{"id":374064,"date":"2024-02-23T14:00:00","date_gmt":"2024-02-23T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=374064"},"modified":"2024-03-15T14:18:51","modified_gmt":"2024-03-15T13:18:51","slug":"prolungamento-della-sopravvivenza-libera-da-progressione-grazie-alla-terapia-combinata-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/prolungamento-della-sopravvivenza-libera-da-progressione-grazie-alla-terapia-combinata-2\/","title":{"rendered":"Prolungamento della sopravvivenza libera da progressione grazie alla terapia combinata"},"content":{"rendered":"\n

Il carcinoma dell’endometrio \u00e8 il sesto tumore pi\u00f9 comune nelle donne in tutto il mondo e ha una prognosi sfavorevole, soprattutto in termini di risultati a lungo termine. Il tempo di sopravvivenza globale mediano \u00e8 inferiore a tre anni. Una gestione efficace della terapia \u00e8 particolarmente indicata per le pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente. Ora i risultati dello studio alimentano la speranza di un nuovo trattamento combinato.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Il carcinoma endometriale (EC) \u00e8 un tumore maligno dell’utero che origina dallo strato mucoso interno dell’utero. La malattia colpisce prevalentemente le donne in post-menopausa, con un picco di et\u00e0 compreso tra 65 e 85 anni. Il menarca precoce, la menopausa tardiva, la bassa parit\u00e0 o la sindrome dell’ovaio policistico sono descritti come fattori di rischio endogeni. I fattori di rischio esogeni includono la sola terapia estrogenica sostitutiva non ciclica, la terapia con tamoxifene e la radioterapia precedente. L’EC di solito coinvolge gli adenocarcinomi del rivestimento uterino. Gli adenocarcinomi sierosi e a cellule chiare o i carcinomi a cellule squamose si verificano solo raramente. Viene fatta una distinzione tra il carcinoma di tipo I estrogeno-dipendente e il carcinoma di tipo II estrogeno-indipendente. Tuttavia, anche i marcatori immunoistochimici e molecolari stanno giocando un ruolo sempre pi\u00f9 importante. <\/p>\n\n

La tipizzazione molecolare consente una terapia pi\u00f9 precisa<\/h3>\n\n

La sottotipizzazione molecolare consente una stratificazione del rischio personalizzata e una scelta pi\u00f9 precisa della terapia. Nell’ambito del progetto The Cancer Genome Atlas (TCGA), sono stati identificati quattro sottotipi molecolari di EC utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS):<\/p>\n\n

    \n
  1. POLE: <\/em>gene mutato della polimerasi epsilon (POLE), funzione di correzione compromessa durante la replicazione del DNA, fenotipo ultramutato.<\/li>\n\n\n\n
  2. MSI-H\/dMMR: riparazione di mismatch carente (dMMR) a causa di mutazioni, elevata instabilit\u00e0 microsatellitare (MSI-H), fenotipo ipermutato<\/li>\n\n\n\n
  3. Numero di copie elevato\/TP53abn: <\/em>numero elevato di alterazioni somatiche del numero di copie, soprattutto mutazioni TP53 (TP53 anormale).<\/li>\n\n\n\n
  4. Numero di copie basso\/NSMP:<\/em> varie mutazioni, nessun profilo molecolare specifico (NSMP)<\/li>\n<\/ol>\n\n

    Partendo da questa base, negli ultimi anni sono state sviluppate sostanze mirate (ad esempio Dostarlimab, Lenvatinib). I tumori MSI-H rappresentano il 25-30% dei carcinomi endometriali. La maggiore espressione del recettore della morte cellulare programmata 1 (PD-1) e dei suoi ligandi (PD-L1 e PD-L2) e l’elevato carico di mutazioni tumorali associato ai tumori dMMR-MSI-H li rendono potenzialmente suscettibili alle terapie anti-PD-1 e anti-PD-L1.<\/p>\n\n

    EC primario avanzato o ricorrente<\/h3>\n\n

    Carboplatino pi\u00f9 paclitaxel \u00e8 la chemioterapia standard per il trattamento di prima linea dell’EC primario avanzato o ricorrente. Tuttavia, i risultati a lungo termine non sono ancora soddisfacenti. Prima dell’approvazione degli agenti mirati, non esistevano strategie di trattamento efficaci per i pazienti che avevano fallito la chemioterapia a base di platino. Dostarlimab \u00e8 un inibitore del checkpoint immunitario attivo che ha come target il recettore PD-1. Sulla base dei risultati dello studio GARNET, il farmaco \u00e8 stato approvato per il carcinoma endometriale avanzato o ricorrente dMMR-MSI-H. I ricercatori sono ora andati oltre: la chemioterapia citotossica pu\u00f2 avere effetti immunomodulatori, come l’interruzione dei percorsi di segnalazione immunosoppressivi e un aumento della risposta citotossica delle cellule T. Era quindi ragionevole supporre che la combinazione di chemioterapia e immunoterapia potesse avere un effetto sinergico nel microambiente tumorale. Lo studio ENGOT-EN-6-NSGO\/GOG-3031\/RUBY ha quindi analizzato l’efficacia e la sicurezza di dostarlimab in combinazione con carboplatino e paclitaxel rispetto al placebo pi\u00f9 carboplatino e paclitaxel nei pazienti con EC primario avanzato o ricorrente.<\/p>\n\n

    Nello studio di Fase III, multicentrico e in doppio cieco, 494 pazienti (118 dei quali con dMMR-MSI-H-EC) sono stati randomizzati in uno schema 1:1 e hanno ricevuto 500 mg di dostarlimab o placebo per via endovenosa in combinazione con carboplatino e paclitaxel ogni tre settimane per i primi sei cicli, seguiti da 1000 mg di dostarlimab o placebo per via endovenosa ogni sei settimane per un massimo di tre anni o fino alla progressione della malattia, all’interruzione del trattamento a causa di effetti tossici, al ritiro del paziente, alla decisione dello sperimentatore di ritirare il paziente o alla morte. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con dMMR-MSI-H-EC primario avanzato o ricorrente e nella popolazione complessiva, nonch\u00e9 la sopravvivenza globale nella popolazione complessiva. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione determinata da una revisione centrale indipendente e in cieco, la risposta obiettiva, il controllo della malattia, la durata della risposta, il tempo alla seconda progressione della malattia, gli esiti riferiti dal paziente e le analisi di farmacocinetica e immunogenicit\u00e0.<\/p>\n\n

    Sopravvivenza libera da progressione prolungata<\/h3>\n\n

    Il tasso di sopravvivenza globale dopo 24 mesi \u00e8 stato del 71,3% con dostarlimab e del 56,0% con il placebo. Nella popolazione dMMR-MSI-H, la sopravvivenza libera da progressione stimata era del 61,4% nel gruppo siero e del 15,7% nel gruppo placebo. Nella popolazione totale, era del 36,1% contro il 18,1%. Gli eventi avversi pi\u00f9 comuni sono stati nausea (53,9% contro 45,9%), alopecia (53,5% e 50,0%) e affaticamento (51,9% e 54,5%). \u00c8 stato quindi dimostrato che i pazienti con EC primario avanzato o ricorrente traggono un beneficio significativo dalla combinazione di dostarlimab, carboplatino e paclitaxel in termini di minor rischio di progressione della malattia.<\/p>\n\n

    Ulteriori letture:<\/p>\n\n