{"id":342577,"date":"2015-10-22T02:01:00","date_gmt":"2015-10-22T00:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/leucemie-acute-nei-bambini-e-negli-adolescenti\/"},"modified":"2015-10-22T02:01:00","modified_gmt":"2015-10-22T00:01:00","slug":"leucemie-acute-nei-bambini-e-negli-adolescenti","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/leucemie-acute-nei-bambini-e-negli-adolescenti\/","title":{"rendered":"Leucemie acute nei bambini e negli adolescenti"},"content":{"rendered":"

Le leucemie infantili sono trattate in modo adeguato al rischio e sono curabili nella maggior parte dei casi. Nella leucemia linfoblastica acuta, uno dei fattori prognostici pi\u00f9 importanti – oltre ai classici marcatori prognostici come il sottotipo leucemico e i cambiamenti citogenetici nei blasti leucemici – \u00e8 la determinazione della malattia minima residua dopo l’induzione della terapia. Gli sviluppi attuali mirano a un trattamento pi\u00f9 efficace dei sottotipi di leucemia precedentemente resistenti, nonch\u00e9 a una riduzione della tossicit\u00e0 della terapia.<\/strong><\/p>\n

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Le leucemie sono i tumori infantili e adolescenziali pi\u00f9 comuni nei Paesi industrializzati e rappresentano circa il 35% di tutte le neoplasie. In Svizzera, diagnostichiamo 55-65 nuovi casi ogni anno. L’incidenza attuale nei bambini di et\u00e0 inferiore ai 15 anni \u00e8 di circa 4,9 casi\/100.000 abitanti. Le due forme pi\u00f9 importanti di leucemia infantile sono la leucemia linfoblastica acuta (ALL) (circa 82%) e la leucemia mieloide acuta (AML) (circa 15%). Solo raramente le sindromi mielodisplastiche e le leucemie mieloidi croniche si manifestano nei bambini.<\/p>\n

Leucemia linfatica acuta<\/h2>\n

L’ALL infantile pi\u00f9 comune \u00e8 l’ALL a precursore B, che si sviluppa da cellule immature della serie B del sistema linfatico. TUTTA la linfopoiesi T si verifica meno frequentemente. Una forma particolare \u00e8 la leucemia a cellule B mature, che si basa su una trasformazione maligna delle cellule B mature ed \u00e8 intesa come una manifestazione leucemica del linfoma di Burkitt. La causa dello sviluppo della leucemia non \u00e8 ancora chiara e continua ad essere al centro di molti studi epidemiologici. I fattori noti, ma che si verificano raramente, sono le radiazioni ionizzanti e le sindromi congenite. Tuttavia, questo spiega meno del 10% di tutte le malattie. Si stima che circa l’1% dei bambini nati con la sindrome di Down sviluppi una leucemia (ALL o AML) entro i primi cinque anni. Il loro rischio \u00e8 circa 20 volte superiore rispetto ai bambini sani. Tuttavia, una mieloproliferazione transitoria si verifica ancora pi\u00f9 frequentemente (nel 3-10%) in questi bambini in et\u00e0 neonatale, che occasionalmente pu\u00f2 trasformarsi in seguito in leucemia. Altre alterazioni congenite pi\u00f9 rare che comportano un aumento del rischio di leucemia sono l’atassia teleangiectatica, la sindrome di Fanconi e altre sindromi associate a un’immunodeficienza o a una maggiore fragilit\u00e0 cromosomica.<\/p>\n

Varie osservazioni hanno portato a diverse ipotesi sullo sviluppo della leucemia associato alle infezioni: ad esempio, il fatto che l’ALL si manifesti pi\u00f9 frequentemente tra il secondo e il quinto anno di vita, che si possa osservare un accumulo della malattia nei Paesi industrializzati, o che in passato si sia ripetutamente verificato un raggruppamento soprattutto nelle regioni di nuove agglomerazioni. [1,2].<\/p>\n

Sintomi di ALL<\/h2>\n

In primo piano ci sono i sintomi dovuti alla soppressione della normale formazione di cellule del sangue nel midollo osseo, come il pallore e l’affaticamento dovuti all’anemia o la tendenza al sanguinamento dovuta alla trombocitopenia. Le infiltrazioni causano spesso dolore osseo diffuso e artropatie alternate, che occasionalmente si manifestano nei bambini piccoli come riluttanza a muoversi o addirittura rifiuto di camminare. Inoltre, possono verificarsi gonfiore dei linfonodi e organomegalia.<\/p>\n

Diagnostica di TUTTI<\/h2>\n

Nel sangue, spesso si riscontrano alterazioni in almeno due serie di cellule ematiche, pi\u00f9 frequentemente trombocitopenia con contemporanea anemia. La conta leucocitaria pu\u00f2 essere normale, diminuita o aumentata. La morfologia dell’emocromo pu\u00f2 fornire importanti indizi diagnostici; la diagnosi finale viene effettuata mediante un’aspirazione del midollo osseo. Oltre all’esame della morfologia, l’immunofenotipo dei blasti leucemici viene determinato mediante la citometria a flusso (FACS) e viene effettuata un’analisi cromosomica. L’immunofenotipizzazione consente di determinare la fase di sviluppo del clone cellulare corrispondente.<\/p>\n

Il sottotipo di leucemia pi\u00f9 comune nei bambini, la cosiddetta “ALL comune”, \u00e8 caratterizzata dall’espressione dei marcatori delle cellule B CD10 e CD 19. Un’espressione di antigeni mieloidi, che di solito non \u00e8 prognosticamente significativa, pu\u00f2 essere rilevata in quasi la met\u00e0 dei casi di ALL.<\/p>\n

Oggi, la diagnostica citogenetica e genetica molecolare svolge un ruolo importante. \u00c8 importante riconoscere i sottogruppi pi\u00f9 importanti, in quanto hanno implicazioni terapeutiche. Da un lato, si cercano cambiamenti cromosomici numerici come l’iper- o l’ipodiploidia, nonch\u00e9 cambiamenti strutturali come le traslocazioni, ad esempio t(12;21) (fusione dei geni ETV6\/RUNX1) o t(9;22) (fusione di BCR\/ABL1), riarrangiamenti MLL (MLL 11q23) e altri cambiamenti. Classicamente, questi cambiamenti vengono rilevati mediante la citogenetica convenzionale (G-banding) e\/o l’ibridazione fluorescente in situ (FISH) nelle cellule leucemiche. Le alterazioni cromosomiche pi\u00f9 comuni nell’ALL sono riportate nella Tabella 1 <\/strong>.<\/p>\n

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La risposta alla terapia \u00e8 un parametro prognostico molto importante. Negli ultimi anni, la misurazione della malattia minima residua (MRD) dal midollo osseo si \u00e8 affermata come parte della diagnostica di follow-up per valutare la risposta alla terapia. In sostanza, si utilizzano due metodi che si completano a vicenda nella pratica clinica quotidiana. Il metodo pi\u00f9 sensibile \u00e8 il monitoraggio dei riarrangiamenti dei recettori delle immunoglobuline e delle cellule T. Inizialmente, si cercano i riarrangiamenti clonali specifici della leucemia, che vengono seguiti mediante la PCR quantitativa in momenti specifici della terapia. Il limite di rilevamento cos\u00ec ottenuto \u00e8 di circa una cellula leucemica ogni 100.000 cellule normali del midollo osseo. Una tecnica per la misurazione della MRD, che \u00e8 meno sensibile di circa un livello logico, si basa sul monitoraggio dell’immunofenotipo associato alla leucemia mediante FACS. Si pu\u00f2 raggiungere una sensibilit\u00e0 dello 0,001% [3].<\/p>\n

Terapia e prognosi di ALL<\/h2>\n

Il continuo adattamento del trattamento per l’ALL negli ultimi 40 anni ha portato a un drammatico aumento delle probabilit\u00e0 di sopravvivenza. Il gruppo di studio ALL-BFM, un’associazione di centri di oncologia pediatrica tedeschi, austriaci e svizzeri, ha contribuito in modo significativo a questo miglioramento in numerosi studi terapeutici randomizzati su larga scala dal 1976.<\/p>\n

La terapia di induzione mira a ottenere la remissione e il ripristino della normale emopoiesi entro le prime quattro-sei settimane di terapia. Questo \u00e8 possibile con le modalit\u00e0 attuali in circa il 98% di tutti i pazienti con i tre farmaci cortisone, vincristina e asparaginasi; in alcuni gruppi di studio, i pazienti ricevono anche un’antraciclina [4\u20136]. Nei protocolli ALL-BFM da noi utilizzati, l’induzione della remissione viene avviata da sette giorni di monoterapia con prednisone e somministrazione intratecale di metotrexato. In questo modo, nella maggior parte dei casi si possono evitare le complicazioni dovute al decadimento cellulare e si pu\u00f2 gi\u00e0 studiare una prima valutazione della sensibilit\u00e0 delle cellule leucemiche a questi farmaci (risposta al prednisone). Il consolidamento (metotrexato ad alte dosi), che ha un effetto particolarmente forte sul sistema nervoso centrale, \u00e8 seguito da una terapia di reinduzione; \u00e8 stato dimostrato che l’uso ripetuto della terapia di induzione dopo un periodo di consolidamento pu\u00f2 ridurre significativamente il rischio di recidiva [5,7]. Componenti altrettanto indispensabili di un trattamento leucemico di successo sono la terapia extra-compartimentale (trattamento preventivo del SNC) e la terapia di mantenimento continua e prolungata, che consente la remissione sopprimendo i cloni leucemici resistenti. Al giorno d’oggi, la prevenzione della recidiva nel sistema nervoso centrale viene effettuata principalmente con i farmaci, da un lato con iniezioni intratecali di metotrexato, dall’altro con citostatici ad azione sistemica che infiltrano il cervello (ad esempio, metotrexato ad alte dosi). Questo ha permesso di limitare la radioterapia precoce del SNC a situazioni di rischio molto particolari; sebbene questo porti a una drastica riduzione delle recidive del SNC, \u00e8 associato a effetti tardivi non trascurabili [4,5,8].<\/p>\n

Di particolare rilevanza oggi sono le strategie terapeutiche adattate al rischio, che derivano da vari parametri biologici come la citogenetica e la risposta alla terapia iniziale (Tab. 1).<\/strong> Da un lato, l’obiettivo \u00e8 quello di migliorare la prognosi delle leucemie ad alto rischio attraverso un’ulteriore intensificazione della terapia o l’uso selettivo di nuove sostanze; dall’altro, l’obiettivo \u00e8 quello di evitare una tossicit\u00e0 non necessaria con una prognosi favorevole. La conta cellulare, l’et\u00e0, il sesso, la citogenetica e la risposta iniziale dei linfoblasti nel sangue periferico alla somministrazione di prednisone entro i primi otto giorni sono fattori che influenzano la prognosi [9]. Anche l’ulteriore risposta nel contesto dell’induzione della terapia \u00e8 un parametro prognosticamente rilevante.<\/p>\n

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Studio terapeutico AIEOP-BFM ALL 2009<\/h2>\n

La maggior parte dei centri in Svizzera tratta bambini affetti da ALL nello studio terapeutico multicentrico AIEOP-BFM ALL 2009. Oltre ai “vecchi” Paesi BFM, Svizzera, Germania e Austria, altri quattro Paesi (Italia, Israele, Australia, Repubblica Ceca) hanno concordato un protocollo di trattamento comune (Fig. 1) <\/strong>. L’obiettivo dello studio \u00e8 di includere congiuntamente circa 4000 bambini e adolescenti con ALL e di testare in modo casuale diverse domande rilevanti per la terapia. L’assegnazione ai tre gruppi di rischio SR (rischio standard), MR (rischio medio) e HR (rischio elevato) si basa, da un lato, su criteri biologici come l’ipodiploidia o il riarrangiamento MLL e, dall’altro, sulla valutazione della risposta alla terapia mediante le varie tecniche MRD. I seguenti fattori sono inclusi nella stratificazione del rischio: la risposta della leucemia al pre-stage steroideo di 7 giorni, la diminuzione delle cellule leucemiche nel midollo osseo misurata tramite FACS al giorno di terapia 15 e la malattia minima residua ai giorni 33 e 78 dopo l’inizio della terapia, misurata dalla diminuzione dei riarrangiamenti immunitari specifici della leucemia e del recettore delle cellule T con la PCR quantitativa. [10].<\/p>\n

Nei bambini con un’ottima risposta ai primi 15 giorni di terapia, misurata dalla FACS-MRD, verr\u00e0 testata una riduzione delle dosi di antracicline durante la fase di induzione a due invece che a quattro dosi (R1). Per il gruppo di pazienti pi\u00f9 numeroso MR, sar\u00e0 testato in modo casuale il beneficio – per quanto riguarda il rischio di recidiva – di nove dosi aggiuntive di asparaginasi pegilata a lunga durata d’azione per 20 settimane al termine della fase di chemioterapia intensiva (R2). La terza randomizzazione riguarda i pazienti affetti da HR che, nonostante gli sforzi intensivi degli ultimi decenni, raggiungono ancora un tasso di assenza di recidiva di circa il 50%. In questo gruppo di pazienti, la terapia deve essere intensificata gi\u00e0 nella fase di induzione con quattro somministrazioni aggiuntive di asparaginasi (RHR).<\/p>\n

Trattamento per le recidive<\/h2>\n

I risultati della terapia primaria e i protocolli per le ricadute delle leucemie sono migliorati nel tempo. Con le attuali terapie adattate al rischio, si raggiungono tassi di sopravvivenza a lungo termine di circa l’85% (Fig. 2)<\/strong> [7]. Questo ha portato anche a un continuo adeguamento dell’indicazione per le terapie ad alto dosaggio con reinfusione di cellule staminali. Nell’ambito di un protocollo internazionale di trapianto di cellule staminali (ALL-SCT-BFM 2003), si \u00e8 cercato di stabilire definizioni chiare per l’indicazione al trapianto di cellule staminali allogeniche, sia nel contesto della terapia primaria che in caso di recidiva. Attualmente, esiste un’indicazione per il trapianto di midollo osseo come parte della terapia primaria per alcuni sottogruppi citogenetici prognosticamente sfavorevoli, come il t(9;22), o per una risposta insufficiente alla terapia di induzione [11].<\/p>\n

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L’esperienza del gruppo BFM ha dimostrato che il successo del trattamento delle ricadute dipende dal momento della ricaduta, dal modello della leucemia e dal sottotipo di leucemia [12]. Anche la risposta terapeutica dopo l’induzione della terapia rinnovata e quindi la dinamica del declino della malattia minima residua \u00e8 di particolare importanza prognostica in questo caso; di conseguenza, ulteriori elementi terapeutici, come il trapianto di midollo osseo, sono allineati di conseguenza [13]. C’\u00e8 la fondata speranza che in futuro sia possibile una terapia mirata con anticorpi o inibitori della chinasi pi\u00f9 specifici per vari sottotipi di ALL. Un esempio \u00e8 l’anticorpo CD19 (blinatumomab), che \u00e8 stato in grado di indurre tassi di remissione incoraggianti nelle ALL recidivate negli studi di fase I e II [14]. Altri possibili approcci terapeutici delle terapie mirate riguardano le interazioni con le vie di segnalazione all’interno delle cellule leucemiche. Questo include, ad esempio, la soppressione dell’espressione del gene CRLF2 o l’attivazione anomala del gene JAK.<\/p>\n

Leucemia mieloide acuta<\/h2>\n

Nell’AML, viene colpita una cellula staminale o progenitrice mieloide, responsabile della formazione di granulociti, monociti, piastrine o eritrociti. A differenza dell’ALL, la sottotipizzazione immunologica \u00e8 meno importante nella AML. Anche nella LAM, oltre al sottotipo morfologico (M0-M7 secondo la classificazione FAB), i fattori genetici, la risposta alla terapia e il monitoraggio della malattia residua sono parametri importanti nella valutazione prognostica [15]. Traslocazioni come t(8;21) soprattutto nella LAM, FAB M1\/M2, t(15;17) tipica della LAM, FAB M3, inversione(16) nella LAM e FAB M4 Eo sono fattori favorevoli, mentre alcuni sottotipi con riarrangiamento MLL (11q23) o mutazione del gene FLT3 sono prognosticamente sfavorevoli (Tabella 2)<\/strong> [16].<\/p>\n

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Anche nella LAM sembra non esistere una terapia unica per tutti i sottogruppi. Mentre nella leucemia promielocitica acuta (AML, FAB M3) l’introduzione dell’acido retinoico ha ridotto significativamente il tasso di complicanze e migliorato il tasso di guarigione, altri sottotipi sono quasi impossibili da controllare senza trapianto di midollo osseo. L’iperleucocitosi nella LAM e nel sottotipo FAB M3 \u00e8 una situazione di emergenza e richiede un intervento rapido, poich\u00e9 il rischio di emorragia \u00e8 notevolmente aumentato.<\/p>\n

I farmaci fondamentali per l’induzione della remissione nella LAM sono la citarabina e le antracicline [17,18]. Spesso viene aggiunta anche l’etoposide. Il beneficio aggiuntivo della chemioterapia post-induzione, sempre con citarabina ad alte dosi, \u00e8 stato dimostrato pi\u00f9 volte. Negli ultimi anni, anche la 2-CDA (2-cloro-2-deossiadenosina) \u00e8 stata utilizzata con successo nelle leucemie ad alto rischio, soprattutto in combinazione con la citarabina. Questa combinazione porta alla massima inibizione della sintesi del DNA. A differenza dell’ALL,  l’uso della terapia di mantenimento \u00e8 ancora controverso nell’AML [19]. Anche l’approccio alla terapia diretta al SNC \u00e8 incoerente. Si va dalla monoterapia intratecale con citarabina o metotrexato alla tripla terapia con citarabina, metotrexato e idrocortisone, con o senza radioterapia aggiuntiva. In generale, tuttavia, negli ultimi anni la radioterapia \u00e8 stata notevolmente ridotta o addirittura completamente omessa nella LAM.<\/p>\n

Il tasso di guarigione per la LAM dipende fortemente dai parametri citati, ma oggi raggiunge il 70%. Il trapianto di cellule staminali allogeniche \u00e8 ancora generosamente raccomandato in alcuni gruppi di studio, se \u00e8 disponibile un donatore fratello compatibile. Altri preferiscono un’indicazione adattata al rischio per il trapianto di cellule staminali (SCT). In generale, tuttavia, c’\u00e8 una maggiore riluttanza a raccomandare la SCT. In ogni caso, la SCT \u00e8 indicata in caso di remissione incompleta o di recidiva. La speranza \u00e8 riposta nell’uso mirato degli inibitori della chinasi per le mutazioni individuate, come le mutazioni FLT3 o KIT.<\/p>\n

Effetti tardivi dei trattamenti per la leucemia<\/h2>\n

Con l’aumento dei tassi di sopravvivenza dopo la leucemia, l’attenzione agli effetti tardivi aumenta naturalmente. Per esempio, bisogna considerare la cardiotossicit\u00e0 a lungo termine dopo la terapia per l’AML. L’osteonecrosi e altri eventi vascolari, che sono comuni in ALL, possono anche causare morbilit\u00e0 a lungo termine. Dopo la SCT, gli effetti tardivi sono pi\u00f9 frequenti e pi\u00f9 rilevanti. Il rischio di tumori maligni secondari dipende ancora una volta dai farmaci citostatici utilizzati, e c’\u00e8 anche un aumento del rischio dopo la radioterapia.<\/p>\n

Letteratura:<\/p>\n

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  1. Kinlen L: Infezioni e fattori immunitari nel cancro: il ruolo dell’epidemiologia. Oncogene 2004; 23: 60-75.<\/li>\n
  2. Greaves M: Infezione, risposte immunitarie ed eziologia della leucemia infantile. Nat Rev Cancer 2006; 6(3): 193-203.<\/li>\n
  3. Campano D: Monitoraggio della malattia minima residua nella leucemia linfoblastica acuta infantile. Curr Opin Hematol 2012; 19: 313-318.<\/li>\n
  4. Pui CH, Evans WE: Trattamento della leucemia linfoblastica acuta infantile. N Engl J Med 2006; 354: 166-178.<\/li>\n
  5. M\u00f6ricke A, et al.: La terapia adattata al rischio della leucemia linfoblastica acuta pu\u00f2 ridurre l’onere del trattamento e migliorare la sopravvivenza: risultati del trattamento di 2169 pazienti pediatrici e adolescenti non selezionati, arruolati nello studio ALL-BFM 95. Blood 2008; 111(9): 4477-4489.<\/li>\n
  6. Schrappe M, et al: Risultati a lungo termine di quattro studi consecutivi nell’ALL infantile eseguiti dal gruppo di studio ALL-BFM dal 1981 al 1995. Berlino-Francoforte-M\u00fcnster. Leucemia 2000; 14(12): 2205-2222.<\/li>\n
  7. M\u00f6ricke A, et al: Risultati a lungo termine di cinque studi consecutivi nella leucemia linfoblastica acuta infantile eseguiti dal gruppo di studio ALL-BFM dal 1981 al 2000. Leucemia 2010; 24(2): 265-284.<\/li>\n
  8. Kamps WA, et al: Trattamento orientato alla BFM per i bambini con leucemia linfoblastica acuta senza irradiazione cranica e riduzione del trattamento per i pazienti a rischio standard: risultati del protocollo DCLSG ALL-8 (1991-1996). Leucemia 2002; 16(6): 1099-1111.<\/li>\n
  9. Schrappe M, et al: Miglioramento dell’esito nella leucemia linfoblastica acuta infantile nonostante l’uso ridotto di antracicline e la radioterapia cranica: risultati dello studio ALL-BFM 90. Gruppo di studio tedesco-austro-svizzero ALL-BFM. Sangue 2000; 95(11): 3310-3322.<\/li>\n
  10. Protocollo di trattamento collaborativo internazionale per bambini e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta. http:\/\/clinicaltrials.gov\/show\/NCT01117441.<\/li>\n
  11. Balduzzi A, et al: Chemioterapia versus trapianto allogenico per la leucemia linfoblastica acuta infantile ad altissimo rischio nella prima remissione completa: confronto mediante randomizzazione genetica in uno studio prospettico internazionale. Lancet 2005; 366: 635-642.<\/li>\n
  12. Tallen G, et al: Esito a lungo termine nei bambini con leucemia linfoblastica acuta recidivata dopo la stratificazione del punto di tempo e del sito di recidiva e la chemioterapia multifarmaco a breve durata intensificata: risultati dello studio ALL-REZ BFM 90. J ClinOncol 2010; 28: 2339-2347.<\/li>\n
  13. Eckert C, et al: La malattia minima residua dopo l’induzione \u00e8 il pi\u00f9 forte predittore di prognosi nella leucemia linfoblastica acuta recidivata a rischio intermedio – Risultati a lungo termine dello studio ALL-REZ BFM P95\/96. Eur J Cancer 2012; http:\/\/dx.doi.org\/10.1016\/j.ejca.2012.11.010.<\/li>\n
  14. Schlegel P, et al.: La leucemia linfoblastica acuta pediatrica post-trapianto recidivata\/refrattaria B-precursore mostra una remissione duratura grazie alla terapia con l’anticorpo bispecifico blinatumomab che coinvolge le cellule T . Haematologica 2014; 99(7); 1212-1219.<\/li>\n
  15. Abrahamsson J, et al: Terapia di induzione guidata dalla risposta nella leucemia mieloide acuta pediatrica con un eccellente tasso di remissione. J ClinOncol 2011; 29(3): 310-315.<\/li>\n
  16. Creutzig U, et al.: Comitato AML del Gruppo di Studio Internazionale BFM. Diagnosi e gestione della leucemia mieloide acuta nei bambini e negli adolescenti: raccomandazioni di un gruppo di esperti internazionali. Sangue 2012; 120(16): 3187-3205.<\/li>\n
  17. Creutzig U, et al.: Strategie di trattamento e risultati a lungo termine nei pazienti pediatrici trattati in quattro studi consecutivi di AML-BFM. Leucemia 2005; 19(12): 2030-2042.<\/li>\n
  18. Creutzig U, et al: Meno tossicit\u00e0 con l’ottimizzazione della chemioterapia, ma non con l’aggiunta del fattore stimolante le colonie di granulociti nei bambini e negli adolescenti con leucemia mieloide acuta: risultati di AML-BFM 98. J ClinOncol 2006; 24(27): 4499-4506.<\/li>\n
  19. Perel Y, et al.: Gruppo LAME della Societ\u00e0 Francese di Ematologia e Immunologia Pediatrica. Impatto dell’aggiunta della terapia di mantenimento alla chemioterapia intensiva di induzione e consolidamento per la mieloblasticleucemia acuta infantile: risultati di uno studio prospettico randomizzato, LAME 89\/91. J Clin Oncol 2002; 20(12): 2774-2782.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 14(5): 8-12<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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