{"id":343830,"date":"2015-01-28T01:00:00","date_gmt":"2015-01-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/verso-nuove-vie-di-somministrazione-e-nuovi-principi-terapeutici\/"},"modified":"2015-01-28T01:00:00","modified_gmt":"2015-01-28T00:00:00","slug":"verso-nuove-vie-di-somministrazione-e-nuovi-principi-terapeutici","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/verso-nuove-vie-di-somministrazione-e-nuovi-principi-terapeutici\/","title":{"rendered":"Verso nuove vie di somministrazione e nuovi principi terapeutici"},"content":{"rendered":"

Dall’introduzione dei triptani negli anni ’90, ci sono state poche innovazioni nello sviluppo della terapia dell’emicrania. Al momento, tuttavia, alcune sostanze o metodi di neurostimolazione promettenti sono in fase avanzata di sperimentazione clinica, sia per la terapia acuta dell’emicrania che per la profilassi.<\/strong><\/p>\n

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L’emicrania \u00e8 un disturbo neurologico con attacchi ricorrenti stereotipati di cefalea moderata o grave, spesso pulsante, sensibilit\u00e0 alla luce, al rumore e all’olfatto e nausea. Il dolore di solito si intensifica con l’attivit\u00e0 fisica [1]. Nel Global Burden of Disease Survey 2010 dell’OMS, l’emicrania \u00e8 elencata come la terza malattia umana pi\u00f9 comune. \u00c8 stato riscontrato che l’emicrania causa pi\u00f9 del 50% degli “anni vissuti con disabilit\u00e0” causati da condizioni neurologiche.<\/p>\n

Negli anni ’90, sono state rese disponibili nuove importanti opzioni terapeutiche per il trattamento acuto dell’emicrania sotto forma di triptani, che ora hanno un posto fisso negli algoritmi di trattamento. Da allora, ci sono state poche innovazioni sia nella terapia acuta che nella profilassi, nonostante i notevoli sforzi di ricerca. Fortunatamente, ora sembra che la tendenza stia cambiando di nuovo, soprattutto per quanto riguarda la profilassi: Un certo numero di sostanze o metodi di neurostimolazione promettenti sono gi\u00e0 stati testati con successo o sono attualmente in fase avanzata di sperimentazione clinica. Una selezione dei risultati degli studi attuali sulle opzioni terapeutiche farmacologiche e interventistiche sar\u00e0 discussa separatamente per la terapia acuta e la profilassi dell’emicrania nel seguito. I metodi non farmacologici (ad esempio, psicologici) non sono spiegati in questo articolo, ma hanno anch’essi un valore elevato.<\/p>\n

Terapia acuta dell’emicrania<\/h2>\n

Per gli attacchi di emicrania gravi, i triptani come il sumatriptan 50 mg in compresse sono di solito il farmaco di scelta. Tuttavia, l’applicazione orale \u00e8 talvolta contrastata dalla nausea e dal vomito associati all’emicrania. In questi casi, possono essere presi in considerazione sumatriptan o zolmitriptan spray nasale, sumatriptan supposte o rizatriptan o zolmitriptan compresse fondenti, oppure sumatriptan 6 mg per via sottocutanea per attacchi particolarmente gravi.<\/p>\n

Nel 2013, la FDA ha approvato un’altra opzione terapeutica per questi casi, sotto forma di un sistema transdermico iontoforetico, che per\u00f2 non \u00e8 ancora stato approvato da Swissmedic. In questo sistema, il sumatriptan viene assorbito per via transdermica da una debole corrente elettrica, bypassando il tratto gastrointestinale. C’\u00e8 stata una chiara evidenza di efficacia rispetto al placebo, ma sembra essere un po’ pi\u00f9 debole rispetto ad alcuni triptani orali.<\/p>\n

I pazienti che si presentano al pronto soccorso con attacchi di emicrania grave rappresentano una sfida particolare, in quanto gli attacchi di emicrania grave rispondono meno bene ai farmaci e questi pazienti di solito hanno gi\u00e0 assunto farmaci antinfiammatori non steroidei o triptani per via orale. Pertanto, le sostanze parenterali sono particolarmente adatte a questi pazienti. Un recente studio in doppio cieco su 330 pazienti ha confrontato la somministrazione endovenosa di valproato (1000 mg), metoclopramide (10 mg) o ketorolac (30 mg). In questo caso, il valproato si \u00e8 comportato peggio della metoclopramide e del ketorolac in termini di parametri di efficacia primari e secondari. Sorprendentemente, la metoclopramide \u00e8 stata pi\u00f9 efficace dell’analgesico non steroideo ketorolac [2].<\/p>\n

\u00c8 stata condotta una meta-analisi (cinque studi randomizzati e controllati) sul magnesio per via endovenosa per la terapia dell’emicrania acuta [3]. Non \u00e8 stato riscontrato alcun effetto positivo del magnesio in relazione alla riduzione del dolore e all’uso di farmaci di soccorso, e i pazienti trattati con magnesio si sono lamentati pi\u00f9 spesso degli effetti collaterali. A questo proposito, il magnesio per la terapia acuta non pu\u00f2 essere considerato un’opzione terapeutica ragionevole, a differenza del magnesio per la profilassi dell’emicrania.<\/p>\n

\u00c8 interessante anche una serie di casi sull’uso di beta-bloccanti sotto forma di collirio per la terapia dell’emicrania acuta. I sette pazienti descritti hanno risposto almeno parzialmente alla somministrazione di colliri appropriati (soprattutto timololo 0,5%). Gli autori hanno sostenuto che i livelli plasmatici efficaci relativamente rapidi possono essere raggiunti con la somministrazione topica oculare e quindi i beta-bloccanti potrebbero essere adatti anche per la terapia acuta. Tuttavia, questa interessante osservazione deve ancora essere convalidata in studi clinici prospettici.<\/p>\n

Un altro approccio terapeutico interessante utilizza la stimolazione dei nervi periferici per la terapia acuta e talvolta anche profilattica dell’emicrania. Finora sono stati studiati diversi dispositivi e siti di stimolazione, ma ciascuno in studi per lo pi\u00f9 piuttosto piccoli e in parte solo non controllati. La stimolazione non invasiva del nervo vago (<\/sup> dispositivo Gamma-Core\u00ae<\/sup> ) ha portato a un tasso di pazienti liberi dal dolore del 21% dopo due ore in uno studio aperto [4]. Questo tasso \u00e8 circa lo stesso del tasso di risposta per il sumatript transdermico menzionato sopra. Sono previsti ulteriori studi controllati con Sham. Un vantaggio delle procedure di neurostimolazione non invasiva \u00e8 certamente quello di poter essere combinate con la terapia farmacologica acuta senza problemi.<\/p>\n

Profilassi dell’emicrania<\/h2>\n

I classici profilattici dell’emicrania comprendono gli antiepilettici (soprattutto topiramato e valproato), i calcio antagonisti (flunarizina), i beta-bloccanti (ad esempio il propranololo) e, come seconda scelta, gli antidepressivi (ad esempio i triciclici). L’assunzione di farmaci profilattici pu\u00f2 ridurre la frequenza degli attacchi di circa il 50% in circa un paziente su due. Gli effetti collaterali delle sostanze citate (tra cui l’aumento di peso, l’affaticamento, gli effetti collaterali cognitivi, la nausea, ecc.) sono un problema importante nella profilassi dell’emicrania, per cui sono auspicabili altre opzioni.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Da diversi decenni si presume che il neuropeptide “peptide legato al gene della calcitonina” (CGRP) svolga un ruolo importante nella fisiopatologia dell’emicrania. Livelli elevati di CGRP sono stati dimostrati negli attacchi di emicrania [5] e le infusioni di CGRP hanno dimostrato di scatenare gli attacchi di emicrania. Inoltre, gli antagonisti dei recettori CGRP sono stati efficaci nella terapia acuta e nella profilassi della Mi-gr\u00e4ne [6,7]. Tuttavia, in quest’ultimo studio di profilassi in particolare, si sono verificati innalzamenti delle transaminasi, che presumibilmente rappresentano un effetto di classe che si applica anche ad altri antagonisti del recettore CGRP (i cosiddetti Gepant). L’ulteriore sviluppo clinico di queste sostanze \u00e8 stato quindi interrotto per il momento.<\/p>\n

Tuttavia, il principio di base dell’azione \u00e8 stato ora rivisitato con gli anticorpi CGRP. Si tratta di anticorpi monoclonali direttamente contro il CGRP. Sono in fase di sperimentazione anche gli anticorpi contro il recettore CGRP. Recentemente, sono stati pubblicati i risultati dei primi studi di fase II sulla profilassi dell’emicrania episodica (<15 giorni di mal di testa al mese) con gli anticorpi CGRP [8,9]. I due anticorpi CGRP umanizzati ALD403 (somministrazione singola i.v. di 1000 mg) e LY2951742 (sottocutaneo ogni due settimane per 12 settimane) hanno dimostrato un’efficacia migliore rispetto al placebo nel ridurre il numero di giorni di emicrania con una buona tollerabilit\u00e0. Queste e altre sostanze dovrebbero entrare a breve nella fase III degli studi clinici. Probabilmente anche i centri svizzeri parteciperanno a questi studi. Resta da vedere in che misura la forma di somministrazione parenterale degli anticorpi sar\u00e0 accettata dai pazienti con emicrania. Fortunatamente, gli intervalli tra le applicazioni sono piuttosto lunghi (almeno due settimane). Il vantaggio di queste sostanze potrebbe essere il fatto che, secondo le conoscenze attuali, non provocano aumento di peso (ad esempio, valproato e flunarizina) e affaticamento (ad esempio, beta-bloccanti, flunarizina, triciclici) come molti profilattici dell’emicrania consolidati.<\/p>\n

Per quanto riguarda le sostanze gi\u00e0 approvate, ci sono prove che il bloccante del recettore dell’angiotensina II, il candesartan, \u00e8 efficace nella profilassi dell’emicrania. Questo era gi\u00e0 stato suggerito da un precedente studio cross-over pi\u00f9 piccolo, in doppio cieco, controllato con placebo, con candesartan (16 mg per via orale) e 60 pazienti [10]. Gli stessi autori hanno ora testato candesartan 16 mg in un nuovo studio cross-over contro la profilassi dell’emicrania stabilita con il propranololo (160 mg al giorno) e contro il placebo. Il candesartan ha mostrato un effetto simile a quello del propranololo nel ridurre i giorni di emicrania e cefalea. Entrambi i farmaci erano superiori al placebo. Uno studio precedente (n=95) di profilassi dell’emicrania episodica con telmisartan 80 mg era rimasto negativo, almeno per quanto riguarda l’endpoint primario [11], per cui il candesartan pu\u00f2 avere effetti specifici e si offre come alternativa con effetti collaterali relativamente bassi (off-label) agli attuali profilattici per l’emicrania.<\/p>\n

I fattori ormonali giocano un ruolo importante nell’emicrania. Ci\u00f2 \u00e8 sottolineato dal frequente scatenarsi degli attacchi di emicrania con le mestruazioni e dal fatto che le donne sono colpite dall’emicrania pi\u00f9 spesso degli uomini solo tra il menarca e la menopausa – nell’infanzia e nell’et\u00e0 avanzata, l’emicrania si verifica circa con la stessa frequenza in entrambi i sessi. Inoltre, esiste un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari nei pazienti che soffrono di emicrania con aura e che utilizzano contraccettivi contenenti estrogeni. Un primo piccolo studio in aperto (n=37) condotto a Zurigo ha dimostrato l’esistenza di effetti positivi della contraccezione a base di soli progestinici (desogestrel) sulla frequenza dell’emicrania e sulla qualit\u00e0 della vita [12]. Sono previsti studi prospettici su questo tema.<\/p>\n

Per il trattamento dell’emicrania cronica (\u226515 giorni al mese con mal di testa, di cui almeno sette di tipo emicranico), la tossina botulinica A \u00e8 stata approvata nell’UE, ma non da Swissmedic. In linea di principio, la terapia con tossina botulinica per l’emicrania \u00e8 quindi possibile solo off-label in Svizzera. In passato, vari studi con la tossina botulinica per la profilassi dell’emicrania episodica e della cefalea tensiva erano rimasti negativi, ma due grandi studi controllati con placebo sull’emicrania cronica avevano mostrato un effetto della tossina botulinica A. \u00c8 interessante notare che le nuove scoperte di Burkhardt e dei suoi colleghi hanno mostrato un effetto della tossina botulinica A sull’emicrania cronica. Interessanti sono le nuove scoperte di Burstein et al. che sono riusciti a dimostrare negli esperimenti sugli animali che alcuni rami dei nocicettori meningei possono essere inibiti dalle iniezioni extracraniche di tossina botulinica. [13]. Quindi, esiste almeno una certa plausibilit\u00e0 fisiopatologica delle iniezioni di tossina botulinica nell’emicrania cronica.
\nPrecedenti studi osservazionali hanno mostrato un effetto positivo degli stimolatori invasivi del nervo vago impiantati nei pazienti con epilessia refrattaria sulla frequenza dell’emicrania in comorbilit\u00e0. Il suddetto stimolatore non invasivo del nervo vago viene quindi studiato anche per la profilassi dell’emicrania. I risultati iniziali nell’emicrania cronica mostrano una buona tolleranza con l’applicazione quotidiana, ma solo una moderata riduzione della frequenza degli attacchi.<\/p>\n

La neurostimolazione sovraorbitale non invasiva (dispositivo Cefaly\u00ae) \u00e8 gi\u00e0 stata studiata mediante uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con Sham [14]. 67 pazienti con emicrania episodica sono stati stimolati quotidianamente per 20 minuti per tre mesi. Il tasso di risposta del 50% \u00e8 stato significativamente pi\u00f9 alto nel gruppo trattato con Verum (38,1%) rispetto ai pazienti stimolati con Sham (12,1%).<\/p>\n

Conclusione per la pratica<\/h2>\n
    \n
  • L’emicrania \u00e8 una condizione comune e curabile, che pu\u00f2 portare a un elevato livello di disagio.<\/li>\n
  • Nel campo della terapia acuta, in futuro saranno disponibili nuove vie di applicazione di sostanze note.<\/li>\n
  • (ad esempio, il cerotto di sumatriptan) ed eventualmente sono disponibili procedure di neurostimolazione (ad esempio, il dispositivo Gamma-Core\u00ae<\/sup> ).<\/li>\n
  • I metodi di stimolazione nervosa non invasiva potrebbero avere un ruolo nella profilassi dell’emicrania in futuro.<\/li>\n
  • Il candesartan pu\u00f2 essere considerato come un’alternativa farmacologica alla profilassi dell’emicrania consolidata, ma non \u00e8 approvato per questa indicazione.<\/li>\n
  • Gli anticorpi CGRP intervengono direttamente nel processo fisiopatologico dell’emicrania, sono attualmente in fase di sperimentazione clinica e potrebbero consentire un principio terapeutico completamente nuovo per la profilassi dell’emicrania.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nProf. Dr. med. Till Sprenger
    \nMSc Elena Gross<\/em><\/strong><\/p>\n

    Letteratura:<\/p>\n

      \n
    1. La Classificazione Internazionale dei Disturbi da Cefalea: 2a edizione. Cefalalgia 2004; 24 Suppl 1: 9-160.<\/li>\n
    2. Friedman BW, et al: Studio randomizzato di valproato IV vs metoclopramide vs ketorolac per l’emicrania acuta. Neurologia 2014; 82(11): 976-983.<\/li>\n
    3. Choi H, Parmar N: L’uso del solfato di magnesio per via endovenosa per l’emicrania acuta: meta-analisi di studi controllati randomizzati. European journal of emergency medicine: official journal of the European Society for Emergency Medicine 2014; 21(1): 2-9.<\/li>\n
    4. Goadsby PJ, et al: Effetto della stimolazione non invasiva del nervo vago sull’emicrania acuta: uno studio pilota in aperto. Cefalalgia 2014; 34(12): 986-993.<\/li>\n
    5. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R: Rilascio di peptidi vasoattivi nella circolazione extracerebrale degli esseri umani durante l’emicrania. Ann Neurol 1990; 28(2): 183-187.<\/li>\n
    6. Ho TW, et al: Efficacia e tollerabilit\u00e0 di MK-0974 (telcagepant), un nuovo antagonista orale del recettore del peptide legato al gene della calcitonina, rispetto a zolmitriptan per l’emicrania acuta: uno studio randomizzato, controllato con placebo, a trattamento parallelo. Lancet 2008; 372: 2115-2123.<\/li>\n
    7. Ho TW, et al: Studio controllato randomizzato dell’antagonista del recettore CGRP telcagepant per la prevenzione dell’emicrania. Neurologia 2014; 83(11): 958-966.<\/li>\n
    8. Dodick DW, et al: Sicurezza ed efficacia di ALD403, un anticorpo del peptide legato al gene della calcitonina, per la prevenzione dell’emicrania episodica frequente: uno studio esplorativo di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet Neurol 2014; 13(11): 1100-1107.<\/li>\n
    9. Dodick DW, et al: Sicurezza ed efficacia di LY2951742, un anticorpo monoclonale contro il peptide legato al gene della calcitonina, per la prevenzione dell’emicrania: uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet Neurol 2014; 13(9): 885-892.<\/li>\n
    10. Tronvik E, et al: Trattamento profilattico dell’emicrania con un bloccante del recettore dell’angiotensina II: uno studio controllato randomizzato. JAMA 2003; 289(1): 65-69.<\/li>\n
    11. Diener HC, et al: Telmisartan nella profilassi dell’emicrania: uno studio randomizzato, controllato con placebo. Cefalalgia 2009; 29(9): 921-927.<\/li>\n
    12. Merki-Feld GS, et al.: La contraccezione a base di solo desogestrel pu\u00f2 ridurre la frequenza del mal di testa e migliorare la qualit\u00e0 della vita nelle donne che soffrono di emicrania. J European Society of Contraception 2013; 18(5): 394-400.<\/li>\n
    13. Burstein R, et al.: Inibizione selettiva dei nocicettori meningei da parte della neurotossina botulinica di tipo A: implicazioni terapeutiche per l’emicrania e altri dolori. Cefalalgia 2014; 34(11): 853-869.<\/li>\n
    14. Schoenen J, et al: Prevenzione dell’emicrania con uno stimolatore transcutaneo sovraorbitale: uno studio controllato randomizzato. Neurologia 2013; 80(8): 697-704.
      \n\t <\/li>\n<\/ol>\n

      PRATICA GP 2015; 10(1): 10-13<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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