{"id":343736,"date":"2015-02-15T01:00:00","date_gmt":"2015-02-15T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/linfoma-gastrico-di-tipo-malt\/"},"modified":"2015-02-15T01:00:00","modified_gmt":"2015-02-15T00:00:00","slug":"linfoma-gastrico-di-tipo-malt","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/linfoma-gastrico-di-tipo-malt\/","title":{"rendered":"Linfoma gastrico di tipo MALT"},"content":{"rendered":"

I linfomi MALT colpiscono pi\u00f9 comunemente lo stomaco. Causalmente, esiste una forte associazione con la gastrite da Helicobacter pylori (Hp) (oltre il 90% dei pazienti). Con un’adeguata antibiotica, l’Hp pu\u00f2 essere eradicato, portando alla remissione completa in quasi l’80% dei pazienti con linfoma MALT in fase iniziale. La diagnosi di linfoma MALT rientra in gran parte nel dominio della valutazione morfologica da parte del patologo. La traslocazione specifica t(11;18)(q21;q21) \u00e8 di importanza concettuale, fisiopatologica, prognostica, predittiva e sempre pi\u00f9 terapeutica. <\/strong><\/p>\n

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Il tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT) \u00e8 un secondo  compartimento biologicamente diverso accanto al tessuto linfoide somatico nodale. L’importanza concettuale e la migliore comprensione dei linfomi di origine extranodale rispetto agli equivalenti nodali derivano dal lavoro di Isaacson e Wright di 30 anni fa, con la descrizione iniziale del linfoma MALT (MALTL) nello stomaco, nel polmone, nella ghiandola salivare e nella tiroide [1]. Il riconoscimento di frequenze variabili di aberrazioni genetiche nel MALTL di diverse provenienze d\u00e0 sempre pi\u00f9 importanza alla specificit\u00e0 dell’organo. Tra i tanti, tuttavia, lo stomaco rimane l’organo pi\u00f9 frequentemente colpito da MALTL.<\/p>\n

Il concetto di infezione<\/h2>\n

A rigore, lo sviluppo del concetto di MALT inizia in realt\u00e0 20 anni prima, con la descrizione del “linfoma mediterraneo” nell’intestino tenue, caratterizzato da malassorbimento e formazione di immunoglobuline (Ig) abortive, costituite da catene pesanti \u03b1 difettose senza catene leggere, per le quali \u00e8 stato coniato il termine “malattia delle catene \u03b1” [2].<\/p>\n

Nel caso del linfoma, in seguito noto anche come “malattia immunoproliferativa dell’intestino tenue” (IPSID), gli stadi iniziali potevano essere portati in remissione con l’antibiotico, dando cos\u00ec vita all’idea del tumore sensibile all’antigene (Ag) [3]. Con l’associazione documentata con la gastrite da Helicobacter pylori (Hp) in oltre il 90% dei pazienti MALTL, il legame causale tra l’infezione precedente da Hp e il successivo sviluppo del tumore \u00e8 stato rapido.
\nstabilito [4].<\/p>\n

Helicobacter pylori<\/h2>\n

Sono passati 30 anni dalla prima descrizione dell’Hp (Fig. 1)<\/strong> come “bacilli curvi non identificati nello stomaco di pazienti con gastrite e ulcerazione peptica” da parte di Barry Marshall e John Robin Warren [5]. I due hanno ricevuto il Premio Nobel per la Medicina nel 2005 per questa scoperta. In particolare, l’infezione da Hp causa una gastrite cronica e porta all’acquisizione di tessuto linfoide associato alla mucosa, da cui la selezione clonale pu\u00f2 portare al MALTL.<\/p>\n

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La stimolazione Ag indiretta e diretta dei linfociti B, provocata dall’Hp, \u00e8 mediata dalle cellule presentanti l’Ag e dai linfociti T intratumorali specifici per l’Hp. La risposta immunitaria, cio\u00e8 la produzione di anticorpi anti-Hp e di Ig idiotipiche, non pu\u00f2 eliminare in modo efficiente l’Ag. Tuttavia, l’Hp pu\u00f2 essere eradicato con un’adeguata antibiotica e si pu\u00f2 ottenere una remissione completa del linfoma in quasi l’80% dei pazienti nella fase iniziale del MALTL [6].<\/p>\n

Una migliore comprensione del rivoluzionario cambio di paradigma terapeutico per trattare con successo un tumore con gli antibiotici deriva dal continuum biologico delle  infiltrazioni linfoproliferative nello stomaco che inizia con la gastrite Hp e termina con il linfoma a cellule B trasformato altamente maligno.<\/p>\n

Hp-positivo\/Hp-negativo<\/h2>\n

In assenza di un gold standard, il test combinato per l’Hp viene eseguito nei pazienti sintomatici, per cui il rilevamento \u00e8 spesso falso-negativo in caso di terapia a lungo termine con H2-bloccanti. Clinicamente, i diversi tipi di Hp differiscono in termini di virulenza, con i ceppi Cag-A+ che sono associati a una morbilit\u00e0 del paziente significativamente pi\u00f9 elevata.<\/p>\n

Circa il 10% dei pazienti MALTL sono Hp-negativi; \u00e8 probabile che abbiano una prognosi peggiore in termini di sopravvivenza globale. Comprensibilmente, la terapia di eradicazione da sola raramente riesce a curarli, per cui \u00e8 necessaria una terapia antitumorale. L’Helicobacter heilmannii <\/em>svolge un ruolo solo in circa l’uno per mille di tutte le infezioni da Hp nell’uomo.<\/p>\n

Vaccinazione anti-Hp<\/h2>\n

Con un’incidenza media dell’infezione da Hp del 30% e il rischio associato di sviluppare gastrite B, ulcera gastrica, MALTL o addirittura carcinoma gastrico, l’urgenza della profilassi \u00e8 evidente. Finora, tuttavia, i vaccini contro l’Hp sono stati utilizzati solo nei topi in laboratorio. Tuttavia, nell’esperimento \u00e8 possibile ottenere una riduzione significativa della colonizzazione batterica, il che dimostra anche che i vaccini innescano una risposta immunitaria nell’ospite e che quindi hanno un potenziale di eradicazione. Tuttavia, la risposta immunitaria naturale rimane legata alle cellule T regolatorie, che a loro volta limitano l’eliminazione dell’Hp. Ci si pu\u00f2 aspettare di pi\u00f9 dai futuri concetti di vaccinazione che potrebbero bypassare o superare la regolazione immunitaria legata all’ospite [7].<\/p>\n

Morfologia<\/h2>\n

Nell’approccio di routine del patologo, la diagnosi di MALTL rientra in gran parte nel dominio della morfologia. Quindi, la biopsia gastrica mostra una linfoproliferazione diffusa nella mucosa e nella sottomucosa con focolai di infiltrazione abbastanza circoscritti nell’epitelio di superficie e nel corpo ghiandolare, le cosiddette lesioni linfoepiteliali (Fig. 2).<\/strong><\/p>\n

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I follicoli linfatici reattivi residui si trovano a livello intratumorale, che in un primo momento sono stati lasciati fuori dal tumore, ma in seguito sono stati colonizzati da esso. Dal punto di vista citomorfologico, le cellule tumorali sono di dimensioni medio-piccole e di forma centrocitoide, linfocitoide o monocitoide. Inoltre, il MALTL mostra una differenziazione delle plasmacellule, tipicamente diretta contro l’epitelio di superficie. Come per altri linfomi a bassa malignit\u00e0, anche nel MALTL \u00e8 possibile la trasformazione in linfoma blastico.<\/p>\n

Profilo immunitario<\/h2>\n

Secondo la classificazione valida dell’OMS 2008, il MALTL non ha un profilo immunitario specifico e quindi non pu\u00f2 essere definito in termini di immunofenotipo. Piuttosto, rimane semplicemente l’ultima opzione in termini di diagnosi differenziale rispetto ad altri linfomi a cellule B a bassa malignit\u00e0, quasi per exclusionem. La positivit\u00e0 \u00e8 obbligatoria per il CD20 e, come espressione della differenziazione delle plasmacellule, di solito anche un po’ pi\u00f9 pronunciata per il CD79a, mentre la rilevabilit\u00e0 delle Ig monotipiche dipende fortemente dalla qualit\u00e0 della biopsia. In genere, c’\u00e8 positivit\u00e0 per CD21, CD35, CD43, Bcl-10, IRTA-1 e T-bet, ma tutti questi possono essere espressi come marcatori non specifici in altri sottotipi di linfoma. In definitiva, il fattore pi\u00f9 utile per la diagnosi \u00e8 probabilmente la mancanza di rilevamento di CD10 o di ciclina D-1 e SOX-11 nella differenziazione dal linfoma follicolare e dal linfoma a cellule mantellari.<\/p>\n

Marcatori molecolari<\/h2>\n

Nell’interpretazione di infiltrazioni linfoproliferative equivoche di cellule B nello stomaco, l’analisi della clonalit\u00e0 nella PCR ha un valore diagnostico differenziale.  importanza, ma alla fine il rilevamento della clonalit\u00e0 \u00e8 pragmaticamente irrilevante per le conseguenze terapeutiche immediate, dal momento che l’eradicazione antibiotica dell’Hp viene eseguita sia per la gastrite policlonale Hp che per la MALTL monoclonale nella fase iniziale Ag-dipendente. Come inserimento, va notato che la “gastrite clonale” \u00e8 diagnosticata molto pi\u00f9 frequentemente dai gastroenteropatologi di quanto non sia correttamente riconosciuta dagli ematopatologi [8].<\/p>\n

Allo stesso modo, il rilevamento di una rottura del gene MALT-1 non ha alcun ruolo nella diagnosi di routine di MALTL, anche se in seguito parler\u00f2 del significato pi\u00f9 preciso della traslocazione t(11;18)(q21;q21) nel MALTL gastrico.<\/p>\n

Biologia molecolare specifica del MALTL<\/h2>\n

Dal punto di vista diagnostico, la traslocazione reciproca ricorrente t(11;18)(q21;q21) che porta all’ibrido di fusione chimerico  BIRC3(API2)-MALT1 \u00e8 l’aberrazione strutturale pi\u00f9 specifica nel MALTL gastrico [9], che pu\u00f2 essere rilevata nel 30-50% dei pazienti mediante analisi FISH (Fig. 3)<\/strong>.<\/p>\n

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Dal punto di vista fisiopatologico, la mutazione t(11;18)\/BIRC3(API2)-MALT1 in sinergia con le traslocazioni t(1;14)\/BCL10-IGH e t(14;18)\/IGH-MALT1 e la mutazione TNFAIP3 portano all’inibizione sincrona dell’apoptosi e all’attivazione di NF-\u03baB attraverso l’interazione oncogenica di MALT1 e BCL10.<\/p>\n

A livello prognostico, la t(11;18) caratterizza tipicamente i casi con elevata stabilit\u00e0 cariotipica come unica aberrazione genetica ed \u00e8 protettiva contro la potenziale trasformazione blastica. La traslocazione t(11;18) viene rilevata pi\u00f9 frequentemente nei MALTL con stadio iniziale avanzato e decorso pi\u00f9 aggressivo, progressione del tumore e diffusione ad altri organi, ed \u00e8 pi\u00f9 frequentemente associata a ceppi Hp Cag-A+.<\/p>\n

Predittivamente, nel MALTL t(11;18)-positivo, lo sviluppo del tumore non \u00e8 innescato dall’Hp e di conseguenza il 78% di questi pazienti \u00e8 refrattario alla terapia con la sola eradicazione dell’Hp. Tuttavia, il presunto fallimento terapeutico pi\u00f9 frequente \u00e8 dovuto all’intervallo di controllo troppo breve e quindi all’impazienza del paziente o dell’oncologo. \u00c8 inoltre importante distinguere chiaramente tra la colonizzazione persistente di Hp nella mucosa gastrica, l’evidenza istologica di infiltrati linfoidi residui nella biopsia gastrica ripetuta o semplicemente un clone di cellule B persistente nella PCR.<\/p>\n

Dal punto di vista terapeutico, gli inibitori del MALT1 sono stati recentemente testati direttamente per l’attivit\u00e0 antitumorale in vitro<\/em> [10].<\/p>\n

Biologia molecolare aspecifica del MALTL<\/h2>\n

Al contrario, le traslocazioni t(3;14)\/FOX-P1-IGH, t(3;14)\/BCL6-IGH e t(8;14)\/C-MYC-IGH si trovano esclusivamente nei MALTL trasformati blasticamente come aberrazioni genetiche strutturali non specifiche. Le anomalie numeriche frequenti, come la trisomia 3, che \u00e8 associata nell’80% alle trisomie 11, 12 o 18, l’instabilit\u00e0 microsatellitare\/lo squilibrio allelico, l’inattivit\u00e0 di TP53 o la delezione di p16, restano da menzionare per completezza.<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
    \n
  • Il linfoma a cellule B altamente maligno dello stomaco pu\u00f2 essere considerato una trasformazione blastica se viene rilevato un riarrangiamento isoclonale delle Ig e la firma di espressione genica \u00e8 identica a quella del MALTL, anche se i meccanismi molecolari per questo non sono ancora stati completamente chiariti.<\/li>\n
  • L’Helicobacter heilmannii <\/em>(Hh, Gastrospirillium hominis) svolge un ruolo solo nell’uno per mille circa di tutte le infezioni da Helicobacter nell’uomo. I rari casi di linfoma MALT associato all’Hh possono essere portati alla remissione completa con una terapia di eradicazione antibiotica, analogamente all’Hp.<\/li>\n
  • “Il tumore \u00e8 una malattia genetica”: la traslocazione t(11;18)(q21;q21)\/BIRC3(API2)-MALT1 \u00e8 il biomarcatore molecolare pi\u00f9 importante del linfoma MALT gastrico e ha un significato diagnostico, concettuale, fisiopatologico, prognostico, predittivo e terapeutico.<\/li>\n<\/ul>\n

    PD Dr. med. Sergio B. Cogliatti<\/strong><\/em><\/p>\n

    Letteratura:<\/p>\n

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    1. Isaacson PG, Wright DH: Linfoma maligno extranodale derivante dal tessuto linfoide associato alla mucosa. Cancro 1984; 53: 2515-2524.<\/li>\n
    2. Frand U, et al: Linfoma maligno in Israele – uno studio epidemiologico su 399 casi. Harefua 1963; 65: 83-86.<\/li>\n
    3. Galian A, et al: Studio patologico della malattia della catena alfa con particolare attenzione all’evoluzione. Cancro 1977; 39: 2081-2101.<\/li>\n
    4. Doglioni C, et al: Alta incidenza di linfoma gastrico primario nell’Italia nord-orientale. Lancet 1992; 339: 834-835.<\/li>\n
    5. Marshall BJ, Warren JR: Bacilli curvi non identificati nello stomaco di pazienti con gastrite e ulcerazione peptica. Lancet 1984; 323: 1311-1315.<\/li>\n
    6. Wotherspoon AC, et al: Regressione del linfoma gastrico primario a cellule B di basso grado del tipo tessuto linfoide associato alla mucosa dopo l’eradicazione dell’Helicobater pylori. Lancet 1993; 342: 575-577.<\/li>\n
    7. Czinn SJ, Blanchard T: Vaccinazione contro l’infezione da Helicobater pylori. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 133-140.<\/li>\n
    8. Hummel M, et al: i criteri di Wotherspoon combinati con l’analisi della clonalit\u00e0 delle cellule B mediante la tecnologia avanzata della reazione a catena della polimerasi discriminano il linfoma della zona marginale gastrica nascosto dalla gastrite cronica. Gut 2006; 55: 782-787.<\/li>\n
    9. Mathijs B, Marynen P: t(11 ;18)(q21 ;q21) BIRC3\/MALT1. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol 2002; 6: 34-36.<\/li>\n
    10. Burgess DJ: Assalto al MALT1. Nature Reviews Cancer 2013; 13: 80-81.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(1): 22-26<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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