{"id":340128,"date":"2017-03-28T02:00:00","date_gmt":"2017-03-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-terapia-diretta-alle-cellule-b-al-microscopio-cosa-possiamo-aspettarci\/"},"modified":"2017-03-28T02:00:00","modified_gmt":"2017-03-28T00:00:00","slug":"la-terapia-diretta-alle-cellule-b-al-microscopio-cosa-possiamo-aspettarci","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/la-terapia-diretta-alle-cellule-b-al-microscopio-cosa-possiamo-aspettarci\/","title":{"rendered":"La terapia diretta alle cellule B al microscopio: cosa possiamo aspettarci?"},"content":{"rendered":"

La deplezione delle cellule B e i risultati dello studio ORATORIO, recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine, sono stati sulla bocca di tutti al Forum ACTRIMS 2017. Anche perch\u00e9 il processo di approvazione negli Stati Uniti \u00e8 attualmente in pieno svolgimento. Ora si tratta di classificare i dati ed esaminare la loro rilevanza clinica. Al congresso, sono stati ripresi alcuni risultati interessanti su questo tema. Dove si inserir\u00e0 il nuovo anticorpo – e quindi la prima terapia diretta alle cellule B per la SM – nello spettro terapeutico?<\/strong><\/p>\n

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Anche ai precedenti congressi ECTRIMS, \u00e8 stato difficile evitare l’argomento della deplezione delle cellule B nella SM, tanto \u00e8 stato discusso in modo prominente. Nel frattempo, ORATORIO, uno studio di fase III che testa l’anticorpo ocrelizumab nella sclerosi multipla primaria progressiva (SM), \u00e8 stato pubblicato sul NEJM [1]. In questo studio, l’anticorpo, che mira in modo selettivo e specifico alle cellule B CD20-positive, ha mostrato una riduzione significativa del rischio del 24% (32,9% vs. 39,3%) nell’endpoint primario definito come progressione della disabilit\u00e0 nell’arco di dodici settimane (cio\u00e8 aumento della Expanded Disability Status Scale, EDSS) in un totale di 732 pazienti randomizzati rispetto al placebo. 39,3%) negli endpoint secondari come la progressione in un periodo di 24 settimane, una riduzione significativa del rischio del 25% (29,6% vs. 35,7%), un deterioramento meno grave nella camminata a tempo di 25 piedi (T25-FW) del 38,9% a 120 settimane (vs. 55,1% con placebo) e una diminuzione minore del volume cerebrale.<\/p>\n

La tolleranza \u00e8 stata valutata come provvisoriamente buona – come negli studi paralleli con decorso recidivante-remittente. Con l’anticorpo somministrato per via endovenosa, si sono verificate pi\u00f9 reazioni associate all’infusione, infezioni del tratto respiratorio superiore e herpes orale, ma non ci sono state differenze clinicamente significative nei tassi di eventi avversi gravi e infezioni. I tumori sono stati riscontrati nel 2,3% (ocrelizumab) e nello 0,8% (placebo) dei partecipanti.<\/p>\n

Classificazione dei risultati<\/h2>\n

Al Forum ACTRIMS 2017 si \u00e8 anche convenuto che i risultati sono di grande rilevanza per i pazienti con SM primariamente progressiva, in quanto l’anticorpo CD20 \u00e8 la prima sostanza in grado di rallentare questa forma di SM in uno studio di fase III. La SM primariamente progressiva \u00e8 caratterizzata da un accumulo costante di disabilit\u00e0 fin dall’esordio della malattia (con\/senza plateau temporanei nella progressione). Rallentare la progressione della disabilit\u00e0 \u00e8 quindi un obiettivo terapeutico importante, che finora non \u00e8 stato quasi raggiunto negli studi clinici [2\u20134]. Questo dovrebbe ora cambiare con ocrelizumab. Inoltre, il composto viene studiato in due ulteriori studi di fase III nella SM recidivante-remittente (OPERA) [5], dove \u00e8 stato ottenuto un effetto significativamente pi\u00f9 favorevole rispetto al trattamento con interferone ad alte dosi. Ora si tratta di attendere i dati a lungo termine, che saranno rilevanti sia in termini di efficacia che di sicurezza.<\/p>\n

La vera novit\u00e0 di ocrelizumab \u00e8 l’approccio terapeutico. Invece di colpire le cellule T responsabili dell’attacco alle guaine mieliniche dei nervi del sistema nervoso centrale, come fa la maggior parte dei farmaci per la SM, l’anticorpo si lega alle proteine di superficie CD20 espresse su alcune cellule B (pi\u00f9 precisamente, cellule B-precursori fino allo stadio di plasmablasto, ma non cellule B-stem\/pro-B n\u00e9 plasmacellule, preservando cos\u00ec importanti funzioni del sistema immunitario).<\/p>\n

Il ruolo delle cellule B \u00e8 stato a lungo sottovalutato nella ricerca. Tuttavia, le cellule B che migrano nel SNC hanno il potenziale di influenzare in modo fondamentale la fisiopatologia della SM attraverso diversi meccanismi. Le loro funzioni includono la produzione di citochine e autoanticorpi, nonch\u00e9 la presentazione\/costimolazione dell’antigene – tutti fattori che potrebbero contribuire direttamente o indirettamente al danno della guaina mielinica o dell’assone e quindi alla disabilit\u00e0 nei pazienti con SM.<\/p>\n

La spinta a sviluppare ocrelizumab \u00e8 stata preceduta dalla scoperta che il rituximab, che distrugge selettivamente anche le cellule B, pu\u00f2 ottenere risultati sorprendenti nella SM. Anche nel caso della forma primaria progressiva, che finora non \u00e8 stata quasi mai trattata in modo efficace, si ottiene un rallentamento della progressione – almeno nei pazienti pi\u00f9 giovani e in quelli con lesioni arricchite di gadolinio [3]. Lo sviluppo di un anticorpo anti-CD20 pi\u00f9 recente, questa volta completamente umanizzato (il rituximab \u00e8 un anticorpo chimerico topo\/umano) promette una migliore tollerabilit\u00e0. La decisione di non investire ulteriormente nel “vecchio rappresentante” rituximab, ma di promuovere al suo posto ocrelizumab, \u00e8 probabilmente legata anche alla scadenza della protezione brevettuale del rituximab.<\/p>\n

In linea con i risultati per il rituximab, i partecipanti allo studio ORATORIO erano pi\u00f9 giovani o pi\u00f9 anziani. ha avuto la SM per meno di 10 o 15 anni (a seconda del grado di disabilit\u00e0). La popolazione era quindi “arricchita”, come si direbbe in inglese, il che potrebbe aver favorito ulteriormente i risultati positivi. Resta da vedere se questa selezione si rifletter\u00e0 nel testo di ammissione. Ci\u00f2 che \u00e8 certo \u00e8 che ocrelizumab \u00e8 un agente potente, soprattutto per quanto riguarda la sua attivit\u00e0 antinfiammatoria.<\/p>\n

NEP – un endpoint clinicamente rilevante<\/h2>\n

Ora, in un’ulteriore analisi dello studio ORATORIO presentata al Forum ACTRIMS 2017, i ricercatori si sono chiesti in che misura la progressione della disabilit\u00e0 si rifletta nella cosiddetta “non evidenza di progressione” (NEP). La NEP \u00e8 un endpoint composito clinicamente rilevante che, oltre all’EDSS, comprende anche altre importanti misure di disabilit\u00e0, ovvero il cosiddetto Nine-Hole Peg Test (9HPT) e il T25-FW. Questi forniscono informazioni sull’effettiva stabilizzazione clinica della malattia. Il 9HPT verifica quanto tempo impiega il paziente a posizionare nove perni nei fori designati e poi a rimuoverli di nuovo. Questo test offre una buona sensibilit\u00e0 per valutare la destrezza manuale nelle persone con SM. Nel T25-FW, al paziente viene chiesto di camminare per 25 piedi nel modo pi\u00f9 veloce e sicuro possibile. Il tempo viene fermato durante il processo. In particolare, l’endpoint NEP richiesto (Fig. 1):<\/strong><\/p>\n

    \n
  • Nessuna progressione della disabilit\u00e0 sull’EDSS<\/li>\n
  • Nessuna progressione di \u226520% negli arti superiori (9HPT)<\/li>\n
  • Nessuna progressione di \u226520% in corso (T25-FW).<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

     <\/p>\n

    Per l’analisi esplorativa, i ricercatori hanno potuto valutare i dati di 691 dei 732 pazienti totali, nel periodo compreso tra il basale e le 120 settimane. Il risultato \u00e8 stato un aumento relativo della probabilit\u00e0 di non subire una progressione della disabilit\u00e0 in uno dei tre test del 47% con ocrelizumab (RR 1,47, 95% CI 1,17-1,84, p=0,0006). In particolare, il 42,7% del gruppo ocrelizumab ma solo il 29,1% del gruppo placebo ha raggiunto la NEP. Anche quando l’endpoint composito \u00e8 stato sezionato, i benefici dell’anticorpo anti-CD20 sono rimasti sorprendenti (Tabella 1)<\/strong>.<\/p>\n

     <\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

     <\/p>\n

    Il beneficio di ocrelizumab nella NEP integra i risultati degli endpoint primari e secondari di ORATORIO in modo coerente. Il quadro generale \u00e8 quello di un rallentamento della disabilit\u00e0 sia negli arti superiori che in quelli inferiori. Per i pazienti con SM primariamente progressiva, si tratta di una (tanto attesa) buona notizia. Anche i risultati degli studi OPERA sulla SM recidivante-remittente sono promettenti. Resta da vedere quale sar\u00e0 il testo finale dell’approvazione. La FDA prender\u00e0 la sua decisione alla fine di marzo, cio\u00e8 in questi giorni. Nel frattempo, il farmaco continuer\u00e0 certamente ad essere un argomento di conversazione nei congressi sulla SM.<\/p>\n

    Fonte: Forum dell’Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS), 23-25 febbraio 2017, Orlando.<\/em><\/p>\n

     <\/p>\n

    Letteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Montalban X, et al: Ocrelizumab contro placebo nella sclerosi multipla primaria progressiva. N Engl J Med 2017; 376: 209-220.<\/li>\n
    2. Wolinsky JS, et al: Glatiramer acetato nella sclerosi multipla primaria progressiva: risultati di uno studio multinazionale, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo. Ann Neurol 2007; 61: 14-24.<\/li>\n
    3. Hawker K, et al: Rituximab nei pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva: risultati di uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. Ann Neurol 2009; 66: 460-471.<\/li>\n
    4. Lublin F, et al: Fingolimod orale nella sclerosi multipla primaria progressiva (INFORMS): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2016; 387: 1075-1084.<\/li>\n
    5. Hauser SL, et al: Ocrelizumab rispetto all’interferone beta-1a nella sclerosi multipla recidivante. N Engl J Med 2017; 376: 221-234.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2017; 15(2): 33-36<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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