{"id":346586,"date":"2013-12-19T00:00:00","date_gmt":"2013-12-18T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapie-modificanti-la-malattia-per-la-sclerosi-multipla\/"},"modified":"2013-12-19T00:00:00","modified_gmt":"2013-12-18T23:00:00","slug":"terapie-modificanti-la-malattia-per-la-sclerosi-multipla","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/terapie-modificanti-la-malattia-per-la-sclerosi-multipla\/","title":{"rendered":"Terapie modificanti la malattia per la sclerosi multipla"},"content":{"rendered":"

La sclerosi multipla \u00e8 la malattia neurologica pi\u00f9 comune nei giovani adulti. Anche in giovane et\u00e0, pu\u00f2 portare a un’invalidit\u00e0 permanente, anche se l’attivit\u00e0 della malattia all’inizio sembra essere rilevante per il decorso successivo della malattia. L’inizio precoce di una terapia efficace \u00e8 quindi importante. Grazie agli studi clinici completati di recente e agli attuali risultati promettenti della ricerca, si pu\u00f2 prevedere un aumento delle opzioni terapeutiche nei prossimi mesi e anni.<\/strong><\/p>\n

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La sclerosi multipla (SM) \u00e8 la pi\u00f9 comune malattia autoimmune del sistema nervoso centrale (SNC), la cui base fisiopatologica non \u00e8 ancora stata chiarita nel dettaglio. In base ai nuovi criteri secondo McDonald 2010, la diagnosi di SM viene spesso fatta dopo il primo episodio clinico [1]. Nella maggior parte dei casi c’\u00e8 un decorso recidivante (“sclerosi multipla recidivante remittente”, SMRR).<\/p>\n

Nel corso della malattia, molti pazienti sperimentano una progressione secondaria-cronica dei sintomi indipendente dalle ricadute (“SM secondariamente progressiva”, SPMS); dopo dieci anni, ci\u00f2 avviene in circa il 30-40% dei pazienti [2]. La SM primariamente progressiva (SMPP) \u00e8 presente nel 10-20% dei pazienti e questo decorso pu\u00f2 anche includere ricadute sovrapposte [3].<\/p>\n

La fase iniziale della SMRR spesso corrisponde formalmente a una sindrome clinicamente isolata (CIS). Nei pazienti CIS, i criteri McDonald 2010 per la diagnosi di SMRR non sono soddisfatti, ma la presenza di SM deve essere spesso considerata probabile [4].<\/p>\n

I processi nella fase iniziale delle malattie sembrano avere un’influenza significativa sull’ulteriore decorso della malattia, per cui \u00e8 importante un inizio precoce della terapia. La transizione formale della CIS in SM clinicamente confermata pu\u00f2 essere ritardata e l’ulteriore decorso influenzato positivamente dall’uso precoce di una terapia di base [5, 6].
\nPi\u00f9 recentemente, sono stati fatti progressi nel trattamento della CIS e della SMRR. Oltre alle sostanze orali (come acido fumarico, laquinimod, teriflunomide), anche le terapie con anticorpi (come alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab) sono in fase di studio II o III o alcuni studi corrispondenti sono gi\u00e0 stati completati.
\nL’acido fumarico, la teriflunomide e l’alemtuzumab sono gi\u00e0 approvati in alcuni Paesi, per cui ci si pu\u00f2 aspettare un ampliamento delle opzioni terapeutiche anche in Svizzera nel prossimo futuro. (Tab. 1 <\/strong>e Fig. 1).<\/strong><\/p>\n

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Le attuali opzioni terapeutiche<\/h2>\n

Per il trattamento dei pazienti affetti da CIS e SMRR, nell’UE e in Svizzera sono disponibili i beta-interferoni (interferone-beta 1b s.c. [Betaferon\u00ae]). [Betaferon\u00ae<\/sup>], interferone-beta 1a s.c. e i.m. [Rebif\u00ae e Avonex\u00ae] e Glatira. [Rebif\u00ae<\/sup> e Avonex\u00ae<\/sup>] e glatiramer acetato s.c. [Copaxone\u00ae<\/sup>] sono stati approvati [7, 8]. Per queste sostanze, che di solito vengono iniettate dal paziente stesso, esistono molti anni di esperienza e sono caratterizzate in particolare da un profilo di sicurezza favorevole [9]. Nel 2011, fingolimod \u00e8 stato approvato anche in Svizzera come terapia di prima linea per il trattamento della SMRR [10]. Gli esami di risonanza magnetica (RM) devono essere eseguiti inizialmente e regolarmente durante il corso della terapia per determinare la situazione iniziale e per il successivo monitoraggio della terapia.<\/p>\n

Gli interferoni (IFN) utilizzati sono prodotti in modo ricombinante. Gli IFN endogeni sono parte integrante del sistema immunitario e sono importanti per la risposta immunitaria alle infezioni virali. L’esatto meccanismo d’azione dei preparati di IFN-\u03b2 nel trattamento della CIS\/RRMS non \u00e8 ancora del tutto chiaro. Spesso si verificano effetti collaterali di tipo influenzale, soprattutto nei primi mesi di terapia, che possono essere ridotti con l’assunzione di un farmaco antinfiammatorio non steroideo o di paracetamolo [11]. Nei siti di iniezione possono verificarsi effetti collaterali locali come dolore, arrossamento della pelle, lipoatrofia e indurimento [12, 13]. In alternativa ai beta-interferoni, si pu\u00f2 utilizzare il copolimero glatiramer acetato, che ha un’efficacia paragonabile. Il glatiramer acetato \u00e8 una miscela eterogenea di polipeptidi sintetici composti da quattro aminoacidi, il cui meccanismo d’azione non \u00e8 ancora del tutto chiaro [14]. Gli effetti collaterali di tipo influenzale non sono rilevanti con questo farmaco, ma possono verificarsi reazioni post-iniezione con sintomi di arrossamento e indurimento locale o lipoatrofia nei siti di iniezione [15].<\/p>\n

In Svizzera, fingolimod (compresse) \u00e8 approvato anche per la terapia di base di prima linea della SMRR. Fingolimod \u00e8 la prima terapia modificante la malattia disponibile per via orale, generalmente ben tollerata, che \u00e8 risultata superiore al comparatore interferone-beta 1a i.m. in uno degli studi pivotal [17]. Fingolimod si lega come antagonista non selettivo ad alta affinit\u00e0 ai recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P-R) sui linfociti, impedendo cos\u00ec la loro emigrazione dagli organi linfoidi secondari. La ridistribuzione dei linfociti provoca linfopenia e la metabolizzazione nel fegato pu\u00f2 portare a un aumento dei valori epatici. A causa dell’espressione dei recettori S1P nell’area del sistema di conduzione cardiaca, possono verificarsi effetti collaterali come bradicardia o disturbi della conduzione atrioventricolare, soprattutto durante la prima assunzione. Per questo motivo, \u00e8 necessario controllare la pressione sanguigna, il polso e l’ECG alla prima somministrazione e dopo le interruzioni della terapia. L’edema maculare pu\u00f2 essere una complicanza rara [16]. A causa degli effetti sul sistema immunitario, i pazienti il cui tipo di pelle predispone a tumori maligni dovrebbero essere esaminati dermatologicamente con regolarit\u00e0 [17, 18]. Inoltre, sono favorite soprattutto le infezioni virali. Nei pazienti che non hanno avuto la varicella, i titoli anticorpali del virus Varicella zoster devono essere determinati prima di iniziare la terapia. I pazienti sieronegativi devono essere vaccinati.<\/p>\n

Nuove sostanze come alemtuzumab (infusione, solo per i pazienti con attivit\u00e0 di malattia in corso), dimetil fumarato (compressa) e teriflunomide (compressa) sono gi\u00e0 state approvate per la terapia della SMRR in alcuni Paesi e sono state presentate per l’approvazione in Svizzera.<\/p>\n

Terapia di escalation<\/h2>\n

L’escalation terapeutica dalla terapia di prima linea a fingolimod (di per s\u00e9 di prima linea in Svizzera, non nell’UE) [16, 19] o natalizumab [20] pu\u00f2 essere presa in considerazione se si \u00e8 verificata \u22651 ricaduta con la terapia di base nell’anno precedente e se ci sono \u22659 lesioni T2-iperintense o \u22651 lesione acuta, cio\u00e8 assorbente il contrasto, alla risonanza magnetica. Gli IFN sono citati come terapia di base corrispondente nelle indicazioni. Tuttavia, la prassi attuale \u00e8 quella di valutare ugualmente l’escalation nei pazienti trattati con glatiramer acetato o, nel caso di escalation a natalizumab, con fingolimod. Il trattamento primario con natalizumab o (nell’UE, non limitato in Svizzera) fingolimod \u00e8 indicato solo per i pazienti che hanno gi\u00e0 avuto \u22652 ricadute con progressione della disabilit\u00e0 nell’ultimo anno e che presentano \u22651 lesione che aumenta il contrasto o un aumento “significativo” del carico delle lesioni T2 rilevabile alla risonanza magnetica cerebrale.<\/p>\n

Natalizumab \u00e8 un anticorpo monoclonale umanizzato contro la molecola di adesione cellulare \u03b14-integrina, di cui i linfociti hanno bisogno per entrare nel sistema nervoso centrale. Nello studio pivotal, natalizumab ha ridotto il tasso di ricaduta del 68% rispetto al placebo e ha avuto anche un buon effetto sulla progressione della disabilit\u00e0 e sui segni di attivit\u00e0 della malattia sulla risonanza magnetica [20]. Il natalizumab viene somministrato per infusione ogni 28 giorni e di solito \u00e8 ben tollerato. L’uso di questo farmaco molto efficace \u00e8 limitato dal rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Questa infezione opportunistica causata dal virus JC spesso porta a gravi disabilit\u00e0; \u00e8 possibile un esito letale. Non esiste un trattamento specifico per la PML. Nella PML, il natalizumab viene quindi interrotto e lavato con la plasmaferesi per ripristinare l’immunocompetenza il pi\u00f9 rapidamente possibile. Poco pi\u00f9 della met\u00e0 dei pazienti con SM e la corrispondente popolazione sana sono portatori del virus JC. Mentre i pazienti JC-seronegativi hanno un basso rischio di PML (circa 1:10.000) [21], il rischio nei pazienti sieropositivi pu\u00f2 aumentare fino a circa 1:89 per il terzo e quarto anno, se in passato \u00e8 stata somministrata una terapia immunosoppressiva. A seconda del rischio individuale, \u00e8 quindi necessaria un’attenta consulenza ai pazienti sui benefici e sui rischi [22]. Quando si passa da fingolimod a natalizumab, si deve osservare un periodo di washout di circa due mesi, almeno in attesa che la conta dei linfociti si normalizzi [23]. Dopo un attento esame, mitoxantrone, ciclofosfamide o azatioprina [23] possono essere utilizzati come farmaci di riserva e agenti di seconda linea nella terapia di escalation (tab. 2).<\/strong> Possono essere prese in considerazione altre terapie off-label.<\/p>\n

Infine, va ricordato che le combinazioni dei farmaci per la SM menzionati non sono approvate.<\/p>\n

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Desiderio di figli, gravidanza, allattamento<\/h2>\n

La SM colpisce spesso le giovani donne. La questione del trattamento durante il parto, la gravidanza e l’allattamento \u00e8 quindi rilevante. L’uso degli agenti chemioterapici teratogeni o degli immunosoppressori azatioprina, ciclofosfamide e mitoxantrone \u00e8 controindicato. Anche con fingolimod, se possibile, si deve osservare un periodo di washout prima di interrompere la contraccezione. Il glatiramer acetato \u00e8 stato valutato come il migliore dall’Agenzia statunitense per gli alimenti e i medicinali (FDA) in termini di rischio di esposizione durante la gravidanza, poich\u00e9 questo farmaco non \u00e8 risultato teratogeno negli studi sugli animali e anche i dati precedenti sugli esseri umani sono favorevoli [24]. Anche per gli interferoni e il natalizumab, finora non \u00e8 stata osservata alcuna teratogenicit\u00e0 negli esseri umani.<\/p>\n

Sebbene questi dati non provengano da studi controllati, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilit\u00e0 di interrompere il trattamento con uno di questi farmaci solo quando si verifica una gravidanza, tenendo conto della rispettiva etichetta. Durante la gravidanza, quando l’attivit\u00e0 di ricaduta \u00e8 solitamente bassa, il trattamento viene somministrato solo in rari casi eccezionali. Inoltre, il trattamento non viene solitamente somministrato durante l’allattamento, soprattutto perch\u00e9 molte pazienti con SM non allattano al seno per poter ricominciare il trattamento dopo il parto, dopo il quale c’\u00e8 spesso un alto livello di attivit\u00e0 della malattia.<\/p>\n

Utilizzo di terapie di base in forme progressive<\/h2>\n

Attualmente non esistono opzioni di trattamento efficaci con un effetto chiaro per la forma progressiva del decorso; piuttosto, oltre a una terapia individuale, multimodale e sintomatica, sono in primo piano anche misure fisioterapiche e riabilitative. Nel caso della SMSP, \u00e8 possibile utilizzare l’IFN-\u03b2-1b e, in caso di recidive, anche l’IFN-\u03b2-1a s.c. [25].<\/p>\n

Se il decorso \u00e8 particolarmente aggressivo, la somministrazione di mitoxantrone deve essere discussa [26]. \u00c8 necessario effettuare un’attenta valutazione del rapporto rischio\/beneficio in anticipo, soprattutto a causa dell’aumento del rischio di leucemia [27] e di cardiomiopatia, nonch\u00e9 dell’effetto tossico sulla funzione gonadica. La durata della terapia \u00e8 limitata dalla dose cumulativa totale che pu\u00f2 essere applicata (in Svizzera massimo 100 mg\/m2 di superficie corporea). Questo valore pu\u00f2 essere superato, se necessario, sotto un attento controllo della funzione cardiaca. <\/p>\n

Conclusione<\/h2>\n

La terapia precoce della CIS\/RMS \u00e8 importante per il decorso della malattia. A questo scopo \u00e8 disponibile un numero crescente di farmaci, che si differenziano in termini di efficacia, sicurezza, profilo di effetti collaterali e comfort terapeutico. La crescente scelta di terapie per la SM offre la possibilit\u00e0 di una terapia pi\u00f9 personalizzata, adattata al profilo specifico del paziente.<\/p>\n

Helen K\u00f6nnecke
\nPD Michael Linnebank, MD<\/strong><\/p>\n

Letteratura:<\/h4>\n
    \n
  1. Polman CH, et al: Ann Neurol 2011; 69(2): 292-302.<\/li>\n
  2. Weinshenker BG, et al: Brain 1989; 112(Pt1): 133-146.<\/li>\n
  3. Weinshenker BG: Semin Neurol 1998; 18(3): 301-307.<\/li>\n
  4. Miller DH, et al: Mult Scler 2008; 14(9): 1157-1174.<\/li>\n
  5. Weinshenker BG, et al: Brain 1989; 112(Pt 6): 1419-1428.<\/li>\n
  6. Hirst C, et al: J Neurol 2008; 255(2): 280-287.<\/li>\n
  7. Buttmann M, Rieckmann P: Expert Rev Neurother 2007; 7(3): 227-239.<\/li>\n
  8. Comi G, et al: Ann Neurol 2011; 69(1): 75-82.<\/li>\n
  9. Reder AT, et al: Neurology 2010; 74(23): 1877-1885.<\/li>\n
  10. www.swissmedic.ch.<\/li>\n
  11. Hartung HP, et al: Nervenarzt 2013; 84(6): 679-704.<\/li>\n
  12. Nikfar S, Rahimi R, Abdollahi M: Clin Ther 2010; 32(11): 1871-1888.<\/li>\n
  13. Plosker GL: Farmaci CNS 2011; 25(1): 67-88.<\/li>\n
  14. O’Connor P, et al: Lancet Neurol 2009; 8(10): 889-897.<\/li>\n
  15. Ford C, et al: Mult Scler 2010; 16(3): 342-350.<\/li>\n
  16. Cohen JA, et al: NEJM 2010; 362(5): 402-415.<\/li>\n
  17. Comi G, et al: Mult Scler 2010; 16(2): 197-207.<\/li>\n
  18. Kappos L, et al: NEJM 2006; 355(11): 1124-1140.<\/li>\n
  19. Kappos L, et al: NEJM 2010; 362(5): 387-401.<\/li>\n
  20. Polman CH, et al: NEJM 2006; 354(9): 899-910.<\/li>\n
  21. Bloomgren G, et al: NEJM 2012; 366(20): 1870-1880.<\/li>\n
  22. www.biogenidec.ch.<\/a><\/li>\n
  23. Linea guida DGN sulla diagnosi e la terapia della SM. Diener HC, Weimar C (eds): Linee guida della Societ\u00e0 Tedesca di Neurologia Thieme Verlag: Stuttgart 2012, 430-475.<\/li>\n
  24. Salminen HJ, Leggett H, Boggild M: J Neurol 2010; 257(12): 2020-2023.<\/li>\n
  25. Kappos L, et al: Neurology 2004; 63(10): 1779-1787.<\/li>\n
  26. Hartung HP, et al: Lancet 2002; 360(9350): 2018-2025.<\/li>\n
  27. Martinelli V, et al: Neurology 2011; 77(21): 1887-1895.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo Neurologia & Psichiatria 2013; 11(6): 13-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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