{"id":346074,"date":"2014-02-07T00:00:00","date_gmt":"2014-02-06T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/uso-ottimale-degli-inibitori-della-chinasi\/"},"modified":"2014-02-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-06T23:00:00","slug":"uso-ottimale-degli-inibitori-della-chinasi","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/uso-ottimale-degli-inibitori-della-chinasi\/","title":{"rendered":"Uso ottimale degli inibitori della chinasi"},"content":{"rendered":"

Come si possono usare gli inibitori della chinasi in modo sensato? Quali sono i vantaggi o gli svantaggi di una combinazione? In che modo il sequenziamento genomico pu\u00f2 contribuire a un approccio terapeutico individualizzato con tali inibitori e quali disegni di studio dovrebbero essere utilizzati per verificarlo? Cosa si pu\u00f2 imparare dagli studi falliti e dai processi di sviluppo degli inibitori della chinasi conosciuti? Tutte queste domande sono state discusse al Congresso ESMO di Amsterdam.<\/strong><\/p>\n

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Annette K. Larsen, Parigi, ha posto la questione se e come combinare gli inibitori della chinasi:<\/p>\n

“Lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali che mirano alle vie di segnalazione oncogenica rappresenta un’importante svolta concettuale. Tuttavia, i risultati clinici sono stati spesso inferiori alle aspettative, in parte a causa di mutazioni a valle, cicli di feedback inaspettati o il cosiddetto cross-talk delle vie di segnalazione”.<\/p>\n

Per questo motivo, oggi c’\u00e8 una forte attenzione nel puntare su diversi percorsi del segnale simultaneamente o su diverse fasi dello stesso percorso del segnale. Spesso, gli inibitori della chinasi sono stati aggiunti direttamente agli agenti citotossici consolidati, senza aggiustare la dose, causando talvolta gravi effetti collaterali tossici. Nella sua presentazione, Larsen ha delineato le possibilit\u00e0 e i limiti delle combinazioni di inibitori della chinasi.<\/p>\n

Due recenti studi di fase III (PACCE e CAIRO2) hanno valutato l’aggiunta di anticorpi monoclonali (mAbs) mirati all’EGFR, rispettivamente cetuximab e panitumumab, a bevacizumab pi\u00f9 chemioterapia nei pazienti con carcinoma colorettale (CRC). Questa combinazione non solo era associata a una minore sopravvivenza libera da progressione, ma anche a una peggiore qualit\u00e0 di vita, anche nei pazienti con un tumore KRAS di tipo selvaggio.<\/p>\n

“Perch\u00e9 la combinazione dei due mAb non ha funzionato? In primo luogo, la combinazione dei farmaci target era troppo tossica e, in secondo luogo, non \u00e8 attiva, cio\u00e8 entrambi inibiscono i ligandi extracellulari o i recettori, ma hanno effetti limitati, forse addirittura nulli, sulla segnalazione della tirosin-chinasi recettoriale (RTK)”, afferma Larsen. Conclude che, sebbene la combinazione di agenti mirati a VEGF ed EGFR sia possibile, non deve necessariamente essere utilizzata contemporaneamente alla chemioterapia. Lo stato di mutazione KRAS svolge un ruolo importante, soprattutto nei mAb mirati all’EGFR.<\/p>\n

Approcci terapeutici individualizzati<\/h2>\n

Il Prof. Dr. med. Emile E. Voest, di Utrecht, ha parlato delle possibilit\u00e0 di includere il sequenziamento genomico nel processo decisionale terapeutico: “Informazioni dettagliate su come si forma geneticamente un tumore consentono di selezionare in modo pi\u00f9 mirato pazienti specifici per una rispettiva terapia. Esempi come il trastuzumab per l’espressione di HER2 nel tumore al seno, l’imatinib per le traslocazioni BCR-ABL nella leucemia, il vemurafenib e il crizotinib contro le mutazioni V600E nel melanoma o le traslocazioni ALK-EML4 nel tumore al polmone hanno dimostrato chiaramente la validit\u00e0 del concetto. Questi successi spettacolari sono rovinati dal fatto che sono temporanei, perch\u00e9 spesso si sviluppa una resistenza”.<\/p>\n

Grazie ai progressi della tecnologia di sequenziamento, oggi \u00e8 possibile generare informazioni dettagliate sulle anomalie genomiche di un tumore. Le analisi di un singolo gene (ad esempio, BRAF, KRAS) saranno sostituite da analisi dell’intero genoma nel prossimo futuro. Questo approccio globale consente approfondimenti a livello di vie di segnalazione, piuttosto che a livello di singoli geni. “Per esempio, non siamo riusciti a trovare una correlazione tra il successo della chemioterapia e le mutazioni specificamente rintracciabili nel gene PI3K nelle pazienti con cancro al seno, ma molto una con le mutazioni nella via di segnalazione PI3K”, dice il Prof. Voest.<\/p>\n

L’eterogeneit\u00e0 tumorale \u00e8 una dimensione importante della crescita del tumore e la crescita clonale di popolazioni resistenti si verifica spesso durante il trattamento. In questo caso, i metodi di “sequenziamento (ultra)profondo” possono aiutare a rilevare e identificare precocemente i cloni, consentendo un approccio terapeutico anticipato. L’opinione attuale \u00e8 che sar\u00e0 pi\u00f9 facile trovare un profilo genetico predittivo per i farmaci con un meccanismo d’azione specifico (come il vemurafenib) che per gli inibitori della chinasi ad ampio spettro (come il sunitinib). Tenendo conto delle scoperte sulla suddetta correlazione tra il successo della chemioterapia e la via di segnalazione PI3K, questo approccio pu\u00f2 essere considerato un equivoco.<\/p>\n

“Siamo all’inizio di un’era in cui i test genetici approfonditi del tumore e del DNA germinale faranno parte della diagnostica regolare dei pazienti oncologici. In particolare, l’interpretazione competente dei dati estremamente complessi sar\u00e0 fondamentale per la scelta corretta della terapia guidata dal DNA. Per questo, sono necessari grandi database che offrano la possibilit\u00e0 di collegare i successi clinici con i dati genetici”, ha concluso il Prof. Voest.<\/p>\n

Studi sul genotipo vs. studi sul paniere<\/h2>\n

“Gli studi sul genotipo si basano sull’analisi di un certo numero di pazienti affetti da una malattia per verificarne il genotipo e poi assegnarli a diversi farmaci mirati in base al loro profilo”, afferma Jos\u00e9 Baselga, MD, New York (Fig. 1)<\/strong>. “I problemi di questo approccio sono i seguenti: I farmaci utilizzati in ciascun gruppo di solito non sono i migliori della categoria, ma sono disponibili (ad esempio, il primo studio BATTLE ha utilizzato sorafenib come inibitore di RAF). Inoltre, se si utilizza la randomizzazione, nel corso dello studio potrebbe sembrare non etico randomizzare alcuni pazienti che non saranno trattati in base al loro profilo. Inoltre, il numero totale di partecipanti \u00e8 di solito basso, per cui questo disegno pu\u00f2 spesso acquisire un numero troppo basso di pazienti con mutazioni rare per confrontare validamente l’esito clinico con il profilo genetico (ad esempio BRAF nel cancro del polmone o mutazioni ERBB2 nel cancro ovarico)”.<\/p>\n

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Cos\u00ec si chiama. Gli studi sui cestini, invece, consentono di verificare un’ipotesi concreta, ad esempio: I pazienti con cancro biliare il cui tumore presenta mutazioni BRAF(V600E) rispondono a vemurafenib? Inoltre, poich\u00e9 questo tipo di studio si basa su una raccolta di coorti specifiche per la malattia, pu\u00f2 essere utilizzato per indagare l’influenza dell’ascendenza sulla risposta ai farmaci. Inoltre, il campionamento dei tessuti pu\u00f2 spiegare l’eterogeneit\u00e0 della risposta. La critica principale agli studi a paniere \u00e8 che possono perdere quei pazienti che potrebbero rispondere, ma che non hanno il biomarcatore che stanno cercando. Inoltre, l’identificazione dei partecipanti rimane un ostacolo: secondo Baselga, \u00e8 quindi indispensabile separare il protocollo di screening dal protocollo di trattamento.<\/p>\n

Imparare dagli errori<\/h2>\n

Come possiamo imparare dagli studi falliti sugli inibitori della chinasi? Questa domanda \u00e8 stata posta da Stefan Sleijfer, MD, Rotterdam: “Negli ultimi anni, diversi nuovi inibitori della chinasi sono stati approvati rapidamente e con successo, grazie ai risultati di studi in parte sensazionali. Al contrario, per\u00f2, molti di questi agenti hanno fallito, a volte gi\u00e0 nella fase clinica iniziale, a volte solo dopo aver condotto studi di fase III ampi e costosi. Sia dai processi di sviluppo riusciti che da quelli falliti si possono trarre conclusioni preziose per i futuri progetti di studio”.<\/p>\n

Gli inibitori della chinasi di maggior successo sono quelli che mirano e inibiscono direttamente il prodotto di un gene mutato, cio\u00e8 colpiscono un sottogruppo specifico di una malattia. Una volta conosciuto il meccanismo d’azione di questi farmaci e quindi potendo selezionare in modo specifico i pazienti idonei, i principi attivi sono stati testati clinicamente in gruppi di pazienti specificamente selezionati fin dall’inizio. Esempi di successo sono l’imatinib per i tumori stromali gastrointestinali maligni (GIST), il vemurafenib per il melanoma mutato BRAF(V600E) o il crizotinib per il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con gene di fusione EML4-ALK.<\/p>\n

Un’importante caratteristica comune di quei farmaci che hanno fallito o ottenuto l’approvazione solo dopo un percorso arduo e costoso \u00e8 che il meccanismo d’azione era sconosciuto prima dell’inizio degli studi clinici. Pertanto, non \u00e8 stato possibile stabilire profili predittivi, non \u00e8 stato possibile identificare a priori i pazienti suscettibili di rispondere e gli studi clinici sono stati condotti su popolazioni di pazienti non selezionate. Gli esempi attuali sono gli antagonisti dell’IGF-1R e gli inibitori di mTOR.<\/p>\n

“Quindi la lezione pi\u00f9 importante di questi studi \u00e8 il vantaggio e la necessit\u00e0 di scoprire l’esatto meccanismo d’azione del farmaco in esame in ambito preclinico e di identificare i marcatori predittivi prima di avviare grandi studi clinici. Se il meccanismo \u00e8 sconosciuto, rimane discutibile se il farmaco in questione debba entrare nel processo di sviluppo. Soprattutto perch\u00e9 questo richiede una quantit\u00e0 estremamente elevata di risorse e di denaro che potrebbero essere meglio spesi per altri composti da testare. Se tuttavia un farmaco con un meccanismo d’azione sconosciuto \u00e8 gi\u00e0 in fase di sviluppo, si possono utilizzare i disegni adattivi. Ad esempio, la raccolta di materiale biologico \u00e8 essenziale per poter scoprire retrospettivamente i profili predittivi, come nel caso degli inibitori della chinasi EGFR nel NSCLC”, ha riassunto il dottor Sleijfer.<\/p>\n

Fonte: “Uso ottimale degli inibitori mirati delle chinasi (TKI)”, Simposio al Congresso ESMO, 27 settembre – 1 ottobre 2013, Amsterdam.<\/em><\/p>\n

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2014; 2(1): 45-47<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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