{"id":355033,"date":"2023-04-02T00:00:00","date_gmt":"2023-04-01T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/associato-ad-un-aumento-del-rischio-di-demenza\/"},"modified":"2023-04-27T14:34:03","modified_gmt":"2023-04-27T12:34:03","slug":"associato-ad-un-aumento-del-rischio-di-demenza","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/associato-ad-un-aumento-del-rischio-di-demenza\/","title":{"rendered":"Associato ad un aumento del rischio di demenza"},"content":{"rendered":"\n

Le malattie cardiometaboliche (CMD), tra cui il diabete, le malattie cardiache e l’ictus, sono fattori di rischio accertati per la demenza. I loro effetti combinati sono stati recentemente analizzati in uno studio. L’obiettivo era quello di indagare il legame tra la multimorbilit\u00e0 cardiometabolica nella mezza e tarda et\u00e0 e la demenza, nonch\u00e9 il ruolo del background genetico in questo legame.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Le malattie cardiometaboliche come il diabete di tipo 2 (T2D), le malattie cardiache (HD) e l’ictus [2,3] sono una sfida crescente nella nostra societ\u00e0 che invecchia. Questo perch\u00e9, a causa dell’aumento dell’aspettativa di vita e dei continui progressi nel trattamento delle malattie cardiovascolari e del diabete, le persone vivono pi\u00f9 a lungo con la CMD e hanno sempre pi\u00f9 probabilit\u00e0 di soffrire di una di queste condizioni nel corso della loro vita [4]. Sebbene la CMD possa essere associata alla demenza, la comprensione dei meccanismi alla base di questa associazione \u00e8 ancora limitata. Data la variabilit\u00e0 delle CMD come malattie croniche con un decorso temporale potenzialmente decennale, attualmente non \u00e8 chiaro come il rischio di demenza sia influenzato dalla tempistica dello sviluppo della CMD nell’arco della vita adulta. \u00c8 inoltre incerto se e in che misura il background genetico contribuisca all’associazione tra CMD e demenza. <\/p>\n\n

Il Registro svedese dei gemelli ha quindi recentemente seguito 17 913 persone senza demenza di et\u00e0 \u226560 anni per 18 anni [1]. I gemelli sono coppie naturalmente abbinate, in cui \u00e8 possibile eliminare gli effetti confondenti di un gran numero di fattori potenzialmente causali (ad esempio, la genetica e l’ambiente della prima infanzia) [8]. Pertanto, \u00e8 possibile chiarire il ruolo del background genetico nella relazione tra CMD e demenza, confrontando le associazioni CMD-demenza osservate nei gemelli singoli e nelle coppie di gemelli monozigoti (MZ) e dizigoti (DZ) [9,10].<\/p>\n\n

Valutazione delle malattie cardiometaboliche<\/h3>\n\n

La CMD \u00e8 stata definita come T2D, HD e ictus, sulla base di studi precedenti che hanno esaminato l’impatto della multimorbilit\u00e0 cardiometabolica sui risultati di salute [2,3,5\u20137,11\u201313]. Il T2D \u00e8 stato identificato in base al diabete auto-riferito, alle registrazioni del Registro Nazionale Svedese dei Pazienti (NPR) e all’uso di farmaci per abbassare il glucosio secondo il Registro Svedese dei Medicinali. L’HD (compresa la malattia coronarica, la fibrillazione atriale e l’insufficienza cardiaca) e l’ictus (compreso l’ictus ischemico e l’ictus emorragico) sono stati determinati in base ai registri NPR. Lo stato di CMD \u00e8 stato definito in base al numero totale di CMD dei partecipanti al basale e classificato come senza CMD, CMD singolo (T2D, HD o ictus da solo) o CMD multimorbilit\u00e0 (due o pi\u00f9 CMD in comorbilit\u00e0). Inoltre, i partecipanti sono stati raggruppati in base al loro profilo specifico di CMD singola e in comorbilit\u00e0 (senza CMD, solo T2D, solo HD, solo ictus, T2D\/HD, HD\/ictus, T2D\/ictus e T2D\/HD\/ictus). L’et\u00e0 di insorgenza dell’HD e dell’ictus \u00e8 stata definita dalla prima data di diagnosi di HD o di ictus nel NPR. L’et\u00e0 di insorgenza della T2D \u00e8 stata stimata a partire dalla prima data di diagnosi di T2D nel NPR o dalla prima data di utilizzo di farmaci ipoglicemizzanti nel Registro Svedese dei Medicinali, a seconda di quale sia stata la prima. Queste informazioni sono state utilizzate per determinare l’et\u00e0 in cui ai partecipanti \u00e8 stata diagnosticata la prima CMD e, in caso di multimorbilit\u00e0 della CMD, la seconda CMD. L’et\u00e0 della prima e della seconda diagnosi di CMD \u00e8 stata dicotomizzata, cio\u00e8 \u00e8 stata fatta una distinzione tra se la diagnosi \u00e8 stata fatta nella mezza et\u00e0 (<60 anni) o in una fase successiva della vita (\u226560 anni).<\/p>\n\n

Diagnosi di demenza<\/h3>\n\n

La diagnosi di demenza \u00e8 stata fatta sulla base delle registrazioni del NPR. Tutte le diagnosi registrate si basavano su esami neurologici eseguiti in cliniche neurologiche. Le diagnosi di demenza sono state classificate come demenza di Alzheimer (AD) e demenza vascolare (VaD) utilizzando i codici ICD** quando erano disponibili informazioni sul sottotipo di demenza. Per i partecipanti deceduti durante il periodo di follow-up senza una diagnosi di demenza, lo stato di demenza \u00e8 stato verificato utilizzando le informazioni del Registro svedese delle cause di morte, che contiene informazioni sulle cause di morte sottostanti e contribuenti.<\/p>\n\n

**ICD = Classificazione Internazionale delle Malattie<\/em><\/p>\n\n

Disegno classico dello studio di coorte<\/h3>\n\n

Nello studio di coorte classico, l’associazione tra CMD e demenza deve essere stimata nell’intera popolazione di studio di gemelli, tenendo conto dell’et\u00e0 di insorgenza della CMD (media o tarda et\u00e0). Sono stati utilizzati modelli di regressione di Cox per stimare gli hazard ratio (HR) e gli intervalli di confidenza al 95% (CI) per la demenza da tutte le cause nei partecipanti con una singola CMD o multimorbilit\u00e0 CMD rispetto ai partecipanti senza CMD. Il tempo di follow-up (in anni) \u00e8 stato calcolato come il tempo trascorso dall’ingresso nello studio alla diagnosi di demenza, al decesso o all’ultimo follow-up disponibile (31 dicembre 2016). L’ipotesi di proporzionalit\u00e0 \u00e8 stata testata utilizzando i residui di Schoenfeld regrediti rispetto al tempo di follow-up. L’IMC \u00e8 stato trattato come un fattore stratificato nel modello, in modo che la funzione di rischio basale differisca in base al livello di IMC. Il modello includeva anche uno stimatore sandwich per correggere gli errori standard, dato il raggruppamento dei gemelli all’interno di una coppia. Per determinare se l’aumento dell’esposizione alla CMD ha un effetto dose-dipendente sul rischio di demenza, le analisi sono state ripetute utilizzando la CMD totale come variabile continua. L’analisi \u00e8 stata ripetuta anche dopo aver raggruppato i partecipanti in base ai loro profili specifici di CMD singola e multipla, per indagare il rischio di demenza associato a determinate costellazioni di CMD in comorbilit\u00e0. Per indagare l’impatto della CMD sui sottotipi di demenza, sono stati stimati i rischi causa-specifici di AD e VaD, censurando lo sviluppo di altre forme di demenza. Infine, per valutare come l’et\u00e0 influisce sul rischio di demenza in generale, i modelli di regressione sono stati ripetuti dopo aver stratificato i partecipanti in CMD singola o multipla. Il rischio di demenza \u00e8 stato valutato anche in base al decennio della diagnosi di CMD (<50, \u226550 a <60, \u226560 a <70, \u226570 a <80 o \u226580 anni).<\/p>\n\n

Disegno dello studio sui gemelli accoppiati<\/h3>\n\n

L’obiettivo dell’analisi dei gemelli abbinati era quello di indagare il ruolo del background genetico nell’associazione tra CMD e demenza. L’analisi \u00e8 stata limitata alle coppie di gemelli che erano discordanti sia per la CMD che per lo stato di demenza. Su 5345 coppie di gemelli complete con zigosit\u00e0 nota nella popolazione dello studio, sono state escluse le coppie di gemelli in cui (i) entrambi i gemelli hanno sviluppato la demenza o entrambi i gemelli sono rimasti senza demenza, (ii) entrambi i gemelli avevano la CMD al basale o entrambi i gemelli erano privi di CMD. Rimanevano quindi 356 coppie di gemelli discordanti con CMD e demenza. Ogni coppia di gemelli conteneva un individuo senza CMD e un individuo con punteggi CMD basali, solo uno dei quali ha poi sviluppato la demenza. Tra queste coppie di gemelli, sono stati utilizzati modelli di regressione di Cox stratificati per valutare separatamente l’associazione CMD-demenza nei gemelli DZ (n=302) e MZ (n=54). Inoltre, abbiamo verificato se l’associazione CMD-demenza differisse significativamente in funzione della zigosit\u00e0, includendo il termine del prodotto incrociato di queste variabili (zigosit\u00e0 \u00d7 stato CMD) nel modello. Mentre i gemelli DZ condividono il 50% del loro patrimonio genetico, i gemelli MZ condividono il 100%. Pertanto, l’influenza confondente del background genetico pu\u00f2 essere completamente controllata nelle coppie MZ. <\/p>\n\n

Malattie cardiometaboliche e rischio di demenza (AD & VaD)<\/h3>\n\n

Al basale, 3312 partecipanti (18,5%) avevano una singola CMD e 839 (4,7%) avevano una multimorbilit\u00e0 CMD. Rispetto ai partecipanti senza CMD, i partecipanti con CMD erano pi\u00f9 spesso anziani, maschi e single. I partecipanti con CMD avevano una maggiore prevalenza di sovrappeso\/obesit\u00e0, depressione, consumo pesante di alcol, fumo attuale o precedente e inattivit\u00e0 fisica. Durante il periodo di follow-up (mediana 15,4 anni), un totale di 3020 partecipanti (16,9%) ha sviluppato una demenza, di cui 1050 (5,9%) con AD e 638 (3,6%) con VaD. La presenza di un numero crescente di CMD \u00e8 stata associata a un rischio pi\u00f9 elevato di demenza in modo dose-dipendente: con ogni CMD aggiuntivo, il rischio di demenza \u00e8 aumentato complessivamente del 42% (HR: 1,42, 95% CI: 1,31-1,53), il rischio di AD del 26% (HR: 1,26, 95% CI: 1,10-1,45) e il rischio di VaD del 64% (HR: 1,64, 95% CI: 1,42-1,88). Rispetto alle persone senza CMD, gli individui con una singola CMD avevano un rischio aumentato del 42% di demenza (HR: 1,42, 95% CI: 1,27-1,58) e un rischio significativamente aumentato di AD (HR: 1,31, 95% CI: 1,08-1,59) e VaD (HR: 1,78, 95% CI: 1,44-2,21). La multimorbilit\u00e0 CMD \u00e8 stata associata a un rischio pi\u00f9 che doppio di demenza (HR: 2,10, 95% CI: 1,73-2,57), compreso un rischio significativo di AD (HR: 1,49, 95% CI: 1,02-2,20) e VaD (HR: 2,65, 95% CI: 1,83-3,84).<\/p>\n\n

\u00c8 stata anche analizzata l’associazione tra costellazioni specifiche di CMD in comorbilit\u00e0 e demenza, con il risultato che ogni possibile combinazione di T2D, HD e ictus, da sola o in combinazione, era associata a un rischio significativamente maggiore di demenza, AD o VaD.<\/p>\n\n

Malattie cardiometaboliche nella mezza e tarda et\u00e0<\/h3>\n\n

Nelle analisi in cui \u00e8 stata presa in considerazione l’et\u00e0 di insorgenza della CMD, l’effetto di rischio della CMD sulla demenza \u00e8 risultato pi\u00f9 basso quanto pi\u00f9 tardi nella vita si \u00e8 verificata la CMD. Il rischio di demenza \u00e8 diminuito dell’11% per ogni decennio di et\u00e0 superiore per lo sviluppo di un primo CMD (HR: 0,89, 95% CI: 0,86-0,92) e del 16% per ogni decennio di et\u00e0 superiore per lo sviluppo di un secondo CMD (HR: 0,84, 95% CI: 0,81-0,89).<\/p>\n\n

In termini di corso di vita, il rischio di demenza era pi\u00f9 alto quando la prima diagnosi di CMD veniva fatta nella mezza et\u00e0 (HR: 1,64, 95% CI: 1,40-1,94) rispetto agli ultimi anni di vita (HR: 1,46, 95% CI: 1,30-1,63). Inoltre, il rischio di demenza \u00e8 apparso pi\u00f9 elevato in coloro che hanno sviluppato una seconda malattia CMD nella mezza et\u00e0 (HR: 2,21, 95% CI: 1,34-3,65) rispetto alla tarda et\u00e0 (HR: 1,81, 95% CI: 1,52-2,17) (Fig. 1)<\/strong> [1]. Un modello simile di risultati \u00e8 stato osservato per la VaD, ma non per l’AD.<\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n\n

Il ruolo del background genetico <\/h3>\n\n

Nell’analisi dei gemelli accoppiati, l’associazione significativa tra CMD e demenza rivelata nel disegno classico dello studio di coorte (HR: 1,51, 95% CI: 1,37-1,66) persisteva nelle coppie di gemelli DZ discordanti tra CMD e demenza (n=302 coppie; HR: 1,55, 95% CI: 1,15-2,09), ma era attenuata nei gemelli MZ discordanti tra CMD e demenza (n=54 coppie; HR: 0,99, 95% CI: 0,50-1,98). I risultati suggeriscono che il background genetico comune della CMD e della demenza pu\u00f2 essere alla base dell’associazione CMD-demenza. Come ulteriore prova che la forza dell’associazione CMD-demenza differisce tra gemelli MZ e DZ, \u00e8 stata trovata un’interazione significativa tra la zigosit\u00e0 e lo stato CMD sul rischio di demenza (p=0,005).<\/p>\n\n

La multimorbilit\u00e0 cardiometabolica e le sue conseguenze<\/h3>\n\n

Lo studio Nationwide Twin Study dimostra che le malattie CMD, soprattutto quando si sviluppano nella mezza et\u00e0, aumentano il rischio di demenza, compresi Alzheimer e VaD. Questi risultati si aggiungono alla crescente evidenza di un’associazione tra la multimorbilit\u00e0 cardiometabolica e le forme di demenza sia vascolare che neurodegenerativa, ed evidenziano la necessit\u00e0 di una sorveglianza speciale delle persone che sviluppano la T2D, la malattia di Huntington o l’ictus nella mezza et\u00e0, per ridurre il rischio di sviluppare la demenza in et\u00e0 avanzata. Utilizzando un disegno di studio gemellare, \u00e8 stata anche fornita la prova che un background genetico pu\u00f2 essere alla base dell’associazione tra malattia cardiometabolica e demenza. I risultati invitano a identificare questi geni comuni per la CMD e la demenza in studi futuri.<\/p>\n\n

La multimorbilit\u00e0 cardiometabolica potrebbe contribuire alle patologie vascolari e neurodegenerative del cervello attraverso diversi meccanismi sovrapposti. L’iperglicemia cronica che caratterizza la T2D contribuisce allo stress ossidativo – un processo che \u00e8 alla base dell’aterosclerosi cerebrale e della neurodegenerazione – e pu\u00f2 anche portare direttamente alla morte neuronale attraverso i suoi effetti tossici sulla guaina mielinica [14]. Un’altra caratteristica fisiopatologica della T2D, l’insulino-resistenza cerebrale, \u00e8 stata collegata all’iperfosforilazione della tau e all’aumento della formazione di amiloide-\u03b2 [14]. Inoltre, l’ipoperfusione cerebrale cronica – conseguenza dell’ictus o della ridotta gittata cardiaca dovuta alla malattia di Huntington – pu\u00f2 alterare la velocit\u00e0 del flusso sanguigno cerebrale, contribuendo allo sviluppo di lesioni vascolari cerebrali [15]. L’ipoperfusione cerebrale potrebbe anche indurre l’ipossia cerebrale, che pu\u00f2 compromettere la clearance del peptide e promuovere la deposizione di amiloide-\u03b2 [16]. Inoltre, la disfunzione endoteliale caratteristica della CMD pu\u00f2 alterare l’integrit\u00e0 della barriera emato-encefalica, portando a un’alterata eliminazione dell’amiloide-\u03b2 [17]. All’intersezione di molti di questi meccanismi c’\u00e8 l’infiammazione, che svolge un ruolo ben noto nella patogenesi della CMD [18] e pu\u00f2 accelerare la progressione delle patologie cerebrali neurodegenerative e vascolari [19,20]. Per chiarire i meccanismi con cui la multimorbilit\u00e0 cardiometabolica influisce sulla demenza, sono necessari studi futuri che integrino misure longitudinali della funzione cognitiva con dati neuropatologici, genetici e biomarcatori.<\/p>\n\n

Messaggi da portare a casa<\/strong><\/p>\n\n