{"id":345276,"date":"2014-05-28T00:00:00","date_gmt":"2014-05-27T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-carenza-di-ferro-e-lanemia-peggiorano-la-prognosi-nellinsufficienza-cardiaca\/"},"modified":"2014-05-28T00:00:00","modified_gmt":"2014-05-27T22:00:00","slug":"la-carenza-di-ferro-e-lanemia-peggiorano-la-prognosi-nellinsufficienza-cardiaca","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/la-carenza-di-ferro-e-lanemia-peggiorano-la-prognosi-nellinsufficienza-cardiaca\/","title":{"rendered":"La carenza di ferro e l’anemia peggiorano la prognosi nell’insufficienza cardiaca"},"content":{"rendered":"

La carenza di ferro \u00e8 una comorbidit\u00e0 comune nell’insufficienza cardiaca cronica ed \u00e8 associata ad un aumento della morbilit\u00e0 e della mortalit\u00e0 indipendentemente dalla presenza di anemia. In caso di insufficienza cardiaca cronica, \u00e8 necessario effettuare uno screening annuale dell’anemia. Si deve eseguire lo stato del ferro (ferritina sierica, saturazione della transferrina) e la CRP. I criteri diagnostici per la carenza di ferro secondo lo studio FAIR-HF sono: ferritina sierica <100 \u03bcg\/l (carenza assoluta di ferro), ferritina sierica 100-299 \u03bcg\/l e saturazione della transferrina <20% (carenza funzionale di ferro). Per l’insufficienza cardiaca sistolica sintomatica, si deve prendere in considerazione la sostituzione del ferro per via parenterale, preferibilmente con ferro carbossimaltosio, per migliorare i sintomi.<\/strong><\/p>\n

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L’insufficienza cardiaca cronica \u00e8 una malattia comune, colpisce molti sistemi di organi e ha ancora una prognosi sfavorevole, nonostante le linee guida di trattamento ben stabilite. Questo \u00e8 uno dei motivi per cui la ricerca sui fattori di rischio modificabili ha acquisito importanza negli ultimi anni. L’anemia e la carenza di ferro, come frequenti cofattori, svolgono un ruolo prognostico importante. La prevalenza della carenza di ferro nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica \u00e8 di circa il 50% [1]. I pazienti ricoverati con insufficienza cardiaca NYHA IV e anemia hanno mostrato una carenza di ferro nel 73% dei casi, secondo le biopsie del midollo osseo [2]. La presenza di anemia o di carenza di ferro \u00e8 anche un predittore indipendente e forte di prognosi sfavorevole [3]. Nello studio FAIR-HF (Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency), il pi\u00f9 ampio finora condotto, la correzione della carenza di ferro mediante l’integrazione di ferro per via endovenosa non ha avuto alcun effetto sulla mortalit\u00e0 e sulla morbilit\u00e0, ma \u00e8 stata in grado di migliorare significativamente la capacit\u00e0 di esercizio e i sintomi dell’insufficienza cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica, anche in caso di carenza di ferro senza anemia [4]. Anche altri approcci per il trattamento dell’anemia, come i derivati dell’eritropoietina, sono stati studiati pi\u00f9 volte. A causa della loro efficacia controversa e degli effetti collaterali cardiovascolari a lungo termine, non sono menzionati nelle linee guida ESC (Societ\u00e0 Europea di Cardiologia) per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica [5].<\/p>\n

Fisiopatologia<\/h2>\n

I meccanismi alla base dell’anemia o della carenza di ferro sono multifattoriali e in gran parte analoghi a quelli di altre malattie sistemiche croniche, come l’artrite reumatoide o la malattia di Crohn. Le forme di anemia di gran lunga pi\u00f9 comuni nell’insufficienza cardiaca sono l’anemia infiammatoria cronica (60%), seguita dall’anemia da carenza di ferro (21%) [3]. Spesso si tratta di una carenza di ferro “funzionale”, per cui le riserve di ferro sono sufficientemente riempite, ma il rilascio e il riassorbimento intestinale del ferro e quindi la biodisponibilit\u00e0 sono inibiti. Oltre all’eritropoiesi, il ferro ha anche funzioni importanti nei processi metabolici del cuore e del muscolo scheletrico (enzima della catena respiratoria), che possono influenzare le prestazioni.<\/p>\n

Infiammazione cronica<\/h2>\n

L’insufficienza cardiaca \u00e8 associata a un processo infiammatorio cronico, per lo pi\u00f9 subclinico. Questo porta al rilascio di citochine pro-infiammatorie (IL-6) e fattore di necrosi tumorale (TNF), che riducono la produzione di EPO e la sensibilit\u00e0 del midollo osseo all’EPO. Inoltre, l’IL-6 promuove la sintesi epatica e il rilascio della proteina di fase acuta epcidina. Questo a sua volta inibisce la ferroportina, in modo da inibire l’assorbimento intestinale del ferro e la mobilitazione dalle riserve.<\/p>\n

Altri cofattori importanti che possono causare anemia o carenza di ferro sono la ridotta produzione di eritropoietina nell’insufficienza renale cronica, la carenza di vitamina B12 o di acido folico dovuta a malnutrizione e la perdita di sangue gastrointestinale occulta sotto anticoagulanti orali. Anche l’uso di ACE inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina pu\u00f2 favorire lo sviluppo dell’anemia, inibendo la sintesi dell’EPO [6]  (Fig. 1<\/strong>).<\/p>\n

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Diagnosi di carenza di ferro<\/h2>\n

Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica NYHA II devono essere sottoposti a screening per l’anemia, compreso un esame del sangue. Stato del ferro (emocromo, ferritina plasmatica, saturazione della transferrina, recettore solubile della transferrina). Questo corrisponde anche alle Linee guida ESC 2012 [7]. In presenza di anemia (Hb <12 g\/dl nelle donne, Hb <13 g\/dl negli uomini), \u00e8 necessario effettuare un esame di routine delle cause pi\u00f9 comuni di anemia. La ferritina sierica, in quanto proteina della fase acuta, pu\u00f2 essere elevata con l’attivit\u00e0 infiammatoria, quindi una ferritina sierica normale non esclude la carenza di ferro. Pertanto, si dovrebbe sempre determinare anche una CRP per stimare l’attivit\u00e0 infiammatoria e il valore diagnostico della ferritina sierica.<\/p>\n

Per quanto riguarda la ferritina sierica, si applicano valori di riferimento di circa >20 \u03bcg\/l nelle donne e >30 \u03bcg\/l negli uomini in individui sani. Nelle malattie croniche, invece, una carenza di ferro pu\u00f2 essere gi\u00e0 presente con una ferritina di <100 \u03bcg\/l.<\/p>\n

La differenziazione tra carenza di ferro assoluta e funzionale nell’anemia infiammatoria cronica pu\u00f2 essere fatta sulla base della ferritina sierica e della saturazione della transferrina (Tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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In caso di anemia da carenza assoluta di ferro, si deve escludere anche la perdita di sangue gastrointestinale.<\/p>\n

Calcolo del deficit e del fabbisogno di ferro<\/h2>\n

La formula di Ganzoni (Fig. 2)<\/strong>, nota dal 1970, \u00e8 ancora oggi il metodo pi\u00f9 utilizzato per calcolare il deficit di ferro [8]. Il peso corporeo e l’emoglobina target possono essere utilizzati per stimare il fabbisogno di ferro.<\/p>\n

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Secondo le raccomandazioni del produttore del ferro carbossimaltosio (Ferinject\u00ae<\/sup>), per un peso corporeo inferiore a 35 kg si dovrebbe utilizzare una Hb target di 13 g\/dl e una riserva di ferro di 15 mg\/kg. Per un peso corporeo superiore a 35 kg, si raccomanda un obiettivo di Hb di 15 g\/dl e una riserva costante di ferro di 500 mg. Come regola generale, si pu\u00f2 ipotizzare un deficit di ferro di circa 1000 mg di ferro per la maggior parte dei pazienti.<\/p>\n

Terapia della carenza di ferro – Come sostituirla?<\/h2>\n

Sostituzione orale: l’<\/strong>esperienza precedente ha dimostrato che la sostituzione orale del ferro, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, ha avuto scarso successo a causa dei cambiamenti fisiopatologici della parete intestinale, del profilo sfavorevole degli effetti collaterali e della durata della terapia. Nei pazienti con anemia infiammatoria cronica, il ferro somministrato per via orale era scarsamente assorbito e poteva riempire solo in modo insufficiente le riserve di ferro, come misurato dalla ferritina sierica [9].<\/p>\n

Sostituzione del ferro per via endovenosa: l’<\/strong>applicazione di ferro per via parenterale aggira l’assorbimento enterale compromesso e anche l’inibizione del rilascio di ferro mediata dall’epcidina. Nelle Linee Guida ESC 2012, la sostituzione del ferro per via parenterale con carbossimaltosio di ferro, utilizzata nello studio FAIR-HF, viene menzionata per la prima volta come opzione terapeutica per la carenza di ferro o l’anemia da carenza di ferro nell’insufficienza cardiaca [7].<\/p>\n

Lo studio FAIR-HF \u00e8 stato pubblicato nel 2009 ed \u00e8 stato il primo grande studio prospettico in doppio cieco, controllato con placebo, a indagare il trattamento della carenza di ferro nell’insufficienza cardiaca utilizzando il ferro carbossimaltosio per via endovenosa [4]. Un totale di 459 pazienti con insufficienza cardiaca sistolica (NYHA II [LVEF <40%] e NYHA III [LVEF <45%]) e carenza di ferro (ferritina sierica <100 \u03bcg\/l o ferritina sierica di 100-299 \u03bcg\/l e saturazione della transferrina <20%) sono stati randomizzati 2:1 (terapia vs. placebo). I pazienti con e senza anemia sono stati inclusi per un intervallo di emoglobina di 9,5-13,3 g\/dl.<\/p>\n

Utilizzando la formula di Ganzoni descritta in precedenza, \u00e8 stato calcolato il deficit di ferro e sono stati somministrati 200 mg di ferro carbossimaltosio per via endovenosa ogni settimana, fino a quando il deficit di ferro calcolato non \u00e8 stato reintegrato. Successivamente, \u00e8 stata somministrata una dose di mantenimento di 200 mg i.v. ogni quattro settimane, fino alla 24esima settimana dello studio. Dopo 24 settimane, c’\u00e8 stato un miglioramento significativo negli endpoint primari dello stato di salute soggettivo (“valutazione globale del paziente auto-riferita”) e della classificazione NYHA.<\/p>\n

Anche gli endpoint secondari predefiniti della performance fisica (distanza nel test del cammino di 6 minuti) e della qualit\u00e0 di vita soggettiva sono migliorati significativamente nel gruppo del carbossimaltosio ferrico dopo solo quattro settimane. Le analisi di sottogruppo hanno mostrato benefici simili nei pazienti con o senza anemia sottostante. Non ci sono state differenze tra i gruppi di studio in termini di mortalit\u00e0 per tutte le cause, morbilit\u00e0 e ricoveri.<\/p>\n

Questi risultati hanno confermato anche quelli di studi pi\u00f9 piccoli pubblicati in precedenza, che hanno tutti mostrato effetti terapeutici favorevoli dell’integrazione di ferro per via endovenosa, misurati in base alla capacit\u00e0 di esercizio, alla classificazione NYHA e alla qualit\u00e0 della vita nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e anemia o carenza di ferro [10\u201312].<\/p>\n

Agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA): <\/strong>l’uso di darbepoietina nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e anemia \u00e8 stato analizzato nello studio RED-HF (Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure) pubblicato nel 2013 [5]. Non \u00e8 stato possibile dimostrare un beneficio significativo in termini di sopravvivenza con darbepoietina, ma si \u00e8 registrato un numero significativamente maggiore di complicazioni tromboemboliche nel gruppo darbepoietina. Pertanto, il trattamento dell’anemia con ESA non \u00e8 generalmente raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, a meno che non vi sia un’indicazione dal punto di vista nefrologico.<\/p>\n

Conclusioni e raccomandazioni terapeutiche per la pratica<\/h2>\n

La carenza di ferro e l’anemia sono cofattori importanti dal punto di vista prognostico e mostrano un’alta prevalenza nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Hanno un impatto significativo sulla qualit\u00e0 della vita e sulle prestazioni. Uno screening di laboratorio annuale di routine con emocromo e stato del ferro, incluso. La ferritina sierica e la saturazione della transferrina devono essere eseguite in ogni paziente con insufficienza cardiaca sintomatica. Se \u00e8 presente una carenza di ferro inspiegabile, sono indicati chiarimenti diagnostici differenziali sull’anemia, in particolare una ricerca endoscopica di emorragie.<\/p>\n

Per migliorare la sintomatologia e le prestazioni dei pazienti, raccomandiamo di considerare la sostituzione parenterale del ferro, analogamente ai criteri di inclusione dello studio FAIR-HF, nei pazienti con una ferritina sierica <100 \u03bcg\/l o una ferritina sierica compresa tra 100 e 299 \u03bcg\/l e una saturazione della transferrina <20%. Sulla base dei dati attuali e della disponibilit\u00e0 di ferro fisiopatologicamente scarsa nell’insufficienza cardiaca, si raccomanda una terapia sostitutiva a basso dosaggio con 200 mg i.v. una volta alla settimana, fino al raggiungimento del deficit di ferro calcolato (vedere la formula di Ganzoni).<\/p>\n

Se la somministrazione di dosi singole pi\u00f9 elevate (ad esempio 500 mg, 1000 mg) sia altrettanto sicura ed efficace nell’insufficienza cardiaca \u00e8 attualmente oggetto di studi clinici. In termini di evidenze attuali sul miglioramento dei sintomi e sul profilo di effetti collaterali pi\u00f9 favorevole, riteniamo che il ferro carbossimaltosio senza destrano sia preferibile al ferro saccarosio.<\/p>\n

Per valutare l’effetto dell’integrazione di ferro nei pazienti con insufficienza cardiaca rispetto agli endpoint difficili di mortalit\u00e0, ricoveri ed effetti a lungo termine, sono necessari altri studi adeguatamente alimentati e controllati con placebo. Attualmente, rimane aperta anche la domanda se la sostituzione del ferro per via endovenosa fornisca lo stesso beneficio nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata. A questo proposito, si sta pianificando lo studio FAIR-HFpEF.<\/p>\n

Lukas Meier, MD<\/strong><\/p>\n

Letteratura:<\/h4>\n
    \n
  1. Klip IT, et al: Carenza di ferro nell’insufficienza cardiaca cronica: un’analisi pooled internazionale. Am Heart J 2013; 165(4): 575-582.e3.<\/li>\n
  2. Nanas JN, et al: Eziologia dell’anemia nei pazienti con insufficienza cardiaca avanzata. J Am Coll Cardiol 2006; 48(12): 2485-2489.<\/li>\n
  3. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW: L’anemia \u00e8 comune nell’insufficienza cardiaca ed \u00e8 associata a esiti sfavorevoli: approfondimenti da una coorte di 12.065 pazienti con insufficienza cardiaca di nuova insorgenza. Circolazione 2003; 107(2): 223-225.<\/li>\n
  4. Anker SD, et al: Carbossimaltosio ferrico nei pazienti con insufficienza cardiaca e carenza di ferro. N Engl J Med 2009; 361(25): 2436-2448.<\/li>\n
  5. Swedberg K, et al: Trattamento dell’anemia con darbepoetina alfa nell’insufficienza cardiaca sistolica. N Engl J Med 2013; 368(13): 1210-1219.<\/li>\n
  6. Sica DS: Farmacoterapia nell’insufficienza cardiaca congestizia: ACE-inibitori e anemia nell’insufficienza cardiaca congestizia. Congest Heart Fail 2000; 6(6): 330-332.<\/li>\n
  7. McMurray JJ, et al: Linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica 2012: Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 della Societ\u00e0 Europea di Cardiologia. Sviluppato in collaborazione con la Heart Failure Association (HFA) dell’ESC. Eur J Heart Fail 2012; 14(8): 803-869.<\/li>\n
  8. Ganzoni AM: Ferro-destrano per via endovenosa: possibilit\u00e0 terapeutiche e sperimentali. Schweiz Med Wochenschr 1970; 100(7): 301-303.<\/li>\n
  9. Moore RA, et al: Meta-analisi dell’efficacia e della sicurezza del carbossimaltosio ferrico per via endovenosa (Ferinject) dai rapporti degli studi clinici e dai dati degli studi pubblicati. BMC Blood Disord 2011; 11: 4.<\/li>\n
  10. Bolger AP, et al: Solo ferro per via endovenosa per il trattamento dell’anemia nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. J Am Coll Cardiol 2006; 48(6): 1225-1227.<\/li>\n
  11. Toblli JE, et al: Il ferro per via endovenosa riduce il peptide natriuretico cerebrale NT-pro nei pazienti anemici con insufficienza cardiaca cronica e insufficienza renale. J Am Coll Cardiol 2007; 50(17): 1657-1665.<\/li>\n
  12. Okonko DO, et al: Effetto del saccarosio di ferro per via endovenosa sulla tolleranza all’esercizio fisico in pazienti anemici e non anemici con insufficienza cardiaca cronica sintomatica e carenza di ferro FERRIC-HF: uno studio randomizzato, controllato, con osservatore in cieco. J Am Coll Cardiol 2008; 51(2): 103-112.<\/li>\n<\/ol>\n

    CARDIOVASC 2014; 13(3): 4-7<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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