{"id":342983,"date":"2015-08-04T02:00:00","date_gmt":"2015-08-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuovi-promettenti-metodi-di-diagnosi-prenatale\/"},"modified":"2015-08-04T02:00:00","modified_gmt":"2015-08-04T00:00:00","slug":"nuovi-promettenti-metodi-di-diagnosi-prenatale","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuovi-promettenti-metodi-di-diagnosi-prenatale\/","title":{"rendered":"Nuovi promettenti metodi di diagnosi prenatale"},"content":{"rendered":"

Il test prenatale non invasivo (NIPT) \u00e8 un nuovo metodo affidabile per la diagnosi precoce delle aneuploidie pi\u00f9 comuni. La sensibilit\u00e0 e la specificit\u00e0 della NIPT per il rilevamento della trisomia 21 fetale sono >99% con un tasso di falsi positivi dello 0,1-0,4%. Soprattutto nelle donne con un rischio maggiore di aneuploidie, ad esempio l’et\u00e0 materna avanzata o l’aumento del rischio nel test del primo trimestre (ETT), la NIPT pu\u00f2 essere utilmente impiegata. La consulenza qualificata delle donne in gravidanza, come base decisionale per qualsiasi forma di diagnosi prenatale, \u00e8 di importanza centrale. In una popolazione ad altissimo rischio e soprattutto nei casi di risultati ecografici anormali, la NIPT non \u00e8 principalmente indicata, poich\u00e9 circa il 30% dei difetti cromosomici non viene rilevato dalla NIPT.<\/strong><\/p>\n

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In Svizzera, alla maggior parte delle donne incinte tra l’11esima e la 14esima settimana di gravidanza (SSW) viene offerto il cosiddetto test del primo trimestre (ETT), che consente di calcolare il rischio di trisomia 21, 13 e 18 in base all’et\u00e0 materna e a due parametri sierici materni (beta-HCG e PAPP-A) in combinazione con la misurazione ecografica della plica nucale. La misurazione della piega nucale, che pu\u00f2 essere allargata nelle trisomie ma anche in altre aberrazioni cromosomiche, sindromi o malformazioni fetali, \u00e8 fattibile quando la lunghezza del vertice fetale \u00e8 di 45-84 mm. Con una sensibilit\u00e0 di circa il 90% e un tasso di falsi positivi del 3-5%, \u00e8 possibile rilevare le anomalie cromosomiche numeriche pi\u00f9 comuni [1]. I costi dell’ecografia e dell’ETT sono coperti dall’assicurazione sanitaria in Svizzera. La maggior parte delle donne incinte opta per l’ecografia all’11\u00b0-14\u00b0 settimana di gravidanza. SSW e l’ETT (Fig. 1).<\/strong><\/p>\n

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Le linee guida per la tutela della maternit\u00e0 prevedono anche un secondo screening degli organi fetali alla 20-22esima settimana di gravidanza. SSW ha fornito. Oltre alle malformazioni degli organi e alla crescita fetale, l’attenzione si concentra anche sui cosiddetti soft marker come indicatori indiretti delle aneuploidie. I marcatori morbidi includono l’osso nasale ipoplasico, l’arteria succlavia destra aberrante (ARSA), le cisti del plesso corioideo o la macchia bianca nel cuore. Gli svantaggi dei marcatori morbidi sono la loro bassa sensibilit\u00e0 e l’alto tasso di falsi positivi [2]. Un terzo esame ecografico alla 30\u00b0-32\u00b0 settimana di gravidanza. Si tratta di una pratica comune, in quanto numerosi disturbi fetali, soprattutto il ritardo di crescita, le anomalie del liquido amniotico, ma anche le malformazioni del cervello, del tratto urogenitale e gastrointestinale, spesso possono essere diagnosticati solo nel terzo trimestre.<\/p>\n

Se l’ETT risulta in una valutazione del rischio superiore al rischio medio di una donna incinta di 35 anni (1:300), o se ci sono anomalie ecografiche, di solito si raccomanda alla paziente un ulteriore approfondimento diagnostico. Per il rilevamento delle anomalie cromosomiche numeriche e strutturali, la diagnosi invasiva mediante il prelievo dei villi coriali o l’amniocentesi a partire dall’11\u00aa o 16\u00aa settimana di gravidanza rimane il gold standard.<\/p>\n

Il rischio di aborto spontaneo associato allo screening invasivo \u00e8 dello 0,5-1%, per cui l’indicazione deve essere molto rigorosa e fornita solo dopo che la paziente \u00e8 stata pienamente informata [3].<\/p>\n

Metodo di test prenatale non invasivo (NIPT)<\/h2>\n

I NIPT di oggi si basano sulla scoperta di Dennis Lo che il DNA fetale libero da cellule pu\u00f2 essere rilevato nel plasma e nel siero della madre [4,5]. Dal 2012, il NIPT \u00e8 disponibile in Svizzera per testare le aneuploidie fetali pi\u00f9 comuni. I costi di circa 900-1300 CHF devono attualmente essere sostenuti dai pazienti stessi.<\/p>\n

Circa il 10-13% del DNA libero da cellule circolante nella circolazione materna \u00e8 costituito da DNA fetale (placentare), che viene rilasciato dalla placenta nel sangue materno durante la gravidanza e non \u00e8 pi\u00f9 rilevabile entro poche ore dalla nascita. Utilizzando il sequenziamento di nuova generazione, noto anche come sequenziamento genomico massivo parallelo, questi frammenti di DNA senza cellule possono essere sequenziati in pochi giorni.<\/p>\n

In Svizzera sono attualmente disponibili quattro diversi NIPT (Tab. 1) <\/strong>. Questi offrono test per la trisomia fetale 21, 13, 18 e la determinazione del sesso. Il sequenziamento del genoma intero (PraenaTest\u00ae<\/sup>, Prendia\u00ae<\/sup>) amplifica e sequenzia l’intero DNA libero da cellule (DNA libero da cellule materne e fetali). Dopo aver assegnato i frammenti di DNA al cromosoma corrispondente, la quantit\u00e0 di frammenti di DNA viene confrontata con un genoma di riferimento. Nel caso della trisomia 21 fetale, si riscontra una piccola differenza di quantit\u00e0 rispetto al riferimento, corrispondente alla piccola quota fetale del DNA libero da cellule totale.<\/p>\n

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Il cosiddetto sequenziamento mirato (Harmony\u00ae<\/sup>), in cui vengono amplificati e sequenziati solo i frammenti di alcuni cromosomi target (ad esempio, i cromosomi 21, 13 e 18), \u00e8 un’analisi un po’ pi\u00f9 economica.<\/p>\n

Un altro metodo, che permette di distinguere il DNA materno da quello fetale attraverso il sequenziamento di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), si basa sul test Panorama\u00ae. La tecnologia SNP ha il vantaggio di rilevare le triploidie, poich\u00e9 non si tratta di un confronto puro della quantit\u00e0 di DNA. Tuttavia, non \u00e8 adatto nelle situazioni in cui il feto non \u00e8 geneticamente legato ai leucociti materni, ad esempio dopo un trapianto di midollo osseo materno o dopo una donazione di ovuli.<\/p>\n

Per le gravidanze gemellari e i disturbi dei cromosomi sessuali, l’esperienza complessiva con il NIPT \u00e8 ancora molto limitata, eppure viene offerto dalla maggior parte delle aziende.  <\/p>\n

Per ottenere un risultato significativo, \u00e8 necessaria una percentuale minima di DNA fetale libero da cellule del 4-8% nel sangue materno. Fino al 5% delle analisi non pu\u00f2 essere valutato a causa di una quantit\u00e0 insufficiente di DNA fetale.<\/p>\n

Ruolo del NIPT nella diagnostica prenatale<\/h2>\n

Un vantaggio della NIPT rispetto all’ETT per il rilevamento delle aneuploidie \u00e8 il tasso significativamente pi\u00f9 basso di risultati falsi positivi (0,1-0,4% rispetto al 3-5%). L’elevata sensibilit\u00e0 e specificit\u00e0 consentono anche di rilevare in modo affidabile i tre disturbi cromosomici pi\u00f9 comuni, senza il rischio di una diagnostica invasiva. La sensibilit\u00e0 per rilevare la trisomia 21 \u00e8 del 99% su >, dell’89% per la trisomia 13 e del 98% per la trisomia 18 [6].<\/p>\n

Il valore predittivo positivo (PPV) e quindi la probabilit\u00e0 che un feto con un risultato positivo del test abbia effettivamente la malattia dipendono in modo cruciale dalla prevalenza della malattia nel collettivo. Il PPV raggiunge il 91% nei collettivi ad alto rischio [7] ed \u00e8 significativamente pi\u00f9 basso nel collettivo a basso rischio, pari al 45% [8].<\/p>\n

Tuttavia, il valore predittivo negativo \u00e8 del 100% anche nella popolazione a basso rischio, per cui una trisomia 21 fetale pu\u00f2 essere ampiamente esclusa in caso di risultato negativo [8].<\/p>\n

Va notato, tuttavia, che i NIPT non possono essere classificati come test diagnostici. In pratica, ci\u00f2 significa che un risultato anomalo, ad esempio prima di un aborto, deve essere confermato mediante una diagnostica invasiva.<\/p>\n

Finestra temporale e durata dell’analisi<\/h2>\n

A seconda del fornitore, il NIPT \u00e8 possibile dalla nona o decima settimana di gravidanza fino alla nascita. L’elaborazione del campione richiede di solito una decina di giorni lavorativi, per cui la persona sottoposta al test pu\u00f2 aspettarsi un risultato al massimo dopo due settimane. In alcuni casi viene offerta anche l’elaborazione rapida entro una settimana.<\/p>\n

Chi dovrebbe sottoporsi al test?<\/h2>\n

Al momento, i NIPT non sono raccomandati come test di screening generale. Tuttavia, i ginecologi e i medici di base che forniscono assistenza dovrebbero ora informare tutte le donne incinte sulla possibilit\u00e0 di NIPT. Il consulto medico \u00e8 di importanza centrale in questo contesto [9]. In particolare, le rispettive possibilit\u00e0 e limitazioni dei diversi metodi e le considerazioni etiche dovrebbero avere un ruolo. I punti chiave della consulenza per il NIPT sono riassunti nella Tabella 2 e 3<\/strong> e nella Figura 2<\/strong>.<\/p>\n

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La questione dello screening NIPT generale come parte dell’assistenza prenatale obbligatoria \u00e8 discussa a livello nazionale e internazionale. Poich\u00e9 uno screening generale comporterebbe costi considerevoli, uno screening in due fasi basato sui risultati dell’ETT sembra pi\u00f9 efficiente dal punto di vista dei costi. In Svizzera, tuttavia, sono soprattutto le pazienti con un rischio basso o medio di aneuploidie fetali a sottoporsi al NIPT [6]. La necessit\u00e0 di una maggiore certezza nella diagnosi di una trisomia sembra quindi essere il motivo pi\u00f9 frequente per eseguire la NIPT, indipendentemente dal calcolo del rischio.<\/p>\n

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Secondo le linee guida di ACOG, ISUOG e SGGG, la NIPT pu\u00f2 essere presa in considerazione soprattutto nelle seguenti situazioni [10]:<\/p>\n

    \n
  • Et\u00e0 materna >35 anni<\/li>\n
  • ETT anormale con ecografia non evidente<\/li>\n
  • Trisomia in una gravidanza precedente<\/li>\n
  • Traslocazione robertsoniana bilanciata dei genitori.<\/li>\n<\/ul>\n

    La NIPT non \u00e8 raccomandata in caso di risultati ecografici anormali, come una translucenza nucale marcatamente aumentata o un’anomalia fetale, poich\u00e9 circa il 30% dei difetti cromosomici non viene rilevato dalla NIPT [11,12]. In questo caso, si raccomanda una diagnostica invasiva. In questa popolazione ad alto rischio, si deve considerare anche il ritardo di una diagnosi definitiva attraverso la NIPT a monte.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    La consulenza \u00e8 diversa per i genitori che desiderano continuare la gravidanza in ogni caso in presenza di un’anomalia fetale, in particolare la trisomia 21. In questo caso, il NIPT pu\u00f2 essere uno strumento per prepararsi a una possibile malattia del bambino senza mettere in pericolo la gravidanza. Un albero decisionale, come mostrato nella figura 2<\/strong>, pu\u00f2 essere utile per consigliare una paziente incinta.<\/p>\n

    Il futuro della diagnostica prenatale<\/h2>\n

    L’ampliamento dello spettro dei disturbi cromosomici che possono essere diagnosticati mediante NIPT \u00e8 necessario a causa del rapido sviluppo di questi metodi.          La tecnologia \u00e8 prevedibile. Le anomalie cromosomiche strutturali, soprattutto le microdelezioni, sono gi\u00e0 state incluse nell’ampia gamma di analisi. La convalida per le rispettive malattie \u00e8 ancora in corso.<\/p>\n

    \u00c8 ipotizzabile che, man mano che le analisi NIPT diventeranno pi\u00f9 veloci e quindi pi\u00f9 economiche, la biochimica del siero (beta-HCG e PAPP-A) diventer\u00e0 superflua e l’ETT sar\u00e0 sostituito come metodo di screening ampio per le aneuploidie. Sonografia nell’11\u00b0-14\u00b0 settimana. Tuttavia, il check-up prenatale con la misurazione della plica nucale e la diagnosi precoce degli organi rimarr\u00e0 una parte essenziale dell’assistenza prenatale.<\/p>\n

    Il rapido progresso medico nel campo della diagnostica prenatale richiede una consulenza differenziata alle donne in gravidanza. Il rinvio a un centro perinatale universitario per una consulenza sullo stato attuale delle opzioni pu\u00f2 promuovere il processo decisionale in termini di empowerment della paziente.<\/p>\n

    Letteratura:<\/p>\n

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    1. Kagan KO, et al: Screening delle trisomie 21, 18 e 13 attraverso l’et\u00e0 materna, la translucenza nucale fetale, la frequenza cardiaca fetale, la beta-hCG libera e la proteina plasmatica-A associata alla gravidanza. Hum Reprod 2008; 23(9): 1968-1975.<\/li>\n
    2. Agathokleous M, et al: Meta-analisi dei marcatori del secondo trimestre per la trisomia 21. Ultrasuoni Obstet Gynecol 2013; 41(3): 247-261.<\/li>\n
    3. Tabor A, Alfirevic Z: Aggiornamento sui rischi legati alle procedure per le tecniche di diagnosi prenatale. Fetal Diagn Ther 2010; 27(1): 1-7.<\/li>\n
    4. Lo, YM, et al: Presenza di DNA fetale nel plasma e nel siero materno. Lancet 1997; 350(9076): 485-487.<\/li>\n
    5. Lapaire O, et al: Georg Schmorl sui trofoblasti nella circolazione materna. Placenta 2007; 28(1): 1-5.<\/li>\n
    6. Manegold-Brauer G, et al.: Una nuova era nell’assistenza prenatale: i test prenatali non invasivi in Svizzera. Swiss Med Wkly 2014; 144: w13915.<\/li>\n
    7. Song Y, et al.: Test prenatale non invasivo delle aneuploidie fetali mediante sequenziamento massivo parallelo in una popolazione cinese prospettica. Prenat Diagn 2013; 33(7): 700-706.<\/li>\n
    8. Bianchi DW, Rava RP, Sehnert AJ: Il sequenziamento del DNA rispetto allo screening prenatale standard delle aneuploidie. N Engl J Med 2014; 371(6): 578.<\/li>\n
    9. Han CS, Platt LD: Test prenatali non invasivi: necessit\u00e0 di un entusiasmo informato. Am J Obstet Gynecol 2014; 211(6): 577-580.<\/li>\n
    10. Parere della Commissione n. 545: Test prenatale non invasivo per l’aneuploidia fetale. Obstet Gynecol 2012; 120(6): 1532-1534.<\/li>\n
    11. Salomon LJ, et al: Dichiarazione di consenso ISUOG sull’impatto dei test prenatali non invasivi (NIPT) sulla pratica dell’ecografia prenatale. Ultrasuoni Obstet Gynecol 2014; 44(1): 122-123.<\/li>\n
    12. Manegold-Brauer G, et al.: Adozione dei test prenatali non invasivi (NIPT) e impatto sulle procedure invasive in un centro di riferimento terziario. Arch Gynecol Obstet 2015.<\/li>\n<\/ol>\n

      PRATICA GP 2015; 10(7): 34-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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