altre terapie per la riduzione dei lipidi) negli adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote grave o con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica, nonch\u00e9 negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di et\u00e0 con ipercolesterolemia familiare omozigote. In ogni caso, a condizione di una riduzione del colesterolo LDL ulteriormente richiesta.<\/p>\n

Inoltre, nelle informazioni originali dell’esperto si trova la seguente frase: “L’effetto di Repatha\u00ae<\/sup> sulla morbilit\u00e0 e mortalit\u00e0 cardiovascolare non \u00e8 stato dimostrato”. In effetti, la questione \u00e8 rimasta aperta fino all’ACC 2017. Molto \u00e8 stato scritto al riguardo, molto \u00e8 stato ipotizzato sulla base di dati esplorativi. Ora \u00e8 chiaro: Evolocumab \u00e8 in grado di ridurre il tasso di eventi cardiovascolari. I risultati dello studio di fase III chiamato FOURIER sono stati accolti positivamente al congresso. Tuttavia, l’anticorpo non ha ridotto il tasso di mortalit\u00e0.<\/p>\n

Riduzione del rischio fino al 20%.<\/h2>\n

27’564 pazienti ad alto rischio con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente e colesterolo LDL di almeno 70 mg\/dl. 1,8 mmol\/l sono stati randomizzati a ricevere evolocumab (alla dose approvata) o placebo per un periodo di osservazione mediano di circa due anni – in ogni caso come aggiunta alla terapia statinica esistente con\/senza ezetimibe. In media, i partecipanti avevano 63 anni e per lo pi\u00f9 maschi. Secondo la definizione di malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente, l’81,1% aveva una storia di infarto miocardico, il 19,4% aveva un ictus non emorragico e il 13,2% aveva una PAOD sintomatica. Si trattava quindi di uno studio di prevenzione secondaria.<\/p>\n

Anche nel FOURIER, i partecipanti hanno ottenuto una riduzione significativa del 59% del colesterolo LDL con l’inibitore PCSK9 rispetto al placebo. Questa differenza \u00e8 stata, senza sorpresa, significativa. All’inizio dello studio, i valori mediani erano 92 mg\/dl (quasi il 70% dei pazienti era gi\u00e0 in trattamento intensivo con statine in quel momento) – dopo 48 settimane, erano 30 mg\/dl (riduzione da 2,4 mmol\/l a 0,78 mmol\/l). Anche la lipoproteina(a) familiare, che \u00e8 un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari, \u00e8 stata ridotta del 27% dall’anticorpo.<\/p>\n

Endpoint primario:<\/strong> l’aggiunta di evolocumab ha ridotto significativamente il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica. Nel complesso, la riduzione del rischio \u00e8 stata del 15%. Durante il periodo di studio, tali eventi si sono verificati nell’11,3% dei pazienti con placebo pi\u00f9 statina, rispetto al 9,8% del gruppo di confronto.<\/p>\n

Endpoint secondario: <\/strong>Evolocumab era significativamente superiore al placebo anche quando si considerava l’endpoint secondario pi\u00f9 “difficile”, che comprendeva solo la morte cardiovascolare, l’infarto del miocardio o l’ictus. In particolare, il rischio qui \u00e8 diminuito del 20%. Durante il periodo di osservazione dello studio, il 7,4% contro il 5,9% dei pazienti ha subito tali eventi.<\/p>\n

L’entit\u00e0 della riduzione del rischio con la somministrazione di anticorpi \u00e8 aumentata nel corso dello studio, sia negli endpoint primari che in quelli secondari. Nelle sottovoci infarto del miocardio, ictus e rivascolarizzazione coronarica, si sono potute osservare riduzioni del 21-27%, mentre il rischio di morte cardiovascolare o di altro tipo, considerato separatamente, non era inferiore, n\u00e9 lo erano i tassi di ospedalizzazione per angina instabile.<\/p>\n

Il beneficio di evolocumab \u00e8 stato riscontrato in tutti gli importanti sottogruppi predefiniti (compresi et\u00e0, sesso, tipo di malattia aterosclerotica). I pazienti con livelli di LDL gi\u00e0 bassi al basale, cio\u00e8 quelli con una mediana di colesterolo LDL di 74 mg\/dl (1,9 mmol\/l), hanno beneficiato tanto quanto quelli del quartile pi\u00f9 alto con livelli mediani al basale di 126 mg\/dl (3,3 mmol\/l). Lo stesso vale per le diverse intensit\u00e0 di terapia con statine (con\/senza ezetimibe) e per entrambi i regimi di dosaggio dell’anticorpo.<\/p>\n

Il profilo di sicurezza convince di nuovo<\/h2>\n

Il buon profilo di sicurezza noto \u00e8 stato confermato anche in FOURIER: c’\u00e8 stato un numero uguale di eventi avversi (gravi) o di interruzioni dello studio a causa di effetti collaterali quando sono stati aggiunti placebo ed evolocumab. Sebbene rare, le reazioni al sito di iniezione sono state leggermente pi\u00f9 numerose nel gruppo evolocumab (2,1% contro 1,6%, p<0,001). Circa il 90% di essi erano lievi. Non ci sono state differenze nei gruppi di confronto per quanto riguarda il diabete di nuova insorgenza o le reazioni allergiche.<\/p>\n

Gli eventi neurocognitivi, che sono stati seguiti con particolare attenzione sulla base delle osservazioni precedenti, si sono verificati nell’1,6% e nell’1,5%, ossia con la stessa frequenza. Questo contraddice il timore che livelli di colesterolo LDL particolarmente bassi abbiano un effetto negativo sulla cognizione. Il colesterolo svolge un ruolo indiscutibilmente importante nel normale funzionamento del cervello e della memoria. Tuttavia, il cervello copre le proprie esigenze, per cui bassi livelli di colesterolo LDL nel sangue non creano problemi corrispondenti. Ulteriori risultati dell’ACC del cosiddetto studio EBBINGHAUS (con i partecipanti di FOURIER) lo confermano – anche per il gruppo con valori estremamente bassi, inferiori a 25 mg\/dl dopo la fine della terapia.<\/p>\n

Non sono stati trovati anticorpi neutralizzanti che avrebbero portato a una perdita di efficacia a lungo termine (in contrasto con altri studi sul campo).<\/p>\n

Risultati sotto la lente d’ingrandimento<\/h2>\n

FOURIER fornisce ampie prove non solo dei benefici dell’inibizione di PCSK9, ma anche dell’ipotesi che la riduzione del colesterolo LDL e la riduzione del rischio coronarico siano linearmente correlate (“pi\u00f9 basso \u00e8, meglio \u00e8”). \u00c8 sufficiente per giustificare i prezzi non trascurabili dei farmaci della classe dei principi attivi? Infine, il beneficio in termini di morbilit\u00e0 non si \u00e8 tradotto in un beneficio significativo in termini di sopravvivenza.<\/p>\n

Quest’ultimo dato non \u00e8 sorprendente, dicono gli autori. Sappiamo da altri studi che hanno confrontato una terapia lipidica pi\u00f9 intensiva con una moderata, che la riduzione aggiuntiva del colesterolo LDL non ha avuto un effetto significativo sulla mortalit\u00e0 cardiovascolare. Inoltre, si sa che il beneficio clinico completo si manifesta solo dopo un certo ritardo, quindi le conclusioni finali sono allettanti.<\/p>\n

Ci\u00f2 che \u00e8 certo \u00e8 che lo studio fornisce per la prima volta dati sui tanto attesi (e insistentemente richiesti) endpoint “hard” nell’ambito dell’inibizione della PCSK9. Soprattutto la riduzione del rischio del 20% nell’esito secondario, che riguardava solo gli eventi irreversibili, \u00e8 stata accolta molto positivamente. I risultati saranno probabilmente presto incorporati nelle linee guida internazionali per l’uso di questa classe di principi attivi. Gi\u00e0 prima della presentazione all’ACC, i principali risultati positivi di FOURIER erano stati resi pubblici, ma i dettagli sono stati tenuti nascosti fino al congresso. C’era una grande necessit\u00e0 tra gli esperti di conoscere e verificare i dati esatti.
\nI valori di LDL raggiunti erano bassi, in alcuni casi addirittura molto bassi (a livello dei neonati), il che, secondo gli autori, significa che i pazienti beneficiano di una massiccia riduzione del colesterolo LDL molto al di sotto dei valori target attuali. Nel quartile pi\u00f9 basso, sono stati raggiunti valori di 22 mg\/dl. Questo \u00e8 stato fatto in un periodo di studio piuttosto breve per uno studio sui lipidi (in media, la maggior parte degli studi in questo campo richiede circa cinque anni) – dopo tutto, \u00e8 noto che il pieno beneficio clinico della riduzione delle LDL diventa evidente solo dopo un certo ritardo. Ci\u00f2 \u00e8 confermato anche dalle riduzioni di rischio crescenti di FOURIER nel tempo.<\/p>\n

Originariamente i pazienti dovevano essere osservati per quattro anni, ma poich\u00e9 il tasso di eventi statisticamente richiesto si \u00e8 verificato molto prima, il follow-up \u00e8 stato ridotto. Quindi possiamo aspettarci molto di pi\u00f9 in futuro? Alcuni esperti presenti al congresso hanno sostenuto questa direzione. In un’estensione, verr\u00e0 esaminata anche la sicurezza a lungo termine di alcuni pazienti.<\/p>\n

C’erano preoccupazioni riguardo al tasso di eventi: come detto, nonostante i bassi livelli di colesterolo, era significativamente pi\u00f9 alto del previsto e ha fatto s\u00ec che lo studio fosse pi\u00f9 breve del previsto. Devono esserci altri fattori di rischio (oltre al colesterolo LDL, che \u00e8 indubbiamente molto rilevante da un punto di vista eziologico) che devono essere studiati pi\u00f9 da vicino.<\/p>\n

Valori target vs. approccio adattato alla dose<\/h2>\n

Non da ultimo, a causa delle linee guida europee e americane in competizione tra loro, l’importanza dell’abbassamento assoluto dei lipidi rispetto a quello relativo \u00e8 stato anche un argomento del congresso. La domanda era: “Trattare per colpire” o “Sparare e dimenticare”, come spesso accadeva in passato. Il beneficio \u00e8 pi\u00f9 strettamente legato alla riduzione assoluta, come ha ipotizzato, tra gli altri, il responsabile dello studio FOURIER, Dr. Marc S. Sabatine, o solo alla riduzione percentuale del colesterolo LDL? C’\u00e8 molto da dire sulla prima interpretazione, il che significa che i valori target acquistano di nuovo importanza. Perch\u00e9: quando i pazienti nel quartile pi\u00f9 basso con una riduzione da 74 a 22 mg\/dl hanno lo stesso beneficio di quelli del quartile pi\u00f9 alto con valori originali di 126 mg\/dl, ci\u00f2 significa che il beneficio per riduzione \u00e8 pari a 1 mmol\/l, fino a circa 20 mg\/dl \u00e8 coerente – o in altre parole, la curva degli eventi non diminuisce con una forma a J, ma in modo lineare. Una riduzione il pi\u00f9 possibile bassa sembra quindi sensata, in quanto efficiente e (come FOURIER ha dimostrato ancora una volta) sicura.<\/p>\n

E i costi?<\/h2>\n

La questione del prezzo rimane aperta. I costi limitano l’uso dei nuovi agenti, motivo per cui non raggiungono tutti i pazienti che potrebbero trarne beneficio. Il responsabile dello studio, il dottor Sabatine, ritiene inoltre che siano indicate le analisi dei costi. I dati del mondo reale potrebbero fornire ulteriori approfondimenti in questo contesto.<\/p>\n

Il Number Needed to Treat (NNT) in FOURIER era di 50 dopo tre anni, quindi bisognava trattare 50 pazienti con evolocumab per proteggere uno di loro dagli eventi cardiovascolari menzionati. Un NNT di 50 \u00e8 stato riscontrato anche in IMPROVE-IT (studio con ezetimibe), ma molto pi\u00f9 tardi, dopo sei-sette anni. \u00c8 probabile che le curve degli eventi in FOURIER divergano ulteriormente in questo periodo (NNT di 30 dopo cinque anni, come sospetta il Dr. Sabatine, o addirittura pi\u00f9 basso nei gruppi ad alto rischio?) Questo sottolineerebbe l’efficienza della terapia e tenderebbe a giustificare un prezzo pi\u00f9 alto.<\/p>\n

Di conseguenza, l’obiettivo \u00e8 quello di definire con maggiore precisione i pazienti ad alto rischio che beneficeranno maggiormente dell’inibizione della PCSK9 e di garantire che ricevano la sostanza di cui hanno bisogno. Questo \u00e8 stato concordato nelle discussioni del congresso. \u00c8 stato proposto di utilizzarlo soprattutto nei pazienti con ipercolesterolemia familiare, in quelli con intolleranza (vera) alle statine e nei pazienti infartuati ad altissimo rischio con malattia coronarica progressiva (se non si raggiungono i valori target).<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n

L’abbassamento del colesterolo LDL riduce il rischio di eventi futuri nei pazienti con malattie cardiovascolari. Questa relazione \u00e8 ben documentata in caso di terapia con statine. Dopo IMPROVE-IT, questo \u00e8 stato anche il caso di ezetimibe, un farmaco di una classe farmacologica diversa (anche se il beneficio clinico complessivo \u00e8 stato piuttosto ridotto). Ma che dire delle “stelle cadenti” della terapia lipidica, gli inibitori PCSK9? Questo \u00e8 stato incerto per molto tempo. Lo studio FOURIER fa chiarezza e convince il pubblico di esperti del Congresso ACC di Washington.<\/p>\n

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Fonte: Sessioni scientifiche dell’American College of Cardiology (ACC) 2017, 17-19 marzo 2017, Washington D.C.<\/em><\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Sabatine MS, et al: Evolocumab e risultati clinici nei pazienti con malattie cardiovascolari. NEJM 17 marzo 2017. DOI: 10.1056\/NEJMoa1615664 [Epub ahead of Print].<\/li>\n<\/ol>\n

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    CARDIOVASC 2017; 16(2): 44-47<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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