{"id":347812,"date":"2013-03-15T00:00:00","date_gmt":"2013-03-14T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuovi-anticoagulanti-nella-prevenzione-e-nella-terapia-del-tromboembolismo\/"},"modified":"2013-03-15T00:00:00","modified_gmt":"2013-03-14T23:00:00","slug":"nuovi-anticoagulanti-nella-prevenzione-e-nella-terapia-del-tromboembolismo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuovi-anticoagulanti-nella-prevenzione-e-nella-terapia-del-tromboembolismo\/","title":{"rendered":"Nuovi anticoagulanti nella prevenzione e nella terapia del tromboembolismo"},"content":{"rendered":"<p><strong>Il trattamento standard del tromboembolismo venoso acuto comprende attualmente la somministrazione di eparina parenterale, che si sovrappone alla somministrazione di un antagonista della vitamina K (VKA). I nuovi anticoagulanti orali (NOAC) e i VKA presentano meccanismi d&#8217;azione diversi: mentre i VKA riducono l&#8217;attivabilit\u00e0 dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, le eparine (indirettamente, tramite l&#8217;antitrombina) e i NOAC (direttamente) inibiscono i fattori Xa e\/o IIa attivati. Per i pazienti che sono stabilmente adattati ai VKA con una corrispondente efficienza della terapia effettuata, non c&#8217;\u00e8 un motivo convincente per passare a uno dei NOAC. I tre nuovi anticoagulanti orali con lo sviluppo clinico pi\u00f9 avanzato sono dabigatran, rivaroxaban e apixaban. I costi secondari, come il monitoraggio, si riducono con loro e questo pu\u00f2 anche consentire una maggiore qualit\u00e0 di vita con l&#8217;anticoagulazione orale a lungo termine.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>L&#8217;anticoagulazione orale \u00e8 comunemente utilizzata per prevenire il tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), valvole cardiache meccaniche, nonch\u00e9 nella prevenzione secondaria del tromboembolismo venoso (TEV) e in altre indicazioni pi\u00f9 rare.<\/p>\n<p>La tromboembolia venosa acuta (trombosi venosa profonda [TVT] o embolia polmonare [LE]) ha un&#8217;incidenza annuale di 1-2 casi su 1000 persone nella popolazione generale. Il trattamento a breve termine (acuto) riduce il rischio di recidiva da oltre il 20% a circa il 3% nei primi dodici mesi dall&#8217;inizio della terapia.<\/p>\n<p>Il trattamento standard del tromboembolismo venoso acuto comprende attualmente la somministrazione di eparina per via parenterale, che si sovrappone alla somministrazione di un antagonista della vitamina K.<\/p>\n<p>Gli antagonisti della vitamina K per via orale (VKA, ad esempio acenocumarolo o fenprocumone), utilizzati negli ultimi 60 anni, hanno diverse limitazioni:<\/p>\n<ul>\n<li>Mostrano un&#8217;insorgenza ritardata dell&#8217;azione e un decadimento ritardato dell&#8217;effetto.<\/li>\n<li>La grande variabilit\u00e0 interindividuale della relazione dose-risposta richiede una finestra terapeutica stretta e un monitoraggio regolare del rapporto internazionale normalizzato (INR).<\/li>\n<li>Nonostante un&#8217;attenta regolazione del dosaggio, l&#8217;INR \u00e8 spesso al di fuori dell&#8217;intervallo target, il che aumenta il rischio di tromboembolia ed emorragia.<\/li>\n<li>Esiste un potenziale rilevante di interazione con i farmaci e gli alimenti.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Quando viene somministrata la terapia VKA, il rischio di emorragia grave dopo il primo anno \u00e8 dell&#8217;1-2%. Pertanto, resta da valutare costantemente se la prevenzione di una possibile recidiva superi il rischio di una possibile emorragia.<\/p>\n<p>Il fattore Xa avvia la via terminale comune della cascata della coagulazione e quindi porta alla formazione di trombina, che induce risposte di feedback positive e promuove l&#8217;attivazione delle piastrine. I nuovi anticoagulanti orali (NOAC) e i VKA presentano meccanismi d&#8217;azione diversi: mentre i VKA riducono l&#8217;attivabilit\u00e0 dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, le eparine (indirettamente, tramite l&#8217;antitrombina) e i NOAC (direttamente) inibiscono i fattori Xa e\/o IIa attivati.<\/p>\n<h2 id=\"nuovi-anticoagulanti-orali\">Nuovi anticoagulanti orali<\/h2>\n<p>I NOAC raggiungono i loro livelli massimi e la loro efficacia entro due o tre ore dalla somministrazione. In futuro, ci\u00f2 dovrebbe consentire di rinunciare al trattamento con due sostanze diverse, come era necessario in precedenza (eparine e VKA).<\/p>\n<p>Le nuove sostanze di solito mostrano una farmacocinetica prevedibile e il potenziale di interazione con altri farmaci \u00e8 basso (ma deve comunque essere preso in considerazione quando esiste questa possibilit\u00e0 di interazione). Tuttavia, \u00e8 necessario prendere in considerazione i diversi meccanismi di eliminazione dei NOAC, in particolare la distinzione tra eliminazione renale ed epatica. I tre nuovi anticoagulanti orali con lo sviluppo clinico pi\u00f9 avanzato sono dabigatran, rivaroxaban e apixaban.<\/p>\n<h2 id=\"dabigatran-etexilato\">Dabigatran etexilato<\/h2>\n<p>Il dabigatran etexilato <sup>(Pradaxa\u00ae<\/sup>) \u00e8 un farmaco che viene idrolizzato nell&#8217;inibitore della trombina dabigatran, che si lega al sito attivo e quindi inibisce sia la trombina legata alla fibrina che quella non legata. L&#8217;eparina non frazionata e le eparine a basso peso molecolare non inibiscono la trombina legata alla fibrina.<\/p>\n<p>La biodisponibilit\u00e0 assoluta di dabigatran etexilato dopo la somministrazione orale \u00e8 del 6,5%. La concentrazione plasmatica e il corrispondente effetto anticoagulante sono dose-dipendenti, con un picco entro due ore. L&#8217;emivita terminale media di dabigatran dopo la somministrazione orale \u00e8 di circa otto ore dopo una singola dose o da dodici a 14 ore dopo dosi multiple.<\/p>\n<p>L&#8217;emivita \u00e8 significativamente aumentata nei pazienti con una clearance della creatinina &lt;30 ml\/min (&gt;24 h), poich\u00e9 l&#8217;eliminazione renale di dabigatran \u00e8 il principale meccanismo escretore. Nei pazienti con disfunzione renale, questo aumenta il rischio di sanguinamento in modo rilevante a causa dell&#8217;accumulo. Pertanto, il monitoraggio regolare della funzione renale \u00e8 clinicamente indispensabile nei pazienti ad alto rischio di disfunzione renale in terapia con dabigatran a lungo termine.<\/p>\n<p>In Svizzera, dabigatran 2&#215;150 mg al giorno <sup>(Pradaxa\u00ae<\/sup>) \u00e8 approvato per la profilassi dell&#8217;ictus nella fibrillazione atriale non valvolare, sulla base dello studio RE-LY, se sono presenti uno o pi\u00f9 dei seguenti fattori di rischio: ictus precedente, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica, frazione di eiezione ventricolare sinistra  &lt;40%, insufficienza cardiaca sintomatica (\u2265 NYHA classe 2), et\u00e0 \u226575 anni o et\u00e0 \u226565 anni con diabete mellito, CHD o ipertensione arteriosa. Nei pazienti a maggior rischio di emorragia, si possono considerare 2 x 110 mg al giorno.<\/p>\n<p>Le controindicazioni, oltre all&#8217;ipersensibilit\u00e0, sono riassunte nella Tabella 1. L&#8217;uso durante la gravidanza e l&#8217;allattamento non \u00e8 raccomandato a causa dell&#8217;attuale mancanza di dati ed esperienze. Lo studio RE-LY ha dimostrato che dabigatran 150 mg 2 volte al giorno aveva una probabilit\u00e0 significativamente maggiore di prevenire l&#8217;ictus e l&#8217;embolia sistemica rispetto al trattamento con warfarin (INR 2-3) (rischio relativo con dabigatran 0,66 [95% KI 0,53\u20130,82]). Allo stesso tempo, dabigatran 150 mg 2 volte al giorno \u00e8 stato associato a un numero significativamente inferiore di emorragie intracraniche e pericolose per la vita.<\/p>\n<h2 id=\"rivaroxaban\">Rivaroxaban<\/h2>\n<p>Rivaroxaban <sup>(Xarelto\u00ae<\/sup>) \u00e8 un inibitore diretto e potente del fattore Xa. Agisce inibendo il fattore Xa circolante e il fattore Xa nel complesso della protrombinasi e il fattore Xa associato al trombo, rispettivamente.<\/p>\n<p>Rivaroxaban ha una biodisponibilit\u00e0 relativamente alta (80-100%), \u00e8 ben tollerato a livello gastrointestinale e ha un rapido inizio d&#8217;azione con una farmacocinetica prevedibile. La sua emivita \u00e8 di circa cinque-nove ore e due terzi vengono escreti dai reni, un terzo dal fegato. Anche in questo caso, esiste solo un leggero rischio di interazione dovuto all&#8217;assunzione di cibo o di altri farmaci (che, tuttavia, devono essere presi in considerazione se presenti).<\/p>\n<p>Rivaroxaban <sup>(Xarelto\u00ae<\/sup>)&nbsp; \u00e8 approvato in Svizzera per la profilassi della trombosi dopo un intervento di chirurgia ortopedica maggiore all&#8217;arto inferiore, per la profilassi dell&#8217;ictus nella fibrillazione atriale non valvolare, per il trattamento della trombosi venosa profonda e per la profilassi delle recidive dopo trombosi venosa o embolia polmonare.<\/p>\n<p>Le controindicazioni, oltre all&#8217;ipersensibilit\u00e0, sono riassunte nella <strong>Tabella 1<\/strong>.<\/p>\n<p>Nel programma di sperimentazione RECORD, Xarelto 10 mg al giorno ha dimostrato di essere superiore in termini di efficacia al regime standard europeo per la tromboprofilassi nelle protesi dell&#8217;anca e del ginocchio. C&#8217;\u00e8 stata una riduzione significativa e marcata dell&#8217;incidenza di trombosi venosa profonda, con un tasso di emorragia leggermente pi\u00f9 alto, ma non significativamente diverso, allo stesso tempo. Ci\u00f2 ha comportato un &#8220;beneficio netto&#8221; clinico significativo (HR 0,69, 95% CI 0,53-0,89).<\/p>\n<p>Il programma EINSTEIN ha testato in studi randomizzati il trattamento e la profilassi delle recidive dopo una trombosi venosa profonda acuta, il trattamento dell&#8217;embolia polmonare acuta (in attesa di approvazione) e la profilassi prolungata delle recidive dopo il trattamento della trombosi venosa profonda acuta (estensione EINSTEIN).<\/p>\n<p>Nello studio EINSTEIN-TVT, rivaroxaban (15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane, seguiti da 20 mg una volta al giorno) \u00e8 stato confrontato con il regime &#8220;classico&#8221; (eparina a basso peso molecolare pi\u00f9 antagonista della vitamina K). Per l&#8217;endpoint primario (recidiva) sono stati riscontrati risultati statisticamente comparabili, con una tendenza verso un miglior controllo con rivaroxaban (HR 0,68, 95% CI 0,44-1,04).<\/p>\n<p>Lo studio di estensione EINSTEIN ha mostrato un miglioramento significativo e pronunciato (HR 0,18; 95% CI 0,9-0,39) nei pazienti con indicazione dubbia per la profilassi continua delle ricadute (20 mg una volta al giorno) in termini di efficacia rispetto al placebo.<\/p>\n<p>Lo studio Einstein ha mostrato tassi di sanguinamento comparabili tra i due bracci di trattamento, con un beneficio clinico netto significativamente a favore di rivaroxaban (HR 0,67, 95% CI 0,47-0,95).<\/p>\n<h2 id=\"apixaban\">Apixaban<\/h2>\n<p>Apixaban <sup>(Eliquis\u00ae<\/sup>) \u00e8 un altro nuovo inibitore orale diretto del fattore Xa. Apixaban ha una biodisponibilit\u00e0 orale superiore al 50%. Il picco di concentrazione viene raggiunto dopo circa tre ore, la sua emivita \u00e8 di circa dodici ore. Circa due terzi di apixaban vengono escreti dal fegato e circa un terzo dal rene. Non ci sono interazioni rilevanti con il cibo; anche in questo caso, l&#8217;interazione con altri farmaci \u00e8 rara, ma deve essere presa in considerazione se presente.<\/p>\n<p>Finora Apixaban \u00e8 stato approvato in Svizzera per la profilassi della trombosi dopo la sostituzione dell&#8217;anca e del ginocchio (2,5 mg 2 volte al giorno); altre indicazioni sono attualmente in fase di approvazione. Le controindicazioni, oltre all&#8217;ipersensibilit\u00e0, sono riassunte nella <strong>Tabella 1<\/strong>. L&#8217;uso nei pazienti con una CrCl &lt;15 ml\/min non \u00e8 raccomandato, cos\u00ec come l&#8217;uso durante la gravidanza e l&#8217;allattamento. Apixaban deve essere utilizzato con cautela e sotto controllo clinico solo in associazione a forti inibitori o induttori del CYP3A4 e della P-gp.<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-1372\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2013\/03\/tab1_cv6.png\" style=\"height:790px; width:600px\" width=\"1076\" height=\"1417\"><\/p>\n<h2 id=\"altre-considerazioni\">Altre considerazioni<\/h2>\n<p>I nuovi anticoagulanti presentano molti vantaggi potenziali rispetto alle cumarine, tra cui la rapida insorgenza dell&#8217;azione, l&#8217;effetto terapeutico prevedibile e le interazioni farmacologiche limitate.<\/p>\n<p>Dal momento che i nuovi anticoagulanti di solito non richiedono il monitoraggio dell&#8217;effetto del farmaco, resta da vedere se questo potrebbe portare a una rilevazione ritardata delle complicanze e\/o delle recidive; tuttavia, non ci sono indicazioni in tal senso sulla base dell&#8217;esperienza maturata finora. Tuttavia, a causa dell&#8217;eliminazione renale parziale o quasi completa, \u00e8 necessario tenere presente il controllo della funzione renale (e del fegato) quando si utilizzano i NOACS.<\/p>\n<p>Non c&#8217;\u00e8 un motivo convincente per passare a uno dei NOAC per i pazienti che sono stabilmente adattati ai VKA e hanno una corrispondente efficienza della terapia eseguita. Le cumarine sono molto economiche e i costi effettivi dei farmaci dei nuovi anticoagulanti orali sono attualmente molto pi\u00f9 elevati. D&#8217;altra parte, i costi secondari, come il monitoraggio, si riducono e questo pu\u00f2 anche consentire una maggiore qualit\u00e0 di vita con l&#8217;anticoagulazione orale a lungo termine.<\/p>\n<p>Tuttavia, le cumarine rimarranno l&#8217;opzione terapeutica principale per i pazienti con valvole cardiache meccaniche, almeno per il momento, ma sono gi\u00e0 in corso studi corrispondenti per i NOAC. Le cumarine rimangono anche una buona opzione per i pazienti la cui compliance deve essere controllata.<\/p>\n<h4 id=\"conclusione-per-la-pratica\"><strong>Conclusione per la pratica<\/strong><\/h4>\n<ul>\n<li>In sintesi, i dati attualmente disponibili mostrano che i nuovi anticoagulanti orali rappresentano un&#8217;alternativa interessante, sicura ed efficiente all&#8217;anticoagulazione con i VKA nelle indicazioni approvate.<\/li>\n<\/ul>\n<p><em>Bibliografia degli autori<\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>CARDIOVASC 2012; No. 6: 13-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Il trattamento standard del tromboembolismo venoso acuto comprende attualmente la somministrazione di eparina parenterale, che si sovrappone alla somministrazione di un antagonista della vitamina K (VKA). 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