{"id":369233,"date":"2023-12-13T00:01:00","date_gmt":"2023-12-12T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/dallanemia-al-cancro-del-sangue-le-ultime-scoperte-in-sintesi\/"},"modified":"2023-11-08T09:41:52","modified_gmt":"2023-11-08T08:41:52","slug":"dallanemia-al-cancro-del-sangue-le-ultime-scoperte-in-sintesi","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/dallanemia-al-cancro-del-sangue-le-ultime-scoperte-in-sintesi\/","title":{"rendered":"Dall’anemia al cancro del sangue: le ultime scoperte in sintesi"},"content":{"rendered":"\n

L’ematologia copre un ampio spettro di indicazioni con modelli di malattia molto eterogenei. Di conseguenza, \u00e8 in corso un’intensa ricerca per fornire ai pazienti una terapia efficace. Le malattie pi\u00f9 rare vengono esaminate allo stesso modo degli effetti pi\u00f9 comuni. L’obiettivo \u00e8 lo stesso per tutti i campi di ricerca: sopravvivenza a lungo termine con una buona qualit\u00e0 di vita. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

La leucemia mieloide acuta (AML) \u00e8 una malattia clonale delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) che porta ad un’espansione delle cellule progenitrici indifferenziate. Lo sviluppo e la progressione della malattia sono guidati dalle cellule staminali leucemiche (LSC). Come le HSPC, le LSC interagiscono nel microambiente del midollo osseo (BM) con diversi tipi di cellule, tra cui le cellule stromali del BM, le cellule endoteliali e anche le cellule immunitarie. Tuttavia, le LSC eludono efficacemente l’eliminazione da parte del sistema immunitario, esprimendo molecole inibitrici del sistema immunitario o downregolando importanti vie di riconoscimento immunologico. Recentemente \u00e8 stato documentato che le cellule T CD8+ che infiltrano il midollo osseo nei pazienti affetti da AML mostrano un’espressione genica soppressa e sono compromesse nella loro funzione. Sebbene le cellule T CD4+ svolgano un ruolo chiave nella regolazione del sistema immunitario adattativo, il loro ruolo funzionale e la segnalazione associata nei pazienti affetti da leucemia sono poco conosciuti. L’obiettivo di uno studio \u00e8 stato quello di caratterizzare le cellule T CD4+ che si infiltrano nel BM e di indagare la loro interazione con le LSC e le cellule T CD8+ [1]. \u00c8 stato analizzato il trascrittoma di popolazioni precisamente definite di LSCs\/HSCs e di cellule progenitrici, nonch\u00e9 di cellule immunitarie corrispondenti (linfociti CD8+ o CD4+) provenienti dal BM di 30 pazienti con AML di nuova diagnosi (diverse categorie di rischio) e di sette controlli. Successivamente, sono state modellate numerose decine di migliaia di reti predittive utilizzando l’analisi di correlazione imparziale per identificare i potenziali legami tra i geni espressi nella frazione staminale\/progenitrice della leucemia e le cellule immunitarie corrispondenti in tutti i gruppi di rischio di AML e nei controlli. Le vie di segnalazione disregolate immuno-dipendenti scoperte nelle cellule T CD4+ e le loro possibili connessioni con gli altri gruppi cellulari analizzati sono state verificate funzionalmente. <\/p>\n\n

A differenza delle cellule T CD8+ che infiltrano la cavit\u00e0 peritoneale e mostrano un modello di espressione genica soppressa, l’analisi trascrittomica delle cellule T CD4+ che infiltrano la cavit\u00e0 peritoneale nell’AML ha rivelato l’attivazione di vie di segnalazione immunocorrelate con una inclinazione verso la polarizzazione TH1 e una mancanza di immunofenotipo TH9. \u00c8 stata eseguita una modellazione di rete di correlazione completa e imparziale per studiare le potenziali interazioni delle cellule T CD4+ con le LSC AML preparate, i progenitori e le cellule T CD8+ nel BM. All’interno di tutte le reti mappate, un nodo \u00e8 stato definito come un gene espresso in una delle popolazioni cellulari analizzate, e un nodo (altamente correlato) era un gene in una cellula che si correlava significativamente con pi\u00f9 di 15 geni diversi nell’altro tipo di cellula. Il gene IL9 \u00e8 stato identificato come un potenziale hub nelle LSC AML che regola le cellule T CD4+ che si infiltrano nel midollo osseo. Le convalide funzionali hanno dimostrato che l’IL-9 prodotta dalle LSC AML pu\u00f2 attivare epigeneticamente le cellule T CD4+ nel midollo osseo. La segnalazione di IL-9R nelle cellule T CD4+ ha attivato la segnalazione JAK\/STAT e ha aumentato la metilazione degli istoni. Le cellule T CD4+ attivate dall’IL-9 hanno prodotto diverse citochine, come il fattore di necrosi tumorale (TNF)-\u03b1 e l’interferone (IFN)-gamma. L’IFN-gamma secreto dalle cellule T CD4+ attivate ha aumentato in modo significativo la capacit\u00e0 di formare colonie delle LSC AML. Il blocco della segnalazione JAK\/STAT o il silenziamento dei geni regolatori chiave per la metilazione degli istoni (lisina metiltransferasi 2A, KMT2A e lisina metiltransferasi 2E, KMT2E) hanno ridotto l’attivazione\/proliferazione delle cellule T CD4+ e diminuito la produzione di TNF-\u03b1 e IFN-gamma. Secondo i ricercatori, i risultati indicano che le LSC AML attivano i linfociti T CD4+ che si infiltrano nel midollo osseo, rilasciando l’IL-9. La segnalazione di IL9R nelle cellule T CD4+ porta alla segnalazione JAK\/STAT e all’aumento della metilazione degli istoni, con conseguente differenziazione delle cellule effettrici e produzione di IFN-gamma, che a sua volta ingrandisce le LSC e contribuisce alla progressione della malattia.<\/p>\n\n

Terapia TKI nei pazienti anziani con ALL Ph+<\/h3>\n\n

I risultati nei pazienti pi\u00f9 giovani con leucemia linfoblastica acuta Philadelphia-positiva (Ph+ ALL) sono stati migliorati dagli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) con la terapia pediatrica e il trapianto di cellule staminali (SCT). Nei pazienti pi\u00f9 anziani, la scelta del TKI, la necessit\u00e0 di chemioterapia e le terapie con anticorpi sono ancora oggetto di discussione. Sono ora disponibili i nuovi dati degli studi di Fase II [2]. Il German Multicentre Centre Study Group for Adult ALL (GMALL <\/em>) aveva l’obiettivo di stabilire e valutare le terapie standard per i pazienti anziani con Ph+ ALL (>55 anni). <\/p>\n\n

GMALL ha condotto uno studio seguito da uno studio di registro basato su raccomandazioni standard con documentazione prospettica nel registro GMALL. Le strategie sono state modificate nel corso degli anni. Il quadro di base comprendeva: pre-fase (Dexa, Cyclo), induzione I (Dexa, VCR, Idarubicina), induzione II (Cyclo, ARAC), cicli di consolidamento (C) con HDMTX (\u00b1 E.coli ASP), HDAraC (precedentemente: VM26), re-induzione (VCR, Idarubicina, Cyclo, AraC), \u00b1 Rituximab in CD20+, i.th. Profilassi e mantenimento (6-MP\/MTX). L’induzione \u00e8 stata sostituita solo da imatinib (Ima) (gruppo 1), l’Ima \u00e8 stato aggiunto all’induzione standard (gruppo 2) o combinato solo con VCR\/Dexa (gruppo 3). Inoltre, nel gruppo 3 \u00e8 stata raccomandata una modifica dei TKI basata sulla MRD per tutti i pazienti con MRD>10-4 dopo C II.<\/p>\n\n

305 pazienti provenienti da 105 istituti sono stati inclusi tra il 2007 e il 2022. Il tasso di CR per indicazione \u00e8 stato dell’87%, con il 6% di morte precoce (ED) e il 7% di fallimento o remissione parziale. I tassi di CR sono stati dell’88%, 87% e 81% nei pazienti di et\u00e0 compresa tra 56-65, 66-75 e \u226576 anni, con tassi di ED del 4%, 5% e 19%, rispettivamente. Il gruppo 2 comprendeva solo 15 pazienti e non \u00e8 stato incluso nel confronto. Con un tempo di follow-up mediano di 1,6 anni, la sopravvivenza globale (OS) nella coorte complessiva dopo 1, 3 e 5 anni \u00e8 stata rispettivamente del 72%, 45% e 34%. 34% o con una OS mediana di 2,6 anni. In 259 pazienti con CR, la durata della remissione \u00e8 stata del 76%, 40% e 27% rispettivamente dopo 1, 3 e 5 anni. L’OS \u00e8 fortemente correlata all’et\u00e0 ed \u00e8 stata molto scarsa nei pazienti di et\u00e0 superiore ai 75 anni. Complessivamente, solo il 29% di tutti i pazienti in CR ha ricevuto una SCT allogenica in CR1. I pazienti con SCT hanno mostrato una OS a 3\/5 anni del 67%\/55%. L’OS dopo la SCT rispetto a quella senza SCT era significativamente migliore per la SCT (68% vs. 44%). Con questo regime adattato all’et\u00e0, che comprendeva un’indicazione a bassa chemioterapia con Ima seguita da un trattamento C pediatrico, \u00e8 stato raggiunto un tasso di CR adeguato fino all’et\u00e0 di 75 anni. <\/p>\n\n

Reazione di danno al DNA nell’AML<\/h3>\n\n

Le neoplasie mieloidi, comprese le sindromi mielodisplastiche (MDS) e la leucemia mieloide acuta (AML), sono caratterizzate dall’accumulo di alterazioni genetiche. Il fallimento dei meccanismi di risposta al danno al DNA (DDR) pu\u00f2 essere uno dei meccanismi alla base dello sviluppo e della progressione di queste malattie. Pertanto, l’indagine dei cambiamenti nel profilo di espressione genica dei geni di risposta al danno al DNA \u00e8 di particolare importanza. Lo scopo di uno studio \u00e8 stato quindi quello di indagare i possibili cambiamenti nel profilo di espressione genica dei geni di risposta al danno del DNA nei pazienti con AML e MDS de novo, come meccanismo di resistenza allo stress genotossico e resistenza allo stress genotossico e possibile resistenza al trattamento [3]. <\/p>\n\n

Le linee cellulari Kasumi-1 con t(8;21) e MV4-11 (leucemia mielomonocitica B bifenotipica) sono state trattate con idarubicina (0,1\u03bc\u039c ) per sei ore o con citarabina (1\u03bc\u039c ) per 48 ore. Le cellule morte sono state rimosse dalle cellule trattate con il farmaco, utilizzando un apposito kit commerciale. Il profilo dell’espressione genica mediante l’analisi dell’array PCR \u00e8 stato eseguito in triplicato dopo l’estrazione dell’RNA da cellule non trattate, trattate con chemioterapia e vive dopo l’esposizione alla chemioterapia. L’espressione genica associata alla via di segnalazione del danno al DNA umano \u00e8 stata valutata e analizzata utilizzando lo strumento di analisi dei dati RT2 Profiler PCR Array. Inoltre, le cellule mononucleari sono state isolate dal midollo osseo di pazienti con linfoma che fungevano da controllo, di pazienti con AML de novo e di pazienti con MDS a basso rischio. L’RNA totale \u00e8 stato isolato e quantificato, e il cDNA \u00e8 stato sintetizzato. <\/p>\n\n

I seguenti geni sono stati aumentati di oltre due volte nelle cellule vive delle linee cellulari leucemiche dopo il trattamento con entrambi i farmaci: I geni PPP1R15A, CDKN1A e GADD45G in entrambe le linee cellulari vive, GADD45A nelle cellule MV4-11 vive e EXO1 nelle cellule Kasumi vive. CDKN1A e GADD45A sono stati downregolati nei pazienti con MDS rispetto ai controlli e all’AML. GADD45G \u00e8 stato downregolato nei pazienti con AML rispetto ai controlli e alle SMD. PPP1R15A \u00e8 stato upregolato nella LAM rispetto ai controlli, mentre \u00e8 stato downregolato nella SMD. Una sottoanalisi dell’espressione di tutti e cinque i geni nella LAM, in cui sono stati confrontati i responder alla chemioterapia di induzione con i non responder, ha rivelato una tendenza verso una maggiore espressione di PPP1R15A nei non responder rispetto ai responder.<\/p>\n\n

I risultati indicano una disregolazione del danno al DNA e dei percorsi di riparazione nella LAM e nella SMD. \u00c8 noto che l’upregulation di GADD45G in risposta al danno al DNA innesca l’apoptosi, la differenziazione e l’arresto della crescita e aumenta la sensibilit\u00e0 delle cellule AML agli agenti chemioterapici. La sua downregulation nell’AML pu\u00f2 essere correlata alla chemioresistenza. CDKN1A e GADD45A inducono l’apoptosi attraverso i percorsi p53\/TP53 e p38-JNK, rispettivamente. La loro downregulation nelle SMD pu\u00f2 rappresentare un meccanismo di compensazione per l’aumento dell’apoptosi che caratterizza le SMD a basso rischio. PPP1R15A preserva il fattore di trascrizione eIF-2A\/EIF2S1 nel suo stato attivo, promuovendo cos\u00ec la sintesi proteica e facilitando il recupero delle cellule dallo stress. L’aumento della PPP1R15A nella LAM, che \u00e8 pi\u00f9 pronunciato nei non rispondenti alla chemioterapia di induzione, potrebbe essere un meccanismo di resistenza, mentre la downregulation della PPP1R15A nella SMD \u00e8 coerente con un aumento dell’apoptosi. <\/p>\n\n

Fattori di prognosi dell’MCL <\/h3>\n\n

Il linfoma a cellule del mantello (MCL) \u00e8 un sottotipo di linfoma non-Hodgkin con un decorso clinico molto eterogeneo. Paired-box 5 (PAX5), il regolatore della differenziazione e della crescita delle cellule B, \u00e8 espresso in modo anomalo in vari tipi di cancro. Tuttavia, il chiaro legame tra i cambiamenti di PAX5 e la prognosi dei pazienti con MCL deve ancora essere approfondito. Lo scopo di uno studio \u00e8 quello di indagare il ruolo dell’espressione di PAX5 nei pazienti con MCL e di stabilire un nuovo sistema di punteggio di rischio per la valutazione del rischio clinico nell’MCL [4]. Le caratteristiche cliniche e i dati di laboratorio di 82 pazienti con MCL sono stati analizzati in dettaglio. \u00c8 stato dimostrato che la positivit\u00e0 di PAX5 era associata a una sopravvivenza globale (OS) pi\u00f9 breve nei pazienti con MCL e poteva quindi essere identificata come un fattore prognostico indipendente. L’analisi della sopravvivenza di altre caratteristiche cliniche ha mostrato che un punteggio di rischio elevato, un Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI), un punteggio ECOG elevato (\u22652), la splenomegalia e un punteggio \u03b22-MG elevato (\u22652,65 mg\/L) erano correlati a una OS pi\u00f9 scarsa. Inoltre, l’elevata \u03b2 2-MG e il punteggio MIPI avanzato erano associati all’espressione positiva di PAX5. Nei pazienti con MCL con espressione positiva di PAX5, la \u03b2 2-MG (\u22652,65 mg\/L), la splenomegalia, il tasso di positivit\u00e0 Ki67 (\u226530%) e la LDH (\u2265202 U\/L) erano correlati a una OS pi\u00f9 scarsa. \u00c8 stato introdotto il nuovo sistema di punteggio di rischio chiamato MIPI-SP, che ha mostrato un valore prognostico migliore per la OS con un’area sotto la curva ROC (AUC) di 0,770 rispetto al punteggio MIPI con un’AUC di 0,698.<\/p>\n\n

Congresso: 28\u00b0 Congresso annuale dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA) 2023<\/em><\/p>\n\n

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Letteratura:<\/p>\n\n

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  1. Radpour R, Riether C, Ochsenbein A: L’IL-9 secreta dalle cellule staminali leucemiche indurisce l’attivazione epigenetica delle cellule T CD4+ infiltranti il BM nella leucemia mieloide acuta. HemaSphere 2023; 7(S3): 59-60.<\/li>\n\n\n\n
  2. Lang F, Pfeifer H, Raffel S e altri. Esito dei pazienti anziani (>55 anni) con ALL positiva PH\/BCR:ABL di nuova diagnosi, trattati prospetticamente secondo i protocolli gmall pediatrici, adattati all’et\u00e0. HemaSphere 2023; 7(S3): 34-35.<\/li>\n\n\n\n
  3. Bouchla A, Delikonstantinou G, Loupis T, et al: Profilo di espressione genica differenziale nelle vie di segnalazione del danno al DNA, in pazienti con leucemia mieloide acuta de novo e MDS a basso rischio. HemaSphere 2023; 7(S3): 3418-3419.<\/li>\n\n\n\n
  4. Zhang X, Han, Y, Nie Y, et al: L’espressione aberrante di PAX5 incorporata nel sistema di punteggio di rischio MIPI-SP mostra un valore additivo nel linfoma a cellule mantellari. HemaSphere 2023; 7(S3): 4324-4325.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2023; 11(5): 26-27 (pubblicato il 2.11.23, prima della stampa)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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