{"id":343130,"date":"2015-05-22T01:00:00","date_gmt":"2015-05-21T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/opzioni-terapeutiche-per-i-gliomi-di-grado-superiore\/"},"modified":"2015-05-22T01:00:00","modified_gmt":"2015-05-21T23:00:00","slug":"opzioni-terapeutiche-per-i-gliomi-di-grado-superiore","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/opzioni-terapeutiche-per-i-gliomi-di-grado-superiore\/","title":{"rendered":"Opzioni terapeutiche per i gliomi di grado superiore"},"content":{"rendered":"<p><strong>L&#8217;istologia (resezione del tumore o biopsia) \u00e8 essenziale per diagnosticare i gliomi di grado superiore e valutare la prognosi e la terapia. I marcatori molecolari servono come supplemento alla classificazione OMS per quanto riguarda il decorso previsto della malattia e la risposta terapeutica alla chemioterapia alchilante. La terapia standard per i pazienti di et\u00e0 inferiore a 65 o 70 anni consiste in una radioterapia e chemioterapia combinate con temozolomide (TMZ) concomitante e adiuvante. I pazienti di et\u00e0 superiore a 65 o 70 anni hanno un vantaggio di sopravvivenza con la chemioterapia con TMZ nel caso di un promotore MGMT metilato; senza un promotore MGMT metilato, si raccomanda la sola radioterapia. Negli oligodendrogliomi anaplastici e negli oligoastrocitomi con codelezione 1p\/19q, c&#8217;\u00e8 un vantaggio di sopravvivenza in caso di chemioterapia alchilante precoce (PCV o TMZ).<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>I gliomi anaplastici e i glioblastomi sono tra i tumori cerebrali maligni pi\u00f9 comuni. Sono caratterizzate da una prognosi sfavorevole. La conferma istologica tramite biopsia chirurgica del tessuto \u00e8 necessaria per stabilire la diagnosi. Per tutti i gliomi maligni, si dovrebbe puntare a un alto grado di resezione, per quanto possibile senza dover accettare un deficit neurologico permanente, a causa della prognosi pi\u00f9 favorevole. I tumori cerebrali sono classificati nei gradi da I a IV secondo la classificazione dell&#8217;OMS (2007), basata su criteri anatomo-patologici. Lo scopo di questa classificazione \u00e8 quello di fornire indicazioni sulla prognosi, sul decorso clinico e sulle opzioni terapeutiche basate sull&#8217;evidenza, in base al grado di malignit\u00e0.<\/p>\n<h2 id=\"marcatori-molecolari\">Marcatori molecolari<\/h2>\n<p>Negli ultimi anni, sono stati identificati dei marcatori molecolari che caratterizzano i sottotipi di glioma con prognosi e risposte diverse alle terapie. Un marcatore con valore prognostico informa sulla prognosi della malattia indipendentemente dalla terapia effettuata. Particolarmente importante per il processo decisionale clinico \u00e8 un marcatore con valore predittivo che preveda la risposta a una particolare terapia.<\/p>\n<ul>\n<li><strong>Codelezione 1p\/19q: <\/strong>un marcatore molecolare strettamente associato ai tumori oligodendrogliali \u00e8 la perdita combinata dei bracci cromosomici 1p e 19q (&#8220;perdita di eterozigosi&#8221;, LOH-1p\/19q, codelezione 1p\/19q).<\/li>\n<li><strong>Promotore MGMT: <\/strong>un altro importante marcatore \u00e8 lo stato di metilazione del promotore della O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT). MGMT \u00e8 una proteina di riparazione del DNA che riduce gli effetti della chemioterapia alchilante. Nel caso della metilazione del promotore, il gene MGMT viene espresso a un livello ridotto, migliorando cos\u00ec relativamente l&#8217;efficacia della chemioterapia alchilante. Un promotore MGMT metilato ha un valore prognostico favorevole per i gliomi di grado WHO III e IV e, a seconda del sottogruppo, \u00e8 anche predittivo in termini di vantaggio di sopravvivenza in caso di chemioterapia alchilante.<\/li>\n<li><strong>Mutazione IDH: <\/strong>un marcatore prognosticamente favorevole in tutte le gliomentalit\u00e0 \u00e8 una mutazione nel gene dell&#8217;isocitrato deigenasi (IDH)-1 o -2. I pazienti con astrocitoma anaplastico senza mutazione IDH (IDH wild type) hanno una prognosi meno favorevole rispetto ai pazienti con glioblastoma con mutazione IDH [1]. Si ritiene che i glioblastomi IDH-mutati siano nati da tumori di grado II o III in termini di progressione maligna (glioblastomi secondari), a differenza dei glioblastomi primari, che sono caratterizzati da IDH wild-type e probabilmente rappresentano un&#8217;entit\u00e0 biologicamente diversa.\n<p>  Di seguito, forniremo una panoramica delle attuali opzioni terapeutiche, tenendo conto della classificazione WHO, dei marcatori molecolari e dell&#8217;et\u00e0 dei pazienti; un percorso decisionale clinico suggerito \u00e8 riassunto nelle <strong>Figure 1 e 2 <\/strong>.<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-5671\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb1_s25.png\" style=\"height:398px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"729\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-5672 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/689;height:376px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"689\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-800x501.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-120x75.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-90x56.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-320x200.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-560x351.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"oligodendrogliomi-anaplastici-e-oligoastrogliomi-di-grado-who-iii\">Oligodendrogliomi anaplastici e oligoastrogliomi di grado WHO III<\/h2>\n<p>La presenza di una codelezione 1p\/19q, strettamente associata alla mutazione IDH, \u00e8 fondamentale per la decisione terapeutica nei gliomi anaplastici di origine oligodendrogliale. Questi pazienti traggono beneficio dalla combinazione di radioterapia e chemioterapia con procarbazina, lomustina (CCNU) e vincristina (regime PCV) alla diagnosi iniziale rispetto alla sola radioterapia, secondo il follow-up a lungo termine degli studi RTOG-9402 e EORTC-26951 [2,3]. I dati dello studio NOA-04 mostrano la stessa efficacia dei regimi con PCV resp. con temozolomide (TMZ) nei gliomi anaplastici nel complesso. A causa della tossicit\u00e0 del regime PCV, spesso viene preferita la TMZ, meglio tollerata. Che la sola chemioterapia alchilante sia equivalente alla combinazione diretta di chemioterapia e radioterapia come terapia di prima linea \u00e8 piuttosto improbabile se si considerano i dati disponibili. In caso di sola chemioterapia alla diagnosi iniziale, la radioterapia deve essere somministrata in caso di progressione del tumore. Inoltre, non esistono raccomandazioni terapeutiche standardizzate per la recidiva del tumore. Si possono applicare anche le opzioni per il glioblastoma <strong>(Tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-5673 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/559;height:305px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"559\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-800x407.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-120x61.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-90x46.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-320x163.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-560x285.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"astrocitomi-anaplastici-grado-oms-iii\">Astrocitomi anaplastici, grado OMS III<\/h2>\n<p>Secondo lo studio NOA-04, per la terapia di prima linea, la chemioterapia con TMZ o PCV seguita da radioterapia alla ricaduta \u00e8 equivalente alla radioterapia primaria seguita da TMZ o PCV alla ricaduta. Per i pazienti con glioma anaplastico senza codelezione 1p\/19q, il ruolo della chemioterapia con TMZ in aggiunta alla radioterapia nel trattamento di prima linea \u00e8 attualmente oggetto di uno studio di fase III (studio CATNON). La codelezione 1p\/19q, la metilazione del promotore MGMT e la mutazione IDH sono biomarcatori prognostici e possono essere utili per differenziare i tumori oligodendrogliali (1p\/19q) e i glioblastomi (IDH). Inoltre, nei gliomi anaplastici senza mutazione IDH, un promotore MGMT metilato \u00e8 predittivo di una prolungata sopravvivenza libera da progressione in caso di chemioterapia alchilante con o senza radioterapia. Per la recidiva del tumore dopo la radioterapia e la chemioterapia con TMZ o PCV, non esistono raccomandazioni affidabili; le opzioni sono analoghe a quelle per la recidiva del glioblastoma.<\/p>\n<h2 id=\"glioblastoma-grado-oms-iv\">Glioblastoma, grado OMS IV<\/h2>\n<p>I fattori prognostici sfavorevoli nei glioblastomi sono l&#8217;et\u00e0 avanzata, il cattivo stato di Karnofsky-Perfomance, la bassa estensione della resezione, l&#8217;assenza di mutazione IDH e un promotore MGMT non metilato. La radioterapia con chemioterapia concomitante e adiuvante con TMZ, che si \u00e8 affermata dopo lo studio EORTC-NCIC, continua ad essere considerata come terapia di prima linea [4]. La metilazione del promotore MGMT \u00e8 anche predittiva di una buona risposta alla radiochemioterapia. Per i pazienti anziani di et\u00e0 superiore a 65 o 70 anni senza stratificazione in base al profilo molecolare, finora non \u00e8 stato dimostrato alcun vantaggio clinicamente rilevante della radiochemioterapia combinata, vista l&#8217;elevata tossicit\u00e0 del regime nei pazienti anziani. Per i pazienti anziani con promotore MGMT metilato, \u00e8 stato dimostrato un beneficio di sopravvivenza con la monoterapia con TMZ rispetto alla radioterapia [5,6]. Senza conoscere lo stato di MGMT o nel caso di un promotore MGMT non metilato, la terapia di scelta nei pazienti anziani \u00e8 la sola radioterapia con un protocollo ipofrazionato (10\u00d7 3,4&nbsp;Gy), che \u00e8 equivalente o forse addirittura superiore alla radioterapia convenzionalmente frazionata [6].<\/p>\n<p>Bevacizumab, un anticorpo contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), non ha mostrato alcun effetto sulla sopravvivenza globale in due studi randomizzati di fase III [7,8].<\/p>\n<p>I risultati dello studio di fase III EF-14 sono stati presentati alla fine del 2014. Ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza di 19,6 vs. 16,6 mesi con l&#8217;aggiunta di NovoTTF-100A (Tumour Treating Fields) alla terapia standard [9]. La terapia consiste in campi elettrici alternati applicati alla testa attraverso una maschera per almeno 18 ore al giorno. Il valore di NovoTTF per la terapia di prima linea del glioblastoma nella pratica clinica \u00e8 attualmente oggetto di discussione nei circoli di esperti e presso le autorit\u00e0 regolatorie.<\/p>\n<p>In caso di progressione del tumore, le opzioni terapeutiche sono limitate, non standardizzate e poco basate sull&#8217;evidenza. Una nuova resezione pu\u00f2 essere utile nei pazienti giovani con una buona condizione generale e una localizzazione favorevole del tumore. Le chemioterapie comprendono i nitrosoureas come la lomustina\/CCNU, la TMZ o il bevacizumab<strong> (scheda&nbsp;1)<\/strong>. Ulteriori informazioni si trovano nelle linee guida dell&#8217;Associazione Europea di Neuro-Oncologia (EANO) [10].<\/p>\n<h2 id=\"terapie-di-supporto\">Terapie di supporto<\/h2>\n<p>Oltre alla terapia specifica per il tumore, l&#8217;uso ottimale di corticosteroidi, farmaci anticonvulsivanti e supporto psico-oncologico \u00e8 molto importante per la gestione dei gliomi. Gli steroidi (desametasone fino a un massimo di 16&nbsp;mg come dose singola al mattino) possono essere utili in caso di deterioramento clinico o pressione intracranica e durante la radioterapia. Per evitare effetti collaterali, si deve puntare ad un uso limitato nel tempo, a seconda della clinica. Per la terapia anticonvulsivante, sono preferibili sostanze non enzimatiche come il levetiracetam o la lamotrigina. Molto potente nella profilassi delle crisi epilettiche \u00e8 anche l&#8217;acido valproico, inibitore enzimatico, per il quale si stanno discutendo anche effetti antitumorali diretti.<\/p>\n<h2 id=\"prospettiva\">Prospettiva<\/h2>\n<p>Negli attuali studi clinici, gli approcci immunoterapeutici sono particolarmente promettenti. Gli studi di vaccinazione utilizzano vaccini con molecole bersaglio specifiche del tumore, ad esempio la variante del recettore EGFR EGFRvIII (studio ACT-IV, fase III) o con combinazioni di antigeni associati al tumore (studio ICT-107, fase II), oppure approcci basati sulle cellule, comprese le cellule dendritiche attivate. Tra le terapie immunomodulanti, sono particolarmente degni di nota gli inibitori della via di segnalazione della morte programmata-1 o del suo ligando. Nonostante i progressi nella comprensione della biologia molecolare del glioblastoma, \u00e8 necessario un ulteriore sviluppo di terapie traslazionali di successo per migliorare le opzioni terapeutiche ancora limitate.<\/p>\n<p>Letteratura:<\/p>\n<ol>\n<li>Hartmann C, et al.: Sopravvivenza a lungo termine nel glioblastoma primario con e senza mutazioni dell&#8217;isocitrato deidrogenasi. Clin Cancer Res 2013; 19(18): 5146-5157.<\/li>\n<li>van den Bent MJ, et al: Chemioterapia adiuvante con procarbazina, lomustina e vincristina nell&#8217;oligodendroglioma anaplastico di nuova diagnosi: follow-up a lungo termine dello studio 26951 dell&#8217;EORTC Brain Tumor Group. Journal of Clinical Oncology 2013; 31(3): 344-350.<\/li>\n<li>Cairncross G, et al: Studio di fase III sulla chemioradioterapia per l&#8217;oligodendroglioma anaplastico: risultati a lungo termine di RTOG 9402. J Clin Oncol 2013; 31(3): 337-343.<\/li>\n<li>Stupp R, et al: Radioterapia pi\u00f9 temozolomide concomitante e adiuvante per il glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352(10): 987-996.<\/li>\n<li>Wick W, et al: Temozolomide da sola chemioterapia rispetto alla sola radioterapia per l&#8217;astrocitoma maligno negli anziani: lo studio randomizzato di fase 3 NOA-08. Lancet Oncol 2012; 13(7): 707-715.<\/li>\n<li>Malmstr\u00f6m A, et al: Temozolomide versus radioterapia standard di 6 settimane versus radioterapia ipofrazionata in pazienti di et\u00e0 superiore a 60 anni con glioblastoma: lo studio randomizzato nordico di fase 3. Lancet Oncol 2012; 13(9): 916-926.<\/li>\n<li>Chinot OL, et al: Bevacizumab pi\u00f9 radioterapia-temozolomide per il glioblastoma di nuova diagnosi. N Engl J Med 2014; 370(8): 709-722.<\/li>\n<li>Gilbert MR, et al: Uno studio randomizzato sul bevacizumab per il glioblastoma di nuova diagnosi. N Engl J Med 2014; 370(8): 699-708.<\/li>\n<li>Stupp R, et al: Analisi intermedia NT-40 dello studio EF-14: uno studio prospettico multicentrico di NovoTTF-100A insieme a Temozolomide rispetto a Temozolomide da solo in pazienti con GBM di nuova diagnosi. Neuro-Oncologia 2014; 16 (suppl. 5): v167.<\/li>\n<li>Weller M, et al: Linea guida EANO per la diagnosi e il trattamento dei gliomi anaplastici e del glioblastoma. Lancet Oncol 2014; 15(9): e395-403.<br \/>\n\t&nbsp;<\/li>\n<\/ol>\n<p><em>InFo ONCOLOGIA &amp; EMATOLOGIA 2015; 3(3-4): 24-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>L&#8217;istologia (resezione del tumore o biopsia) \u00e8 essenziale per diagnosticare i gliomi di grado superiore e valutare la prognosi e la terapia. 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