{"id":340155,"date":"2017-03-06T12:08:16","date_gmt":"2017-03-06T11:08:16","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/basi-pratiche-e-gestione-moderna\/"},"modified":"2017-03-06T12:08:16","modified_gmt":"2017-03-06T11:08:16","slug":"basi-pratiche-e-gestione-moderna","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/basi-pratiche-e-gestione-moderna\/","title":{"rendered":"Basi pratiche e gestione moderna"},"content":{"rendered":"

L’incidenza del carcinoma endometriale \u00e8 in aumento. Nelle donne in postmenopausa, di solito si nota presto attraverso il sanguinamento vaginale. Oltre il 70% dei pazienti si trova nello stadio FIGO I al momento della diagnosi. La terapia chirurgica consiste nell’isterectomia, nell’annessiectomia bilaterale e, a seconda del profilo di rischio, nella linfonodectomia sentinella e\/o pelvica e para-aortica. La terapia adiuvante dipende dalla stadiazione e dal rischio di recidiva.<\/strong><\/p>\n

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Il carcinoma endometriale \u00e8 il tumore ginecologico maligno pi\u00f9 comune e la sesta malattia maligna pi\u00f9 diffusa a livello mondiale. L’incidenza annuale nell’Europa occidentale \u00e8 in aumento e attualmente \u00e8 di 10-25:100.000 donne [1]. La malattia viene solitamente diagnosticata nelle fasi iniziali limitate all’utero e nelle donne in postmenopausa a causa di un sanguinamento vaginale. In premenopausa, la malattia pu\u00f2 manifestarsi attraverso cambiamenti nell’intensit\u00e0 e nella frequenza delle mestruazioni.<\/p>\n

Nuova classificazione biologica molecolare?<\/h2>\n

Il carcinoma endometriale \u00e8 classicamente diviso in due categorie: Il tipo I, che \u00e8 pi\u00f9 comune (80%) e ha origine da un’iperplasia endometriale atipica, corrisponde istologicamente agli adenocarcinomi endometriali. I carcinomi di tipo II sono pi\u00f9 aggressivi e comprendono i carcinomi a cellule chiare, i carcinomi sierosi e i carcinosarcomi. Tuttavia, questa classificazione, basata solo sull’istologia, viene ora messa in discussione. Attualmente \u00e8 in discussione una nuova classificazione biologica molecolare, che potrebbe essere pi\u00f9 rilevante dal punto di vista prognostico e terapeutico. L’et\u00e0 media alla diagnosi \u00e8 stata considerata pi\u00f9 alta per i carcinomi di tipo II fino ad oggi. Tuttavia, uno studio prospettico su oltre un milione di donne norvegesi, che comprendeva 992 tumori di tipo II, non ha mostrato alcuna differenza (et\u00e0 media in entrambi i gruppi: 65 anni) [2].<\/p>\n

Il carcinoma endometriale di tipo I \u00e8 estrogeno-dipendente. Inoltre, l’uso a lungo termine di estrogeni senza protezione progestinica, la sindrome metabolica con obesit\u00e0, il menarca precoce, la menopausa tardiva, il trattamento con tamoxifene e gli alti livelli di estrogeni (ad esempio, nella sindrome dell’ovaio policistico) sono considerati fattori di rischio per i carcinomi di tipo I. Sono inclusi anche l’ipertensione arteriosa e il diabete mellito. Inoltre, il cancro endometriale si verifica nel 40-60 delle pazienti con sindrome di Lynch e nel 5-10% delle pazienti con sindrome di Cowden.<\/p>\n

La contraccezione ormonale, invece, riduce il rischio di cancro endometriale di circa il 50%. Anche il fumo sembra essere un fattore protettivo. Il suo effetto protettivo pu\u00f2 essere spiegato dalla stimolazione del metabolismo epatico degli estrogeni. Altri fattori protettivi sono un’et\u00e0 elevata all’ultimo parto e il consumo di caff\u00e8 e t\u00e8.<\/p>\n

Stadiazione e valutazione del rischio<\/h2>\n

Dal 2009, \u00e8 in vigore la versione aggiornata della stadiazione secondo la FIGO [3] (Tab. 1) <\/strong>. La sopravvivenza a 5 anni per lo stadio IA \u00e8 ~90%, per lo stadio IB 78% e scende al 57% per lo stadio IIIC1. al 49% nel caso di coinvolgimento dei linfonodi paraaortici (IIIC2) [4].<\/p>\n

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Nello stadio I, vengono definiti tre gruppi di rischio in base allo stadio istologico di maturit\u00e0 (G1-3) e all’istologia (tipo endometrioide vs. tipo non endometrioide) (Tab. 2). <\/strong>Un’analisi molecolare completa di 373 carcinomi endometriali pubblicata nel 2013 ha identificato quattro sottotipi prognosticamente diversi. Questo potrebbe portare a una nuova classificazione in futuro, che potrebbe cambiare la terapia del carcinoma endometriale [5].<\/p>\n

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Diagnostica<\/h2>\n

Non esistono misure di screening basate sull’evidenza per quanto riguarda il carcinoma endometriale. La malattia viene diagnosticata pi\u00f9 spesso nelle donne in postmenopausa a causa di un sanguinamento vaginale. In premenopausa, pu\u00f2 manifestarsi attraverso cambiamenti nell’intensit\u00e0 e nella frequenza delle mestruazioni. Spesso la diagnosi pu\u00f2 essere gi\u00e0 sospettata con l’ecografia vaginale e poi stabilita con la cosiddetta pipelle de cornier (biopsia endometriale). \u00c8 importante stabilire se la fonte dell’emorragia \u00e8 davvero il cavum uteri e non la cervice, la vagina, il retto o addirittura la vescica. Se la pipetta non \u00e8 possibile o la biopsia non \u00e8 rappresentativa, la diagnosi viene fatta con isteroscopia e curettage. Se si sospetta uno stadio avanzato, si pu\u00f2 eseguire una TAC addominale per la stadiazione preoperatoria.<\/p>\n

Chirurgia<\/h2>\n

Desiderio di avere figli: <\/strong>in caso di desiderio urgente di avere figli e di carcinoma endometrioide ben differenziato in stadio T1a, si pu\u00f2 prendere in considerazione una terapia di conservazione della fertilit\u00e0, se \u00e8 stato accertato isteroscopicamente che non vi \u00e8 un carcinoma residuo nell’utero. L’infiltrazione miometriale e le metastasi ovariche devono essere escluse mediante ecografia transvaginale, risonanza magnetica e laparoscopia. I pazienti devono essere informati della maggiore probabilit\u00e0 di recidiva, della possibilit\u00e0 di progressione e della necessit\u00e0 di un attento follow-up. L’applicazione orale continua di progestinici con medrossiprogesterone acetato 200 mg\/d \u00e8 la terapia di scelta. Ogni tre mesi viene effettuato un controllo con ecografia transvaginale, isteroscopia e biopsia endometriale. La gravidanza deve essere tentata solo dopo una ristadiazione non evidente, se necessario con la riproduzione assistita, al fine di mantenere il tempo di gravidanza il pi\u00f9 breve possibile. Dopo aver realizzato il desiderio di un figlio, \u00e8 necessaria una terapia chirurgica adeguata allo stadio, a causa dell’alto rischio di recidiva .<\/p>\n

Stadiazione laparoscopica: <\/strong>Tranne nei casi di desiderio urgente di avere un figlio e di situazioni ad alto rischio con operabilit\u00e0 limitata, la terapia chirurgica viene eseguita principalmente. La stadiazione chirurgica sistematica consiste nell’isterectomia, nell’annessiectomia bilaterale e, a seconda del profilo di rischio, nella linfonodectomia sentinella e\/o pelvica e para-aortica. In rari casi, \u00e8 indicata anche un’omentectomia. Tradizionalmente, la stadiazione del carcinoma endometriale viene eseguita in laparotomia. Negli ultimi anni, tuttavia, diversi studi hanno confrontato la stadiazione tramite laparotomia con quella tramite laparoscopia [6]. Poich\u00e9 gli studi randomizzati e le meta-analisi hanno dimostrato i chiari vantaggi della procedura laparoscopica rispetto alla classica chirurgia aperta (meno complicazioni e degenza pi\u00f9 breve), con la stessa frequenza di recidiva e lo stesso tasso di sopravvivenza a 5 anni, l’intervento chirurgico dovrebbe essere eseguito in laparoscopia come standard al giorno d’oggi. (Fig. 1).<\/strong> Per quanto riguarda la chirurgia robot-assistita, ad oggi non sono stati pubblicati studi che dimostrino un vantaggio rispetto alla laparoscopia nel trattamento chirurgico del carcinoma endometriale.<\/p>\n

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Linfonodectomia: <\/strong>una questione centrale controversa \u00e8 quando deve essere eseguita la linfonodectomia e in quale misura. Due studi multicentrici randomizzati, che purtroppo presentano gravi difetti formali, non sono riusciti a dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza per la sola linfonodectomia pelvica [7,8]. I dati sull’importanza della linfonodectomia pelvica e para-aortica sistematica sono scarsi; non esistono studi prospettici randomizzati. Uno studio di coorte retrospettivo ha dimostrato che i pazienti a rischio intermedio o alto di recidiva sottoposti a linfonodectomia pelvica e para-aortica avevano un’aspettativa di vita pi\u00f9 lunga rispetto a quelli sottoposti alla sola linfonodectomia pelvica. Questo vantaggio non \u00e8 stato riscontrato a basso rischio [9].<\/p>\n

Sebbene l’effetto terapeutico diretto della linfonodectomia rimanga controverso, \u00e8 generalmente accettato che venga utilizzato per valutare la prognosi e decidere la terapia adiuvante. Se i linfonodi sono poco evidenti, si pu\u00f2 rinunciare alla terapia adiuvante, evitando cos\u00ec una tossicit\u00e0 inutile. Poich\u00e9 la linfonodectomia aumenta la morbilit\u00e0 sia operativa che postoperatoria, dovrebbe essere eseguita solo se c’\u00e8 un’alta probabilit\u00e0 di linfonodi cancerosi. Uno studio prospettico di coorte mostra che nelle pazienti a rischio intermedio e alto di recidiva, i linfonodi pelvici erano positivi nel 17% e i linfonodi para-aortici nel 12%. Il 55% dei pazienti con linfonodi pelvici positivi aveva anche linfonodi para-aortici positivi. Inoltre, il 3% dei pazienti con linfonodi pelvici negativi aveva linfonodi para-aortici positivi.<\/p>\n

\u00c8 interessante notare che la maggior parte dei pazienti con linfonodi paraaortici positivi mostrava un coinvolgimento tra i vasi renali e l’arteria mesenterica inferiore (IMA) [10]. Pertanto, per il rischio intermedio e superiore di recidiva, si raccomanda generalmente la linfonodectomia pelvica e para-aortica. Se il rischio \u00e8 basso, invece, la probabilit\u00e0 di linfonodi cancerosi rimane cos\u00ec bassa (3-5%) che non si esegue la linfonodectomia.<\/p>\n

Tuttavia, come gi\u00e0 detto, la linfonodectomia \u00e8 associata a morbilit\u00e0 intra e post-operatoria. Il rischio di linfedema \u00e8 riportato tra il 5 e il 38%, a seconda dello studio. Per aggirare questo problema, il concetto di linfonodo sentinella viene attualmente valutato anche nel carcinoma endometriale in diversi studi in corso. Una meta-analisi di 26 studi con 1101 interventi al linfonodo sentinella ha mostrato una sensibilit\u00e0 del 93% per il rilevamento di metastasi linfonodali [11]. La tecnica ICG sembra dare i migliori tassi di rilevamento (Fig. 2) <\/strong>e potrebbe affermarsi in futuro [12]. Ci\u00f2 consentirebbe di catturare i linfonodi raramente colpiti da carcinoma a rischio basso e intermedio di recidiva.<\/p>\n

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Stadi superiori: <\/strong>se lo stroma <\/strong>cervicale \u00e8 interessato (FIGO II), si pu\u00f2 presumere che il rischio di coinvolgimento dei parametri sia simile a quello del carcinoma cervicale, ma questo non \u00e8 confermato dai dati attuali. Sembra che l’invasione linfovascolare sia un indicatore migliore di diffusione parametrica rispetto all’infestazione stromale cervicale. Pertanto, l’isterectomia radicale non \u00e8 necessariamente raccomandata per i carcinomi endometriali FIGO II. Se il tumore si \u00e8 diffuso alla vagina e\/o ai parametri (FIGO IIIB), si esegue un’isterectomia radicale estesa, con resezione dei parametri e, se necessario, con colpectomia. Negli stadi incurabili e avanzati, l’intervento chirurgico (isterectomia per la profilassi delle emorragie, debulking di grandi masse tumorali) pu\u00f2 essere preso in considerazione in un contesto palliativo.<\/p>\n

Trattamenti adiuvanti<\/h2>\n

Radioterapia:<\/strong> l’ultima meta-analisi Cochrane ha dimostrato che la radioterapia percutanea post-operatoria per il carcinoma endometriale FIGO di stadio I a basso rischio non aggiunge benefici [13]. Anche se la radioterapia esterna, cio\u00e8 percutanea, migliora il controllo locale del tumore nel rischio intermedio e alto, non pu\u00f2 prolungare la sopravvivenza. Grazie alla minore tossicit\u00e0 con la stessa efficacia, la brachiterapia vaginale post-operatoria \u00e8 preferibile alla radioterapia esterna per il trattamento del carcinoma endometriale precoce con rischio da intermedio ad alto.<\/p>\n

Chemioterapia adiuvante, in combinazione con la radioterapia percutanea: solo negli stadi tumorali avanzati (FIGO III e pazienti ben trattati chirurgicamente con malattia FIGO IV) \u00e8 indicata la chemioterapia adiuvante con doxorubicina e cisplatino, che migliora la sopravvivenza del 25% [14]. Lo studio PORTEC-3, che sar\u00e0 completato solo tra qualche anno, sta testando in modo casuale la radioterapia percutanea rispetto alla radiochemioterapia nei pazienti di stadio IB con una costellazione ad alto rischio.<\/p>\n

Recidive e terapie palliative<\/h2>\n

Le ricadute di solito si verificano entro tre anni. Lo spettro \u00e8 ampio e va dalle recidive vaginali isolate, che possono essere trattate in modo curativo con terapie locali, alle manifestazioni disseminate. I tumori ben differenziati, le recidive tardive e le metastasi polmonari possono essere trattati meglio, mentre le recidive dopo la chemioterapia adiuvante sono prognosticamente sfavorevoli. Ci sono solo pochi dati per questa situazione rispetto ad altri tumori, ad esempio per temsirolimus o bevacizumab. Le terapie ormonali palliative sono un’alternativa frequentemente utilizzata e ben tollerata nei pazienti oligosintomatici con tumori ben differenziati e positivi ai recettori ormonali. I tassi di risposta raggiungono il 30% e non di rado sono di lunga durata. Vengono utilizzati il medrossiprogesterone acetato (=Farlutal), il tamoxifene, leggermente meno efficace ma chiaramente migliore degli inibitori dell’aromatasi letrozolo o anastrozolo.<\/p>\n

Sintesi e prospettive<\/h2>\n

Il carcinoma endometriale viene spesso diagnosticato in una fase iniziale. Spesso la diagnosi pu\u00f2 essere fatta senza complicazioni. \u00c8 pi\u00f9 difficile adattare la radicalit\u00e0 della terapia al profilo di rischio del tumore e alle risorse del paziente.<\/p>\n

In futuro, insieme alla differenziazione molecolare, alla chirurgia minimamente invasiva e alla linfonodectomia sentinella, la chirurgia e le terapie adiuvanti potranno essere adattate nel modo pi\u00f9 ideale possibile.<\/p>\n

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\nLetteratura:<\/p>\n

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  1. Weiderpass E, et al: Tendenze della mortalit\u00e0 per cancro del corpo dell’utero negli Stati membri dell’Unione Europea. Eur J Cancer 2014;50: 1675-1684.<\/li>\n
  2. Bj\u00f8rge T, et. al.: La dimensione corporea in relazione al cancro del corpo uterino in 1 milione di donne norvegesi. Int J Cancer 2007; 120: 378.<\/li>\n
  3. Pecorelli S: Stadiazione FIGO rivista per il carcinoma della vulva, della cervice e dell’endometrio. Int J Gynaecol Obstet. 2009;105: 103-104.<\/li>\n
  4. Lewin SN, et al: Prestazioni comparative del sistema di stadiazione 2009 della Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia per il cancro del corpo dell’utero. Obstet Gynecol. 2010; 116: 1141-1149.<\/li>\n
  5. Cancer Genome Atlas Research N, Kandoth C, et al: Caratterizzazione genomica integrata del carcinoma endometriale. Natura 2013;497: 67-73.<\/li>\n
  6. Santi A, et al: Laparoscopia o laparotomia? Un confronto tra 240 pazienti con cancro endometriale in fase iniziale. Chirurgia Endosc. 2010;24(4): 939-43<\/li>\n
  7. Benedetti Panici P, et al: Linfoadenectomia pelvica sistematica vs. nessuna linfadenectomia nel carcinoma endometriale in fase iniziale: studio clinico randomizzato. J Natl Cancer Inst. 2008;100: 1707-1716.<\/li>\n
  8. Gruppo di studio ASTEC, Kitchener H, et al: Efficacia della linfoadenectomia pelvica sistematica nel carcinoma endometriale (studio MRC ASTEC): uno studio randomizzato. Lancet 2009;373: 125-136.<\/li>\n
  9. Todo Y, et al: Effetto sulla sopravvivenza della linfoadenectomia para-aortica nel carcinoma endometriale (studio SEPAL): un’analisi retrospettiva di coorte. Lancet. 2010;375: 1165-1172.<\/li>\n
  10. Kumar S, et al: Valutazione prospettica della prevalenza di metastasi linfonodali pelviche, paraaortiche e paraaortiche alte nel carcinoma endometriale. Gynecol Oncol. 2014; 132(1): 38-43.<\/li>\n
  11. Kang S, et.al.: Biopsia del linfonodo sentinella nel cancro dell’endometrio: meta-analisi di 26 studi. Gynecol Oncol 2011; 123: 522.<\/li>\n
  12. Papadia A, et. al: Mappatura laparoscopica del linfonodo sentinella al verde di indocianina nel cancro dell’endometrio. Ann Surg Oncol. 2016; 2206-2211<\/li>\n
  13. Kong A, et al: Radioterapia adiuvante per il cancro endometriale di stadio I. Cochrane Database Syst Rev. 2012;4.<\/li>\n
  14. Galaal K, et al.:  Chemioterapia adiuvante per il cancro endometriale avanzato. Cochrane Database Syst Rev. 2014;5.<\/li>\n<\/ol>\n

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    PRATICA GP 2017; 12(2): 19-24<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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