{"id":342673,"date":"2015-10-04T02:00:00","date_gmt":"2015-10-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/metodi-di-scelta-per-gli-anticoagulanti-orali-diretti\/"},"modified":"2015-10-04T02:00:00","modified_gmt":"2015-10-04T00:00:00","slug":"metodi-di-scelta-per-gli-anticoagulanti-orali-diretti","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/metodi-di-scelta-per-gli-anticoagulanti-orali-diretti\/","title":{"rendered":"Metodi di scelta per gli anticoagulanti orali diretti"},"content":{"rendered":"<p><strong>Le DOAK influenzano i test di coagulazione di routine in misura variabile a seconda della sostanza, del momento della misurazione e del sistema di test utilizzato. Tuttavia, non \u00e8 possibile ricavare una dichiarazione sulla forza dell&#8217;anticoagulazione, che \u00e8 consueta per gli anticoagulanti convenzionali; ci\u00f2 richiede un test calibrato per il rispettivo DOAK. Nella nostra esperienza, i metodi di scelta sono le modifiche del tempo di trombina per dabigatran e i test cromogenici anti-fattore Xa per gli antagonisti del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Non esiste un intervallo target di effetto anticoagulante. Si deve considerare la possibilit\u00e0 di falsificazione di altri parametri di coagulazione.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Gli anticoagulanti dabigatran etexilato <sup>(Pradaxa\u00ae<\/sup>), rivaroxaban <sup>(Xarelto\u00ae<\/sup>), apixaban <sup>(Eliquis\u00ae<\/sup>) ed edoxaban <sup>(Lixiana\u00ae<\/sup>), che vengono ancora spesso definiti &#8220;nuovi&#8221; anticoagulanti, sono anticoagulanti orali diretti (DOAK) che non dipendono dalla mediazione dell&#8217;antitrombina per il loro effetto. Al contrario, le eparine non frazionate e a basso peso molecolare, l&#8217;eparinoide danaparoide <sup>(Orgaran\u00ae<\/sup>) e il pentasaccaride fondaparinux <sup>(Arixtra\u00ae<\/sup>) sono efficaci solo in presenza di antitrombina, cio\u00e8 indirettamente. Gli antagonisti della vitamina K (VKA), come il fenprocumone <sup>(Marcoumar\u00ae<\/sup>) o l&#8217;acenocumarolo <sup>(Sintrom\u00ae<\/sup>), interferiscono a loro volta con la sintesi vitamina K-dipendente di alcuni fattori della coagulazione.<\/p>\n<p>I DOAK sono sempre pi\u00f9 utilizzati per la profilassi e la terapia del tromboembolismo. Di conseguenza, le domande relative alla gestione di queste sostanze in situazioni complesse stanno diventando sempre pi\u00f9 importanti. Di seguito, verranno presentati i metodi di laboratorio comunemente utilizzati per misurare il loro effetto e le indicazioni per il loro utilizzo.<\/p>\n<h2 id=\"quando-e-interessante-la-misurazione-delleffetto-anticoagulante\">Quando \u00e8 interessante la misurazione dell&#8217;effetto anticoagulante?<\/h2>\n<p>I DOAK attualmente disponibili appartengono a due classi di sostanze <strong>(tab.&nbsp;1):<\/strong><\/p>\n<ul>\n<li>Antagonisti orali della trombina diretta (fattore IIa) con dabigatran etexilato (Pradaxa\u00ae) come unico rappresentante finora.<\/li>\n<li>Antagonisti diretti orali del fattore Xa. Di questa classe sono disponibili in Svizzera Rivaroxaban <sup>(Xarelto\u00ae<\/sup>), apixaban <sup>(Eliquis\u00ae<\/sup>) ed edoxaban <sup>(Lixiana\u00ae<\/sup>).<br \/>\n\t&nbsp;<\/li>\n<\/ul>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-6178\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/10\/tab1_28.jpg\" style=\"height:192px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"352\"><br \/>\n&nbsp;<\/p>\n<p>\nLo spettro delle indicazioni approvate comprende attualmente la profilassi del tromboembolismo dopo l&#8217;intervento di sostituzione totale dell&#8217;anca e del ginocchio, la profilassi dell&#8217;embolia nella fibrillazione atriale non valvolare e la terapia e la profilassi secondaria del tromboembolismo venoso, ma non la profilassi del tromboembolismo nei pazienti medici o di chirurgia generale o nei pazienti con protesi valvolari cardiache meccaniche<strong> (scheda&nbsp;2)<\/strong>.<br \/>\n&nbsp;<\/p>\n<p>\n<img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-6179 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/10\/tab2_28.jpg\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/454;height:165px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"454\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Poich\u00e9 la farmacocinetica e la farmacodinamica dei DOAc sono altamente prevedibili e il potenziale di interazioni farmacologiche \u00e8 relativamente basso, vengono somministrati secondo un programma di dosaggio fisso. Il monitoraggio del loro effetto anticoagulante, come \u00e8 essenziale per i VKA, di solito non \u00e8 necessario, ma pu\u00f2 essere interessante in alcune circostanze [1]:<\/p>\n<ul>\n<li>Procedure e interventi a breve termine se l&#8217;ultimo farmaco \u00e8 stato assunto da meno di 24 ore (pi\u00f9 a lungo, se necessario, in caso di compromissione della funzione renale).<\/li>\n<li>Gestione perioperatoria<\/li>\n<li>Antagonizzazione dell&#8217;effetto anticoagulante<\/li>\n<li>Emorragia<\/li>\n<li>Estremi del peso corporeo<\/li>\n<li>Deterioramento della funzione renale<\/li>\n<li>Sospetto di overdose<\/li>\n<li>Sospette interazioni farmacologiche<\/li>\n<li>Insorgenza di trombosi o emorragie in presenza di una terapia adeguata.<\/li>\n<\/ul>\n<p>A nostro avviso, la misurazione non \u00e8 adatta per verificare la conformit\u00e0, se non altro a causa della breve emivita delle nuove sostanze (tab.&nbsp;1).<\/p>\n<h2 id=\"interpretazione-della-misurazione\">Interpretazione della misurazione<\/h2>\n<p>Quando si interpretano i valori misurati, si devono prendere in considerazione diversi punti:<\/p>\n<ul>\n<li>Per i DOAK non esiste un intervallo target, come \u00e8 comune per l&#8217;anticoagulazione con VKA o eparine.<\/li>\n<li>I test di coagulazione di routine, come Quick\/INR, tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di trombina, sono influenzati dalle DOAK in misura variabile; tuttavia, ci\u00f2 non consente di quantificare il loro effetto anticoagulante. Anche altri parametri di coagulazione possono essere falsificati. La natura e la forza di queste influenze sono variabili e sono in gran parte determinate dal punto d&#8217;azione del farmaco, dall&#8217;intervallo tra l&#8217;ultima ingestione e il prelievo di sangue e dai reagenti e sistemi di analisi utilizzati. \u00c8 consigliabile valutare quest&#8217;ultimo punto nelle condizioni del proprio laboratorio.<\/li>\n<li>Tempo di misurazione: per la misurazione della concentrazione plasmatica massima di un DOAK, il campione di sangue deve essere prelevato circa tre ore dopo l&#8217;assunzione del farmaco<strong> (tab.&nbsp;1), <\/strong>per la misurazione del livello di valle dopo 12-24 ore. Naturalmente, l&#8217;effetto sui test di coagulazione \u00e8 maggiore al momento della massima concentrazione plasmatica.<\/li>\n<\/ul>\n<h2 id=\"dabigatran-etexilato\">Dabigatran etexilato<\/h2>\n<p>Come antagonista diretto della trombina, dabigatran ha l&#8217;effetto pi\u00f9 forte sul tempo di trombina dei test di routine, seguito dall&#8217;aPTT e, in misura minore, anche dal Quick\/INR. Con una concentrazione plasmatica di dabigatran di 100 ng\/ml, ci si pu\u00f2 aspettare un prolungamento del tempo di trombina e dell&#8217;aPTT, mentre il valore Quick \u00e8 tipicamente ancora nell&#8217;intervallo normale. Queste influenze variano a seconda del reagente utilizzato [2]. Un esempio di reagente aPTT comparativamente sensibile \u00e8 Pathromtin SL\u00ae.<br \/>\nI test pi\u00f9 comuni per quantificare l&#8217;effetto di dabigatran si basano su modifiche del tempo di trombina calibrate con standard di concentrazione di dabigatran. Sono sensibili nell&#8217;intervallo di concentrazione tra 50-1000&nbsp;ng\/ml. Un esempio di test disponibile in commercio \u00e8 il test <sup>Hemoclot\u00ae<\/sup>.<\/p>\n<p>Il tempo di trombina di routine \u00e8 adatto come test sensibile per escludere una concentrazione significativa di dabigatran. Pu\u00f2 essere utilizzato per l&#8217;orientamento se non \u00e8 disponibile un test quantitativo <strong>(Tab.&nbsp;3).<\/strong><br \/>\n&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-6180 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/10\/tab3_29.jpg\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/345;height:188px; width:599px\" width=\"1100\" height=\"345\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Poich\u00e9 il tipo pi\u00f9 comune di misurazione del fibrinogeno secondo Clauss rappresenta metodicamente una modifica del tempo di trombina, questo \u00e8 influenzato anche da dabigatran.<br \/>\nQuesto pu\u00f2 comportare un prolungamento del tempo di coagulazione e di conseguenza una sottostima della concentrazione di fibrinogeno.<\/p>\n<p>Anche i metodi di misurazione dell&#8217;antitrombina che utilizzano l&#8217;inibizione della trombina come endpoint possono essere influenzati da dabigatran (sovrastima dei livelli di antitrombina). Al contrario, i metodi basati sull&#8217;inibizione del fattore Xa non sono falsificati.<\/p>\n<h2 id=\"rivaroxaban-apixaban-edoxaban\">Rivaroxaban, apixaban, edoxaban<\/h2>\n<p>Il livello plasmatico massimo viene misurato circa due o quattro ore dopo l&#8217;assunzione <strong>(tab.&nbsp;1)<\/strong>. Oltre al test Quick e all&#8217;INR, anche gli antagonisti diretti del fattore Xa influenzano in misura minore l&#8217;aPTT, ma soprattutto, ovviamente, tutti i metodi anti-fattore Xa, come quelli utilizzati per monitorare le eparine non frazionate o a basso peso molecolare. A differenza di dabigatran, gli antagonisti del fattore Xa non influenzano il tempo di trombina [3] <strong>(Tab. 3)<\/strong>.<\/p>\n<p>La misura in cui il test Quick e l&#8217;INR sono influenzati pu\u00f2 variare notevolmente a seconda del sistema di test e del reagente della tromboplastina. Un esempio di reagente relativamente sensibile \u00e8 Neoplastin\u00ae, uno meno sensibile \u00e8 <sup>Innovin\u00ae<\/sup>.<\/p>\n<p>I metodi pi\u00f9 comuni per quantificare l&#8217;effetto anticoagulante, che correlano meglio con la concentrazione plasmatica, sono i test cromogenici anti-fattore Xa, utilizzati anche per le eparine. Questi sono calibrati utilizzando standard di concentrazione che sono disponibili anche in commercio (ad esempio da Hyphen Biomed, Technoclone o Stago).<\/p>\n<p>Se non \u00e8 disponibile un metodo anti-fattore Xa quantitativo e specificamente calibrato, un metodo anti-fattore Xa di routine (eparina) \u00e8 adatto come test di orientamento ed esclusione <strong>(Tab. 3)<\/strong>.<\/p>\n<p>Come gi\u00e0 detto, il tempo di trombina non \u00e8 influenzato dagli antagonisti diretti del fattore Xa; questo vale quindi anche per la misurazione del fibrinogeno secondo Clauss. Anche i test di antitrombina che utilizzano l&#8217;inibizione della trombina come endpoint non sono interessati &#8211; quelli con endpoint anti-fattore Xa, invece, possono determinare una sovrastima dei livelli di antitrombina.<\/p>\n<p>Anche altri test dipendenti dal fattore X possono essere falsificati [4]:<\/p>\n<ul>\n<li>Il tempo di veleno di vipera Russel diluito (dRVVT) come test per il lupus anticoagulante pu\u00f2 essere falsamente patologico.<\/li>\n<li>I test di resistenza alla proteina C attivata (resistenza APC nella mutazione del fattore V Leiden) possono essere falsi-normali.<\/li>\n<li>I test che misurano la funzione della proteina C e della proteina S possono essere falsi-normali.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Se necessario, la misurazione deve essere ripetuta dopo l&#8217;interruzione della terapia anticoagulante o al momento di un livello plasmatico minimo dell&#8217;antagonista del fattore Xa, 12-24 ore dopo l&#8217;ultima assunzione. Poich\u00e9 spesso il laboratorio non viene informato se si sta assumendo un anticoagulante al momento della richiesta di analisi e, in tal caso, quale e a quale distanza dal prelievo del campione, il nostro laboratorio misura sempre l&#8217;attivit\u00e0 del fattore Xa per i parametri critici, al fine di garantire la validit\u00e0 del risultato.<br \/>\n&nbsp;<\/p>\n<p>Letteratura:<\/p>\n<ol>\n<li>Baglin T, et al: Misurare gli inibitori diretti orali della trombina e del fattore Xa: una raccomandazione del Sottocomitato sul Controllo dell&#8217;Anticoagulazione del Comitato Scientifico e di Standardizzazione della Societ\u00e0 Internazionale sulla Trombosi e l&#8217;Emostasi. J Thromb Haemost 2013; 11: 756-760.<\/li>\n<li>Harenberg J, et al.: Determinazione di dabigatran in campioni di plasma umano. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 16-22.<\/li>\n<li>Mani H, et al: Rivaroxaban influenza in modo differenziato i test di coagulazione globale ex vivo in base al tempo di somministrazione. Thromb Haemost 2011; 106: 156-164.<\/li>\n<li>Hillarp A, et al: Effetti dell&#8217;inibitore orale diretto del fattore Xa, rivaroxaban, sui test di coagulazione comunemente utilizzati. J Thromb Haemost 2011; 9: 133-139.<\/li>\n<\/ol>\n<p>\n<em>PRATICA GP 2015; 10(9): 27-29<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Le DOAK influenzano i test di coagulazione di routine in misura variabile a seconda della sostanza, del momento della misurazione e del sistema di test utilizzato. 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