{"id":352180,"date":"2023-02-17T01:00:00","date_gmt":"2023-02-17T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/ottimizzazione-della-terapia-con-l-dopa-allinizio-delle-fluttuazioni-delleffetto\/"},"modified":"2024-09-19T10:12:28","modified_gmt":"2024-09-19T08:12:28","slug":"ottimizzazione-della-terapia-con-l-dopa-allinizio-delle-fluttuazioni-delleffetto","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/ottimizzazione-della-terapia-con-l-dopa-allinizio-delle-fluttuazioni-delleffetto\/","title":{"rendered":"Ottimizzazione della terapia con L-dopa all’inizio delle fluttuazioni dell’effetto"},"content":{"rendered":"\n

La levodopa \u00e8 ancora considerata il gold standard nel trattamento della malattia di Parkinson. Tra questi, \u00e8 possibile ottenere un buon controllo dei sintomi con un’elevata qualit\u00e0 di vita per il paziente per un lungo periodo di tempo. Tuttavia, dopo il successo terapeutico iniziale, le fluttuazioni dell’effetto sono quasi inevitabili nel corso del trattamento. Cosa si pu\u00f2 fare?<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

La levodopa (L-dopa) \u00e8 ancora considerata il gold standard nel trattamento della malattia di Parkinson. Tra questi, \u00e8 possibile ottenere un buon controllo dei sintomi con un’elevata qualit\u00e0 di vita per il paziente per un lungo periodo di tempo [1]. Tuttavia, dopo il successo terapeutico iniziale, le fluttuazioni dell’effetto sono quasi inevitabili nel corso del trattamento. Le conseguenze delle complicazioni sono principalmente le fluttuazioni motorie (MF) e la discinesia. <\/p>\n\n\n\n\n\n

Stato dell’arte nella terapia del Parkinson<\/h3>\n\n\n\n

La malattia di Parkinson \u00e8 oggi intesa come una malattia a spettro; il termine Parkinson <\/em>comprende un gruppo di malattie eterogenee che presentano uno spettro diversificato di sintomi motori e non motori. Mentre i sintomi non motori – come i disturbi del sonno, il dolore o i cambiamenti d’umore – un tempo venivano definiti sintomi secondari, oggi si deve affermare che questi rappresentano uno dei problemi principali della malattia di Parkinson, almeno nel decorso a lungo termine. Questi sintomi mostrano una risposta variabile alla terapia sostitutiva dopaminergica. Oggi si presume che fino al 15% delle malattie di Parkinson abbia un background genetico (almeno come fattore di rischio per lo sviluppo della malattia di Parkinson). C’\u00e8 una progressione variabile della neurodegenerazione e un decorso clinico variabile della malattia – questo fatto rende particolarmente difficile fare previsioni cliniche; c’\u00e8 una correlazione debole o addirittura assente tra il fenotipo clinico e la patologia. Il tentativo clinico o basato sui dati di identificare i sottotipi di Parkinson, che poi permettono di stimare la prognosi per la clinica, spesso fallisce. Un’eccezione \u00e8 spesso la sindrome di Parkinson dominante il tremore, che di solito ha una buona prognosi [2]. Anche le sindromi di Parkinson mono-genetiche possono variare nel loro quadro clinico.<\/p>\n\n\n\n

La base del trattamento del Parkinson fino ad oggi \u00e8 la terapia sostitutiva dopaminergica con levodopa, sempre in combinazione con gli inibitori della decarbossilasi carbidopa o benserazide. Gli inibitori della decarbossilasi inibiscono la degradazione periferica della L-dopa e quindi ne aumentano la biodisponibilit\u00e0 [3]. La L-dopa viene convertita in dopamina nel cervello e assorbita nei terminali dopaminergici, viene rilasciata come dopamina e stimola i recettori postsinaptici della dopamina, in particolare D1 e D2. Questo porta al ripristino della funzione fisiologica del circuito di controllo ganglia basale-corteccia motoria-talamo, che regola la funzione motoria [4]. Se il sistema del circuito di controllo viene stimolato con una quantit\u00e0 troppo bassa di dopamina, si verifica un effetto frenante, mentre un eccesso di dopamina tende ad accelerare i movimenti. Questo \u00e8 anche alla base della comparsa di discinesia o distonia e di disturbi del movimento ipercinetici. Inoltre, la breve emivita della terapia sostitutiva con L-dopa, che porta a una stimolazione pulsatile non fisiologica dei recettori della dopamina, \u00e8 responsabile della comparsa di fluttuazioni dell’effetto. In definitiva, anche le vescicole di dopamina, che non sono ben riempite, svolgono un ruolo importante nello sviluppo delle fluttuazioni degli effetti.<\/p>\n\n\n\n

Inizio della terapia<\/h3>\n\n\n\n

Nei pazienti anziani >70 anni e\/o in quelli con comorbilit\u00e0, il trattamento della malattia di Parkinson viene solitamente iniziato con la levodopa. Le persone pi\u00f9 giovani e\/o quelle senza comorbidit\u00e0 o con sintomi lievi spesso iniziano il trattamento con un inibitore MAO-B e\/o un agonista della dopamina (Fig. 1)<\/strong> [5,6]. Tuttavia, i pazienti che iniziano con un inibitore della MAO-B hanno quasi sempre bisogno di ulteriore L-dopa nel corso del trattamento. <\/p>\n\n\n\n

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Il vantaggio degli agonisti della dopamina rispetto alla levodopa \u00e8 che hanno un’emivita pi\u00f9 lunga e vengono resi disponibili al cervello in modo pi\u00f9 uniforme. Tuttavia, possono verificarsi effetti collaterali neuropsichiatrici, sonnolenza diurna o attacchi di sonno improvvisi ed edema. Soprattutto la comparsa di disturbi del controllo degli impulsi \u00e8 tipica e deve essere evitata [6].<\/p>\n\n\n\n

Quando la luna di miele \u00e8 finita<\/h3>\n\n\n\n

Oltre all’anamnesi con domande mirate sulle fluttuazioni dell’effetto nel paziente e nel caregiver, si possono utilizzare dei questionari (Wearing-off Questionnaire di Mark Stacy et al.), che aiutano a rilevare un numero significativamente maggiore di fluttuazioni dell’effetto rispetto a quanto si pu\u00f2 scoprire con le sole domande. Negli ultimi anni, \u00e8 stato dimostrato che la terapia con levodopa, che sembra avere tanto successo all’inizio della malattia (fase della luna di miele), alla fine ha un effetto sfavorevole sulla funzione motoria. La finestra terapeutica della L-dopa si sta restringendo a causa della progressione della neurodegenerazione e della sensibilizzazione associata dei recettori della dopamina. La malattia di Parkinson \u00e8 quindi caratterizzata da un decorso neurodegenerativo naturale, da un lato, e il suo trattamento diventa ulteriormente complicato, dall’altro, poich\u00e9 le complicazioni associate alla terapia si verificano nel tempo. Gi\u00e0 dopo uno o due anni dall’inizio della terapia con levodopa, si osservano fluttuazioni motorie nel 20-30% dei pazienti, mentre dopo 5 anni la percentuale \u00e8 addirittura \u226550% [7].<\/p>\n\n\n\n

Con il progredire della malattia, si verifica una riduzione dei terminali dopaminergici nel sistema nervoso centrale. Altri tipi di neuroni che sono in grado di metabolizzare la levodopa devono compensare questa situazione, come i neuroni serotoninergici. Questi neuroni producono non solo serotonina ma anche dopamina, ma possono riassorbire solo la serotonina, cio\u00e8 la dopamina rilasciata rimane nella fessura sinaptica, vi si accumula e porta a livelli di dopamina fluttuanti e non pi\u00f9 stabili nello striato. Questi, a loro volta, portano a una sensibilizzazione dei recettori postsinaptici e dei neuroni dopaminergici postsinaptici a valle, con conseguenti vari cambiamenti, tra cui una maggiore sensibilit\u00e0 nel sistema motorio con la comparsa di discinesie. Inoltre, ci sono anche disturbi dei circuiti di controllo dopaminergico della regolazione cognitiva ed emotiva, che possono portare a disturbi psichiatrici e comportamentali nei pazienti. Inoltre, la patologia dell’alfa-sinucleina si diffonde anche alle aree centrali non dopaminergiche del cervello e porta alla loro disfunzione (panoramica 1) <\/strong>. <\/p>\n\n\n\n

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Nessun effetto modificante la malattia da parte della levodopa<\/h3>\n\n\n\n

Uno studio olandese del 2019 ha sostenuto che la levodopa non \u00e8 n\u00e9 neurotossica n\u00e9 neuroprotettiva [8]. Nel disegno ad avvio ritardato, un gruppo viene trattato immediatamente e un altro viene trattato in ritardo con una sostanza ritenuta modificante la malattia. Se c’era una terapia modificante la malattia, le curve che indicano la progressione della malattia avrebbero dovuto essere compensate in parallelo dopo l’uso ritardato. Invece, le curve convergevano: C’era un effetto sintomatico – i pazienti dello studio descritto con levodopa avevano una minore gravit\u00e0 della malattia sulla scala UPDRS (Fig. 2A) <\/strong>. Il gruppo con levodopa ritardata ha avuto lo stesso effetto, ma pi\u00f9 tardi, e alla fine erano tutti allo stesso livello. Questo \u00e8 stato espresso anche in termini di qualit\u00e0 di vita (Fig. 2B)<\/strong>: il ritardo ha fatto s\u00ec che i pazienti di questo gruppo avessero una qualit\u00e0 di vita peggiore per un periodo di tempo pi\u00f9 lungo. In termini di qualit\u00e0 di vita e di riduzione dei sintomi, non c’\u00e8 quindi motivo di negare la L-dopa ai pazienti. \u00c8 la sostanza pi\u00f9 potente ed \u00e8 quella che porta la migliore qualit\u00e0 di vita nelle fasi iniziali. L’uso ritardato non comporta alcun vantaggio per quanto riguarda l’effetto della sostanza. <\/p>\n\n\n\n

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Per quanto riguarda le complicazioni a lungo termine, uno studio su un periodo di follow-up fino a 14 anni ha esaminato se l’inizio con un agonista della dopamina rispetto alla levodopa da sola o alla selegilina fornisca un beneficio a lungo termine [9]. C’\u00e8 stato un piccolo vantaggio della bromocriptina per un breve periodo di tempo, ma questo \u00e8 scomparso rapidamente, dopodich\u00e9 non c’\u00e8 stato alcun vantaggio di efficacia per l’agonista della dopamina rispetto alla terapia con levodopa nella terapia a lungo termine. La maggior parte dei pazienti ha comunque bisogno di levodopa dopo alcuni anni di trattamento. Inoltre, non ci sono state differenze nel verificarsi delle fluttuazioni degli effetti (soprattutto la discinesia).<\/p>\n\n\n\n

La qualit\u00e0 della vita \u00e8 negata<\/h3>\n\n\n\n

I ricercatori italiani, insieme ai colleghi del Ghana, hanno abbinato i casi di Parkinson dell’Italia e del Paese africano, partendo dal presupposto che in Europa, in un sistema sanitario ben sviluppato, le persone non ritardano l’uso di una terapia, mentre in Ghana questo non \u00e8 garantito in questa forma [10]. L\u00ec, i pazienti con Parkinson non possono essere facilmente diagnosticati e la terapia viene ritardata a causa della mancanza di neurologi e di risorse finanziarie.<\/p>\n\n\n\n

In relazione al presunto esordio della malattia, hanno confrontato il tempo in cui i pazienti sono rimasti senza diagnosi, dal momento in cui sono stati trattati con levodopa in Italia o in Ghana, e il momento in cui si sono verificate le complicazioni secondarie, come l’esaurimento o la discinesia. I pazienti italiani hanno ricevuto la diagnosi dopo una media di 3,5 anni dalla comparsa dei sintomi e hanno ricevuto la L-dopa. L’usura si \u00e8 verificata dopo circa 5,5 anni. I pazienti ghanesi, invece, sono rimasti senza diagnosi per un periodo molto lungo, seguito da un periodo di diagnosi, durante il quale non hanno ricevuto alcun farmaco (pressione per risparmiare denaro), fino a quando la condizione \u00e8 peggiorata. A loro \u00e8 stata somministrata la levodopa dopo una media di 5,9 anni, ma l’esaurimento e la discinesia sono comparsi dopo pochi mesi. Il risparmio, quindi, ha fatto s\u00ec che la fase di luna di miele fosse molto breve, privando i pazienti di un periodo con una buona qualit\u00e0 di vita.<\/p>\n\n\n\n

Non da ultimo, i risultati di questo studio hanno rafforzato l’ipotesi che l’entit\u00e0 della neurodegenerazione nello striato in particolare sia decisiva per quando si verificano fluttuazioni e discinesie in relazione alla terapia con L-dopa. <\/p>\n\n\n\n

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Contrastare le complicazioni motorie<\/h3>\n\n\n\n

Le fluttuazioni motorie (MF) sono associate a una peggiore qualit\u00e0 della vita [11]. Come gi\u00e0 detto, sono causati in particolare dall’effetto pulsatile della levodopa e quando il suo dosaggio \u00e8 troppo elevato. Per contrastare questo, si raccomanda di impostare la dose di L-dopa il pi\u00f9 bassa possibile, con la durata d’azione pi\u00f9 lunga possibile (stimolazione dopaminergica continua<\/em>, CDS) [12]. Un’opzione per ridurre la MF \u00e8 quella di utilizzare sostanze con stimolazione dei recettori della dopamina ad azione prolungata come aggiunta alla L-dopa [13]. Tuttavia, esiste un rischio di effetti collaterali, con minori benefici complessivi in termini di disturbi del movimento rispetto alla L-dopa.<\/p>\n\n\n\n

Il problema del rilascio di dopamina: nella malattia di Parkinson avanzata, la capacit\u00e0 di immagazzinamento della dopamina \u00e8 esaurita, gli alti e bassi dei livelli plasmatici di L-dopa portano pi\u00f9 rapidamente alle discinesie e ai tempi morti a causa della mancanza di vescicole di dopamina. Per i medici, questo significa che la dose di levodopa non deve essere aumentata, perch\u00e9 questo aumenta anche il rischio di discinesia, e che si deve evitare anche un aumento della frequenza di somministrazione della L-dopa, perch\u00e9 questo non cambia il problema dei picchi del livello plasmatico senza l’aggiustamento della dose di levodopa (riduzione), con l’ulteriore influenza crescente dei pasti sul livello di levodopa.<\/p>\n\n\n\n

La prima fluttuazione motoria nel corso della malattia \u00e8 spesso il cosiddetto early morning off, in cui l’efficacia della terapia non \u00e8 pi\u00f9 sufficiente nella seconda met\u00e0 della notte o al mattino [14]. Il motivo \u00e8 la diminuzione del rilascio endogeno di dopamina (circa il 40%) durante la notte, a causa del ritmo circadiano [15]. Con il progredire della malattia, l’esaurimento si verifica anche durante il giorno, a causa della breve emivita della levodopa e della diminuzione della capacit\u00e0 di immagazzinamento dei neuroni presinaptici [16]. L’insorgenza ritardata dell’azione della levodopa (Delayed-On) deriva dal ritardo dello svuotamento gastrico e dal limitato assorbimento intestinale della levodopa. Il tempo di spegnimento \u00e8 quindi composto dal Wearing-Off e dal Delayed-On, dove il Delayed-On pu\u00f2 chiaramente predominare [6].<\/p>\n\n\n\n

Inibitori DDC, COMT e MAO-B<\/h3>\n\n\n\n

Per ottimizzare il meccanismo d’azione della levodopa, oggi sono disponibili diversi agenti potenti complementari: Inibitori della decarbossilasi della dopa (inibitori della DDC, carbidopa, benserazide), inibitori della catecolo-O-metiltransferasi (inibitori della COMT, tolcapone, entacapone, opicapone) e inibitori della monoamino ossidasi B (inibitori della MAO-B, selegilina (non disponibile in Svizzera), rasagilina, safinamide) [17]. La doppia inibizione con l’aggiunta di una DDC pi\u00f9 un inibitore della COMT alla levodopa pu\u00f2 consentire una riduzione del 30-50% della variabilit\u00e0 plasmatica [18]. Un gradito effetto aggiuntivo della doppia inibizione \u00e8 anche una possibile riduzione della dose di L-dopa, che \u00e8 associata a una riduzione del rischio di MF. <\/p>\n\n\n\n

Gli obiettivi terapeutici principali nella gestione della MF includono una mobilit\u00e0 gradevole e costante, la migliore libert\u00e0 possibile dai sintomi motori e non motori e la conservazione dell’indipendenza. Le possibili opzioni di aggiustamento della terapia per il Wearing-Off includono <\/p>\n\n\n\n