{"id":357136,"date":"2023-05-26T00:03:00","date_gmt":"2023-05-25T22:03:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=357136"},"modified":"2023-05-20T12:09:20","modified_gmt":"2023-05-20T10:09:20","slug":"la-terapia-genica-migliora-la-vista","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/la-terapia-genica-migliora-la-vista\/","title":{"rendered":"La terapia genica migliora la vista"},"content":{"rendered":"\n

Ci sono molte mutazioni diverse che possono essere alla base della distrofia retinica ereditaria. Grazie allo sviluppo dei moderni metodi di analisi genetica molecolare, oggi \u00e8 possibile identificare la maggior parte delle cause genetiche. \u00c8 disponibile una terapia genica innovativa per i pazienti con distrofia retinica dovuta a mutazioni bialleliche di RPE65.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Il termine ombrello “distrofie retiniche ereditarie” (IRD; malattie retiniche ereditarie) copre un gruppo eterogeneo di malattie con fenotipi sovrapposti, caratterizzate da degenerazione progressiva e disfunzione della retina [1]. Ci\u00f2 che queste malattie hanno in comune \u00e8 che colpiscono l’intera retina durante il decorso della malattia e che la visione si deteriora lentamente e progressivamente nel corso della vita di una persona. L’IRD pu\u00f2 essere causata da mutazioni in >250 geni diversi [2]. La patogenesi molecolare, cos\u00ec come il quadro clinico e il decorso della malattia sono definiti in modo significativo dal tipo e dalla natura del difetto genetico [3]. A seconda del gene mutato, possono verificarsi vari disturbi dello sviluppo e funzionali della retina, come disturbi del metabolismo retinico, delle strutture cellulari o della fototrasduzione. La forma pi\u00f9 comune di IRD \u00e8 la retinite pigmentosa, ma esistono anche l’amaurosi congenita di Leber e la distrofia retinica ad esordio precoce (EORD) [2]. <\/p>\n\n

La diagnosi precoce \u00e8 fondamentale <\/h3>\n\n

Nella retinite pigmentosa, la degenerazione dei bastoncelli si verifica nelle prime fasi della malattia, con conseguente cecit\u00e0 notturna. I sintomi caratteristici dell’amaurosi congenita di Leber comprendono una drastica riduzione dell’acuit\u00e0 visiva e difetti del campo visivo. La diagnosi corretta e precoce della malattia \u00e8 molto importante, cos\u00ec come una descrizione morfologica e funzionale dettagliata della condizione attuale della retina, a seconda delle mutazioni sottostanti nel gene RPE65. Questo perch\u00e9 la progressione rapida e grave della malattia rende necessario un intervento precoce, finch\u00e9 le cellule dell’epitelio pigmentato retinico come cellule bersaglio e anche i fotorecettori sono ancora presenti. Nell’ambito della diagnostica funzionale oftalmologica e soprattutto della diagnostica per immagini non invasiva (ad esempio, tomografia a coerenza ottica, autofluorescenza del fundus o del vicino infrarosso), \u00e8 possibile la descrizione clinica del fenotipo [5,6]. Per identificare la causa genetica delle distrofie retiniche ereditarie, \u00e8 indispensabile l’uso di metodi genetici molecolari come il sequenziamento di nuova generazione. <\/p>\n\n

L’imaging ad autofluorescenza fornisce risultati importanti <\/h3>\n\n

L’imaging retinico fornisce una visione pi\u00f9 dettagliata della patologia retinica rispetto all’esame funduscopico. Oltre alla fotografia convenzionale del fondo a colori, la tomografia a coerenza ottica (OCT) ad alta risoluzione e l’autofluorescenza del fondo, che pu\u00f2 visualizzare i fluorofori del fondo oculare per mezzo della luce a onde corte, sono i metodi pi\u00f9 consolidati. L’autofluorescenza del fondo mostra la distribuzione dei fluorofori della parte posteriore dell’occhio, principalmente utilizzando la luce di eccitazione a onde corte nella gamma del blu o del verde. Nei pazienti con mutazioni nel gene RPE65, l’autofluorescenza assente o almeno ridotta nella regione del fondo (Fig. 1)<\/strong> \u00e8 una caratteristica clinicamente significativa dovuta al metabolismo difettoso dei retinoidi nei fotorecettori e nelle cellule RPE [9]. Per esempio, nella retinite pigmentosa c’\u00e8 tipicamente un anello concentrico di aumento dell’autofluorescenza per il quale non c’\u00e8 una correlazione visibile a livello funduscopico [10\u201312]. Sebbene l’origine esatta di questo fenomeno sia incompleta, gli studi OCT hanno dimostrato che l’anello corrisponde alla perdita della banda ellissoidale e a un grave assottigliamento o addirittura alla perdita dello strato dei fotorecettori [10]. <\/p>\n\n

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Test genetici molecolari per il rilevamento della causa genetica <\/h3>\n\n

I fenotipi nelle varianti di geni diversi spesso si sovrappongono e una notevole variabilit\u00e0 \u00e8 possibile nelle varianti di un gene. Pertanto, i test genetici molecolari sono essenziali e costituiscono una base importante per la selezione dell’opzione terapeutica appropriata [6]. Nel 55-80% dei casi, la causa genetica delle distrofie retiniche ereditarie pu\u00f2 essere identificata mediante test genetici molecolari [4]. Nei pazienti con mutazioni bialleliche nel gene RPE65, l’isomerasi RPE65 non \u00e8 espressa affatto o \u00e8 espressa come proteina non funzionale nell’epitelio pigmentato retinico (RPE). Per definizione, per la diagnosi di distrofia retinica associata alla mutazione biallelica RPE65, entrambe le copie del gene RPE65 devono essere presenti come una o due varianti patogene distinte [8]. Il fenotipo clinico in cui si manifestano le mutazioni bialleliche di RPE65 \u00e8 solitamente associato all’amaurosi congenita di Leber o alla retinite pigmentosa. La mancanza di un’isomerasi RPE65 funzionale significa che l’all-trans-retinale prodotto nella cascata di fototrasduzione non viene convertito in 11-cis-retinale, il che ostacola la rigenerazione del pigmento visivo rodopsina [1]. Questo disturbo del metabolismo retinico fa s\u00ec che i fotorecettori perdano la capacit\u00e0 di rispondere agli stimoli luminosi. Inoltre, l’accumulo di intermedi tossici porta alla morte delle cellule epiteliali del pigmento retinico, con conseguente ulteriore disfunzione dei fotorecettori. Questo effetto \u00e8 pi\u00f9 pronunciato nei bastoncelli fotorecettori rispetto ai coni fotorecettori, poich\u00e9 questi ultimi hanno ancora un percorso metabolico alternativo per la rigenerazione del pigmento visivo attraverso le cosiddette cellule di M\u00fcller [1]. <\/p>\n\n

Il farmaco per la terapia genica come opzione di trattamento per la mutazione del gene RPE65<\/h3>\n\n

L’idea di base \u00e8 che, aggiungendo una copia corretta mediante la terapia genica retinica, si possa ripristinare la funzione della retina. I vettori virali ricombinanti adeno-associati (AAV) sono molto adatti per effettuare il trasferimento di geni, in quanto consentono un’espressione duratura e specifica del tipo di cellula nella retina [9]. Voretigen Neparvovec \u00e8 un vettore di trasferimento genico che utilizza il capside di un vettore virale adeno-associato di sierotipo 2 (AAV2) come veicolo di trasporto per il cDNA della proteina 65 kDa specifica dell’epitelio pigmentato retinico umano (hRPE65) nella retina [13]. <\/p>\n\n

Neparvovec pre-etigenico con mutazione biallelica RPE65<\/strong>L’efficacia di Luxturna\u00ae<\/sup> (voretigen neparvovec) \u00e8 stata studiata in un totale di 41 pazienti, tutti con distrofia retinica ereditaria [13]. Nello studio principale, hanno partecipato 11 adulti (36%) e 20 bambini di et\u00e0 superiore ai 4 anni (64%). L’et\u00e0 media era di 15 anni. Per dimostrare l’efficacia di Luxturna\u00ae<\/sup> nello studio principale, \u00e8 stata misurata la visione funzionale. Si tratta di acuit\u00e0 visiva, campo visivo e percezione e\/o visione in condizioni di scarsa illuminazione. Dopo un anno di trattamento, i pazienti nel braccio di trattamento Luxturna\u00ae<\/sup> sono stati in grado di completare un corso in modo pi\u00f9 preciso, pi\u00f9 veloce e in condizioni di scarsa luminosit\u00e0. Il miglioramento della visione funzionale \u00e8 stato mantenuto per un periodo di almeno tre anni. \u00c8 in corso un follow-up di 15 anni dei 41 partecipanti allo studio.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Luxturna\u00ae<\/sup> \u00e8 un farmaco di terapia genica contenente il principio attivo voretigen neparvovec ed \u00e8 stato approvato in Svizzera dal febbraio 2020 per il trattamento di adulti e bambini con perdita della vista dovuta alla distrofia retinica ereditaria con mutazione biallelica RPE65 (box) <\/strong>[13]. Il trattamento con Luxturna\u00ae<\/sup> richiede che la mutazione RPE65 sia stata confermata da un test genetico e che ci siano ancora sufficienti cellule funzionali nella retina del paziente [13]. Luxturna\u00ae<\/sup> viene applicato per via microchirurgica sotto la retina [13,14]. In Svizzera, un centro esclusivo per questa terapia genica si trova presso l’Ospedale Universitario di Basilea (USB) [14]. Il Prof. Dr. med. Hendrik Scholl \u00e8 capo e primario della Clinica oculistica dell’USB, il Prof. Dr. med. Christian Pr\u00fcnte \u00e8 primario clinico e si \u00e8 specializzato, tra l’altro, in microchirurgia. Nel novembre 2022, l’USB ha annunciato che un team di dodici membri guidato dal Prof. Scholl e dal Prof. Pr\u00fcnte ha eseguito il primo intervento microchirurgico in Svizzera per l’applicazione di Luxturna\u00ae<\/sup>. Il paziente di 51 anni affetto da distrofia retinica ereditaria \u00e8 stato sottoposto al trattamento del secondo occhio nel marzo 2022, dopo l’intervento chirurgico sull’altro occhio effettuato un anno prima [14]. Entrambi gli interventi si sono svolti in modo ottimale. <\/p>\n\n

Messaggi da portare a casa <\/strong><\/p>\n\n