{"id":341823,"date":"2016-03-14T01:00:00","date_gmt":"2016-03-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuovo-campo-di-applicazione-del-rituximab\/"},"modified":"2016-03-14T01:00:00","modified_gmt":"2016-03-14T00:00:00","slug":"nuovo-campo-di-applicazione-del-rituximab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuovo-campo-di-applicazione-del-rituximab\/","title":{"rendered":"Nuovo campo di applicazione del rituximab"},"content":{"rendered":"

Il Congresso ASH si \u00e8 tenuto l’anno scorso a Orlando. Questa volta, uno dei temi era l’efficacia del rituximab nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) di tipo B-precursore. Fino al 50% delle persone colpite esprime il CD20 e potrebbe quindi beneficiare dell’anticorpo anti-CD20. Un’altra terapia promettente \u00e8 l’uso di cellule T modificate. A quanto pare, queste portano a una risposta rapida e lunga anche in un collettivo pesantemente pretrattato, dove le altre opzioni terapeutiche non aiutano quasi pi\u00f9. Infine, ma non meno importante, l’attenzione si \u00e8 concentrata anche sui risultati dello studio SWOG S0777, che ha sottolineato il beneficio della tripla terapia nel mieloma multiplo di nuova diagnosi.<\/strong><\/p>\n

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Lo studio randomizzato di fase III GRAALL-R 2005 ha suscitato molte discussioni. Gli esperti presenti al congresso hanno convenuto che i risultati avranno un impatto immediato sulla pratica clinica. Il rituximab, che ha dato ottimi risultati nel GRAALL-R 2005, \u00e8 ben conosciuto, ben studiato e ben consolidato sul mercato. Nel linfoma non-Hodgkin a cellule B (NHL), comprese le forme particolarmente aggressive, ha portato a miglioramenti significativi nel trattamento. GRAALL-R 2005 apre ora un nuovo gruppo target: Adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) di tipo B-precursore. Mentre l’ALL a precursori B \u00e8 una malattia relativamente curabile nei bambini, i risultati nei soggetti colpiti pi\u00f9 anziani rimangono scarsi. Al momento della diagnosi, l’antigene CD20 \u00e8 espresso dal 30-50% dei pazienti adulti. Gli studi hanno dimostrato che peggiora la prognosi, motivo per cui l’anticorpo anti-CD20 rituximab \u00e8 stato a lungo considerato una potenziale opzione di trattamento in questa popolazione. GRAALL-R 2005 \u00e8 il primo studio randomizzato sull’argomento.<\/p>\n

Lo studio ha incluso 209 pazienti con ALL a precursori B Ph-negativi di nuova diagnosi e precedentemente non trattati, con espressione CD20 confermata (in pi\u00f9 del 20% dei blasti leucemici). Oltre alla chemioterapia intensiva (protocollo GRAALL), in 105 pazienti \u00e8 stato somministrato rituximab alla dose di 375 mg\/m2<\/sup> per un totale di 16-18 infusioni. I due bracci di trattamento erano comparabili prima dell’inizio della terapia. L’et\u00e0 mediana dei partecipanti era di 40 anni e la maggior parte (67%) aveva un’ALL ad alto rischio. Ai pazienti con un donatore esistente e almeno un criterio convenzionale ad alto rischio \u00e8 stato offerto un trapianto di cellule staminali allogeniche nella prima fase di remissione completa.<\/p>\n

Dopo un follow-up di 30 mesi, il rituximab ha mostrato un tasso di sopravvivenza libera da eventi a 2 anni (endpoint primario) del 65% rispetto al 52% con la chemioterapia standard. Ci\u00f2 corrisponde a una riduzione significativa del rischio del 34% (p=0,038). Poich\u00e9 il rituximab ha portato principalmente a un minor numero di recidive, ma non a una minore mortalit\u00e0 senza recidiva, la mortalit\u00e0 complessiva non differiva in modo significativo tra i due gruppi.<\/p>\n

Beneficio confermato anche nell’analisi multivariata<\/h2>\n

Nel gruppo rituximab, un numero significativamente maggiore di pazienti ha ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche nella prima fase di remissione. Questo potrebbe aver falsato il risultato finale? A quanto pare, no. Se i pazienti con tale trapianto sono stati esclusi dalla valutazione, si \u00e8 verificata una riduzione del rischio ancora maggiore a 2 anni, pari al 41% (p=0,021) della sopravvivenza libera da eventi rispetto al braccio di controllo, e questa volta anche una riduzione significativa del 45% della sopravvivenza globale (p=0,018). L’analisi multivariata ha confermato il vantaggio significativo del nuovo regime terapeutico anche quando \u00e8 stato preso in considerazione il fattore “trapianto nella prima fase di remissione”. Il rituximab \u00e8 stato complessivamente ben tollerato, senza un numero maggiore di eventi avversi gravi associati a infezioni nel braccio di studio rispetto al braccio di controllo.<\/p>\n

Sulla base dei risultati convincenti, il congresso ha concordato che l’aggiunta di rituximab dovrebbe diventare il nuovo standard in questa indicazione. Tuttavia, il regime di dose ottimale per la somministrazione dell’anticorpo \u00e8 ancora in discussione, cos\u00ec come l’adeguata selezione dei pazienti e la valutazione della risposta.<\/p>\n

Le cellule T modificate sono ancora in voga<\/h2>\n

Il principio della terapia con cellule T modificate si basa sul prelievo di cellule T dal paziente, sul loro apporto di determinati recettori antigenici e sulla loro somministrazione al paziente tramite una nuova infusione. L’intero processo dura circa dieci giorni. Per ottenere un effetto terapeutico contro la leucemia, le cellule T vengono modificate in modo specifico in due modi:<\/p>\n

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  • Aggiunta di un recettore che punta all’antigene CD19. Il CD19 si trova sulla maggior parte delle cellule leucemiche, rendendole un bersaglio ottimale per le cellule T modificate.<\/li>\n
  • Sviluppo di un meccanismo virale che induce le cellule T modificate a espandersi e proliferare dopo che si sono agganciate alle cellule leucemiche. Questo favorisce ulteriormente la distruzione della neoplasia.<\/li>\n<\/ul>\n

    Quando sono apparsi i primi studi su questo nuovo approccio, presentati tra l’altro al Congresso ASH del 2013, l’eccitazione \u00e8 stata grande e la speranza nella nuova modalit\u00e0 d’azione ancora pi\u00f9 grande. Improvvisamente, \u00e8 stato possibile attaccare le cellule degenerate in modo molto mirato e non \u00e8 stato pi\u00f9 necessario procedere in modo trasversale, come nel caso dei trapianti di midollo osseo.<\/p>\n

    Oggi, a due anni di distanza, le aspettative per le terapie a base di cellule T modificate rimangono elevate: si parla di remissioni profonde e continue e di risposte senza precedenti anche nella malattia refrattaria e molto aggressiva, e si parla persino di una cura. Dopo diversi piccoli studi pilota, sono ora in corso studi pi\u00f9 ampi che dovrebbero fornire maggiore chiarezza sui benefici effettivi.<\/p>\n

    Ne beneficiano anche le persone che hanno gi\u00e0 ricevuto un trapianto.<\/h2>\n

    Nel frattempo, gli sviluppatori di questa tecnologia stanno gi\u00e0 elaborando nuove applicazioni: Un nuovo studio suggerisce che le cellule T modificate hanno un potenziale non solo come alternativa o “ponte” al trapianto di cellule staminali, ma anche nei pazienti gi\u00e0 trapiantati con malattia persistente. Lo studio presentato all’ASH 2015 ha testato l’approccio in 20 riceventi di trapianto con una neoplasia a cellule B CD19-positiva. Hanno ricevuto una singola infusione di cellule T modificate e – anche questa \u00e8 una novit\u00e0 – non hanno ricevuto alcuna chemioterapia concomitante (motivo per cui \u00e8 stato possibile utilizzare dosi significativamente pi\u00f9 elevate). Questa volta, le cellule T originali sono state prelevate dal donatore, non dal paziente stesso, e sono state sviluppate in otto giorni nelle cosiddette cellule T allogeniche anti-CD19 “chimeric antigen-receptor” (CAR) e iniettate nel paziente (dose massima 107 cellule\/kg).<\/p>\n

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    • Quattro pazienti su cinque con ALL hanno raggiunto una remissione completa senza evidenza di malattia minima residua (MRD). Due di loro hanno poi avuto una ricaduta, uno \u00e8 ancora in remissione dopo 18 mesi e uno ha subito un secondo trapianto di cellule staminali allogeniche durante la remissione.<\/li>\n
    • Un paziente su cinque con leucemia linfatica cronica (LLC) ha ottenuto una remissione completa, uno una remissione parziale. Entrambe le remissioni sono ancora presenti dopo 36 resp. 18 mesi ancora in corso. Un altro paziente ha mostrato una malattia stabile (“stable diase”), due hanno mostrato una progressione.<\/li>\n
    • Un paziente su cinque con linfoma a cellule mantellari ha ottenuto una remissione completa, uno una remissione parziale. La malattia dei restanti tre partecipanti era stabile. La remissione completa \u00e8 ancora in corso dopo 31 mesi.<\/li>\n
    • Un paziente su cinque con linfoma diffuso a grandi cellule B ha raggiunto la remissione completa. La malattia di tre partecipanti era stabile, uno ha subito una progressione.<\/li>\n
    • La risposta si \u00e8 manifestata in breve tempo, entro sette-dieci giorni dall’iniezione. I pazienti con un livello elevato di cellule CAR T hanno risposto significativamente pi\u00f9 spesso.<\/li>\n
    • Non si \u00e8 verificata alcuna reazione acuta da trapianto contro l’ospite. Pi\u00f9 di un anno dopo l’iniezione, quando le cellule CAR T non erano pi\u00f9 rilevabili nell’organismo, un paziente ha sviluppato una reazione cronica di trapianto contro l’ospite molto lieve nell’occhio. Le tossicit\u00e0 neurologiche sono state rare e lievi (una lieve afasia). Tuttavia, i pazienti con un carico tumorale elevato hanno talvolta manifestato sindromi gravi (reversibili) di rilascio di citochine con febbre, tachicardia e ipotensione.<\/li>\n<\/ul>\n

      Conclusione positiva<\/h2>\n

      Nel complesso, l’approccio rimane promettente: nove dei 20 pazienti con malattia molto avanzata – di solito una popolazione per la quale rimangono poche opzioni di trattamento – hanno ottenuto una remissione completa o parziale con una sola infusione e senza chemioterapia o risposta graft-versus-host.<\/p>\n

      Sebbene i linfociti del donatore siano gi\u00e0 utilizzati nei casi di persistenza della malattia dopo il trapianto, vengono utilizzati non manipolati, il che \u00e8 associato a una maggiore morbilit\u00e0, mortalit\u00e0 e a un aumento del rischio di reazione graft-versus-host. Anche gli effetti positivi non sono paragonabili a quelli dei linfociti modificati.<\/p>\n

      Al congresso, ci sono state anche numerose altre presentazioni che hanno riguardato le cellule T CAR. Per esempio, l’approccio viene ora studiato anche nel mieloma multiplo, dove le cellule T mirano all’antigene della “maturazione delle cellule B” (BCMA).<\/p>\n

      SWOG S0777: la tripla combinazione dovrebbe diventare il nuovo standard<\/h2>\n

      Infine, i risultati di un ampio studio randomizzato di fase III mostrano che la tripla combinazione di bortezomib, lenalidomide e desametasone \u00e8 pi\u00f9 efficace della sola lenalidomide e desametasone nel mieloma multiplo non trattato in precedenza e dovrebbe quindi diventare il futuro standard di cura, secondo gli autori.<\/p>\n

      L’analisi di sopravvivenza presentata da SWOG S0777 comprendeva i dati di 474 pazienti. La terapia di induzione consisteva in sei cicli della combinazione di due farmaci o otto cicli della combinazione di tre farmaci. In seguito, tutti hanno ricevuto la combinazione di due farmaci come terapia di mantenimento. Il regime di trattamento \u00e8 illustrato nella tabella 1<\/strong>.<\/p>\n

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      • L’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione, ha avuto una mediana di 43 mesi nel gruppo della tripla combinazione e di 31 mesi nel gruppo della doppia combinazione. Ci\u00f2 corrisponde a una riduzione significativa del rischio del 26%.<\/li>\n
      • Anche la sopravvivenza complessiva \u00e8 stata significativamente migliorata con la tripla combinazione (riduzione del rischio di mortalit\u00e0 del 34%).<\/li>\n
      • Il profilo di sicurezza dei due regimi era simile. Gli eventi avversi ematologici comuni di grado 3 o superiore sono stati: emoglobina bassa (combinazione di tre farmaci 13% vs. combinazione di due farmaci 16%), leucopenia (14% vs. 16%), linfopenia (23% vs. 18%), neutropenia (19% vs. 21%) e trombocitopenia (18% vs. 14%). Come previsto, le neuropatie di almeno grado 3 sono state significativamente pi\u00f9 frequenti con la tripla combinazione (24% contro 5%). Altri eventi avversi non ematologici di grado \u22653 hanno incluso: affaticamento (16% vs. 14%), iperglicemia (7% vs. 11%), trombosi (8% vs. 9%), ipokaliemia (9% vs. 6%), debolezza muscolare (7% vs. 4%) e diarrea (8% vs. 2%).<\/li>\n<\/ul>\n

        \"\"<\/p>\n

        Nel complesso, i risultati parlano chiaramente a favore della tripla terapia. Poich\u00e9 la somministrazione di bortezomib ora non \u00e8 pi\u00f9 solo endovenosa come in SWOG S0777, ma anche sottocutanea, e quindi anche il regime di dosaggio \u00e8 stato adattato, ci si pu\u00f2 aspettare una tollerabilit\u00e0 ancora migliore rispetto a SWOG S0777 (le neuropatie periferiche in particolare si verificano meno frequentemente).<\/p>\n

        Fonte: Congresso ASH, 5-8 dicembre 2015, Orlando<\/em><\/p>\n

        \nLetteratura:<\/p>\n

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        1. Burger JA, et al: Ibrutinib come terapia iniziale per i pazienti con leucemia linfatica cronica. NEJM 6 dicembre 2015. DOI: 10.1056\/NEJMoa1509388.<\/li>\n
        2. San Miguel J, et al: Pembrolizumab in combinazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio per il mieloma multiplo recidivato\/refrattario (RRMM): Keynote-023. ASH 2015; abstract 505.<\/li>\n<\/ol>\n

          \nInFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2016; 4(1): 42-44<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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