{"id":344672,"date":"2014-09-18T12:16:00","date_gmt":"2014-09-18T10:16:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/non-e-solo-ibrutinib-ad-attirare-lattenzione\/"},"modified":"2014-09-18T12:16:00","modified_gmt":"2014-09-18T10:16:00","slug":"non-e-solo-ibrutinib-ad-attirare-lattenzione","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/non-e-solo-ibrutinib-ad-attirare-lattenzione\/","title":{"rendered":"Non \u00e8 solo ibrutinib ad attirare l’attenzione"},"content":{"rendered":"

Per i pazienti con leucemia linfatica cronica refrattaria o recidivante, sono attualmente in fase di studio diversi agenti che mostrano risultati promettenti. Al congresso EHA di Milano, l’attenzione era rivolta all’inibitore della chinasi ibrutinib e all’inibitore di BCL-2 ABT-199. Entrambi mostrano alti tassi di risposta con un profilo di sicurezza controllabile.<\/strong><\/p>\n

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(ag) <\/em>Nella leucemia linfatica cronica (LLC), il processo di apoptosi non procede normalmente. Le cellule CLL sovraesprimono la cosiddetta proteina BCL-2. La BCL-2 \u00e8 a sua volta anti-apoptotica. La sovraespressione nelle cellule tumorali promuove quindi la crescita del tumore e l’inibizione di BCL-2 porta le cellule all’apoptosi. I BH3 mimetici inibiscono in linea di principio tutte le proteine BCL anti-apoptotiche che esprimono BH3. Questo porta all’apoptosi, ma anche nelle cellule che si desidera risparmiare (piastrine, tramite BCL-XL). Pertanto, \u00e8 stato sviluppato l’inibitore selettivo ABT-199, che ha come bersaglio solo le cellule tumorali che esprimono BCL-2. Di conseguenza, \u00e8 un inibitore selettivo e potente di BCL-2 che viene studiato, tra l’altro, come monoterapia nella CLL refrattaria o recidivata. I risultati preliminari di questo studio di fase I, ancora in corso, sono stati presentati dal Prof. John Seymour, MD, Melbourne, al Congresso EHA di quest’anno a Milano.<\/p>\n

L’attenzione principale era rivolta alla sicurezza e ai dati farmacocinetici. Inoltre, \u00e8 necessario individuare la dose massima tollerabile e la dose raccomandata per gli studi di fase II. I dati preliminari di efficacia erano l’obiettivo secondario dello studio.<\/p>\n

Ad aprile, erano stati arruolati 105 pazienti. In media, avevano gi\u00e0 ricevuto quattro terapie precedenti. 78 di essi erano valutabili, hanno raggiunto tassi di risposta molto elevati: Il tasso di risposta complessivo \u00e8 stato di circa 77, il tasso di risposta completa di circa il 23%. Questo \u00e8 notevole in una popolazione cos\u00ec pesantemente pretrattata, secondo il Prof. Seymour, inoltre l’efficacia era indipendente dallo stato 17p. Rispetto ad ibrutinib, ABT-199 sembra portare ad una distruzione molto pi\u00f9 rapida delle cellule tumorali, anche nei pazienti con LLC ad alto rischio, ha detto il Prof. Seymour.
\nL’analisi preliminare in undici dei 18 pazienti con risposta completa non ha rilevato alcuna evidenza di malattia residua in sei e poca in quattro. L’omissione della malattia residua minima \u00e8 stata riscontrata anche nei sottogruppi ad alto rischio con un’anomalia cromosomica del(17p), un gene non mutato della catena ricca di immunoglobuline (IGHV) e nei pazienti la cui malattia \u00e8 refrattaria alla fludarabina.<\/p>\n

Inoltre, \u00e8 stato calcolato un tasso di sopravvivenza libera da progressione del 59% per i pazienti trattati con almeno 400 mg di ABT-199 per due anni.<\/p>\n

Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale?<\/h2>\n

La sindrome da lisi tumorale (TLS) \u00e8 un decadimento molto rapido del tessuto tumorale, che pu\u00f2 causare gravi disturbi metabolici a causa dell’aumento del numero di metaboliti nel sangue. Pertanto, il team del Prof. Seymour ha intrapreso l’escalation della dose di ABT-199 sotto stretto monitoraggio (da 20 mg nella settimana 1 a 400 mg nella settimana 5).<\/p>\n

Sette pazienti (7%) hanno sviluppato la TLS prima del regime di incremento della dose, ma non ci sono stati casi dopo l’introduzione del nuovo regime. 400 mg \u00e8 attualmente stabilita e studiata come la dose di estensione pi\u00f9 sicura.<\/p>\n

Secondo il Prof. Seymour, il profilo di sicurezza a lungo termine \u00e8 molto buono, con solo pochi pazienti che hanno interrotto il farmaco a causa di tossicit\u00e0 dopo le prime settimane. Nel mese di aprile, \u00e8 stato contato un totale di 37 interruzioni, 22 dovute alla progressione della malattia, 12 agli effetti collaterali, due alla possibilit\u00e0 di trapianto e una alla necessit\u00e0 di trattamento con warfarin. Gli effetti collaterali pi\u00f9 comuni comprendevano nausea, diarrea, affaticamento e anemia.
\nIn futuro, tali farmaci potrebbero anche essere combinati con altre molecole o anticorpi per migliorare ulteriormente i risultati, ha detto l’esperto. Sono in corso studi di fase II e III che testano ABT-199 anche in combinazione con anticorpi anti-CD20 e chemioterapia standard.<\/p>\n

E qual \u00e8 lo stato di ibrutinib?<\/h2>\n

Ci sono anche novit\u00e0 sull’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, ibrutinib, che blocca la via di segnalazione del recettore delle cellule B attraverso il sito di commutazione della chinasi. In uno studio multicentrico internazionale di fase III (RESONATE), la monoterapia \u00e8 stata confrontata con l’anticorpo anti-CD-20 ofatumumab nei pazienti con CLL o piccolo linfoma linfocitico (SLL) refrattario o recidivato. 391 pazienti per i quali una o pi\u00f9 terapie precedenti erano state inefficaci sono stati randomizzati ai gruppi ibrutinib (420 mg\/d fino alla progressione) o ofatumumab (300\/2000 mg in dodici dosi). I risultati sono stati presentati da Peter Hillmen, MD, Leeds, al Congresso EHA. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione; gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta e la sicurezza.<\/p>\n

    \n
  • Il gruppo ibrutinib comprendeva 195 persone (con una media di tre terapie precedenti) e il gruppo ofatumumab comprendeva 196 persone (con una media di due terapie precedenti).<\/li>\n
  • I pazienti sono rimasti nello studio per una mediana di 9,4 mesi: Ibrutinib ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a ofatumumab. Ci\u00f2 significava una riduzione del rischio di malattia progressiva o di morte del 78,5% nel gruppo ibrutinib.<\/li>\n
  • Anche la sopravvivenza globale \u00e8 stata significativamente prolungata con l’inibitore della chinasi (entrambi i bracci non hanno raggiunto la mediana, p=0,0049), rappresentando una riduzione del rischio del 56,6%.<\/li>\n
  • Il tasso di risposta globale \u00e8 stato significativamente pi\u00f9 alto con ibrutinib (42,6 vs. 4,1%, p<0,0001).<\/li>\n
  • I pazienti con del(17p) hanno beneficiato anche in termini di sopravvivenza libera da progressione e globale, oltre che di risposta.<\/li>\n
  • Ibrutinib ha causato diarrea e nausea pi\u00f9 frequentemente rispetto a ofatumumab. Anche gli eventi di fibrillazione atriale e di sanguinamento erano pi\u00f9 frequenti con ibrutinib. Nel complesso, tuttavia, gli effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati circa altrettanto frequenti nei due bracci.<\/li>\n<\/ul>\n

    Il profilo di sicurezza \u00e8 paragonabile a quello gi\u00e0 noto [1], ben gestibile e raramente porta a riduzioni o interruzioni della dose, ha detto il relatore. L’86,2% nel gruppo ibrutinib continua la terapia e 57 pazienti sono passati a questo agente dopo aver sperimentato una progressione nel gruppo ofatumumab. Il dottor Hillmen ha concluso che ibrutinib ha mostrato un chiaro beneficio come agente singolo per i pazienti con CLL\/SLL refrattaria o recidivata, indipendentemente dallo stato di del(17p).<\/p>\n

    Fonte: Congresso EHA 2014, 12-15 giugno 2014, Milano<\/em><\/p>\n

    Letteratura:<\/strong><\/p>\n

      \n
    1. Byrd JC, et al.: Il bersaglio di BTK con ibrutinib nella leucemia linfocitica cronica recidivata. N Engl J Med 2013; 369: 32-42.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo Oncologia & Ematologia 2014; 7(2): 31-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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