{"id":375335,"date":"2024-03-18T14:00:00","date_gmt":"2024-03-18T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=375335"},"modified":"2024-02-22T21:57:03","modified_gmt":"2024-02-22T20:57:03","slug":"tirosinemia-di-tipo-i","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/tirosinemia-di-tipo-i\/","title":{"rendered":"Tirosinemia di tipo I"},"content":{"rendered":"\n

Per la prognosi di questa malattia ereditaria autosomica recessiva, la diagnosi nel periodo neonatale e il successivo inizio del trattamento sono cruciali – in particolare per quanto riguarda l’insorgenza di complicazioni come il carcinoma epatocellulare e il deterioramento neurocognitivo. Il nitisinone \u00e8 attualmente disponibile come terapia farmacologica e si consigliano anche alcune misure dietetiche. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

Nella tirosinemia epatorenale di tipo 1 (HT1), la formazione dell’enzima fumarilacetoacetasi (FAH), l’ultimo enzima nella degradazione della tirosina, \u00e8 compromessa fin dalla nascita. Ci\u00f2 \u00e8 dovuto a una variante patogena biallelica nel gene FAH. A causa della carenza enzimatica, i metaboliti tossici fumarilacetoacetato, maleilacetoacetato e succinilacetone si accumulano nell’organismo e danneggiano fegato, reni e sistema nervoso periferico. Di conseguenza, l’insufficienza epatica non trattata si verifica spesso nel primo anno di vita o, con un decorso cronico pi\u00f9 lento, si sviluppano la cirrosi epatica o il carcinoma epatocellulare (HCC) [1]. Il nitisinone \u00e8 un principio attivo che interviene nella cascata di degradazione precoce della tirosina inibendo in modo competitivo l’enzima 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi. Questo impedisce la formazione di prodotti intermedi tossici. Il trattamento di tutti i genotipi della malattia deve essere iniziato il pi\u00f9 precocemente possibile, al fine di prolungare la sopravvivenza complessiva e prevenire le manifestazioni organiche pericolose per la vita. In Svizzera, il nitisinone (Nityr\u00ae) \u00e8 stato autorizzato sotto forma di compresse nel 2022 [2]. Iniziare il trattamento nelle prime settimane di vita non solo previene l’HCC nella maggior parte dei casi, ma anche la disfunzione epatica e renale [3\u20135]. <\/p>\n\n

Prima dell’era del nitisinone, la storia naturale dell’HT1 era solitamente fatale, il 90% dei pazienti HT1 moriva nei primi due anni di vita e l’unica opzione era il trapianto di fegato [1]. La disponibilit\u00e0 del nitisinone (NTBC) ha quindi cambiato radicalmente il decorso clinico e l’esito delle persone affette da HT1, secondo gli autori della linea guida S2k sulla diagnosi e il trattamento della tirosinemia epatorenale (tirosinemia di tipo 1), aggiornata nel 2022 [1]. <\/p>\n\n

Si raccomanda lo screening neonatale <\/h3>\n\n

Il fattore decisivo per la prognosi a lungo termine, in particolare per la prevenzione del carcinoma epatocellulare, \u00e8 l’inizio del trattamento nel periodo neonatale. Poich\u00e9 i primi sintomi non compaiono nella maggior parte dei pazienti fino a diversi mesi di et\u00e0, la diagnosi precoce non \u00e8 possibile su basi puramente cliniche [3]. Pertanto, in caso di sospetto clinico, il succinilazetone (SA) deve essere determinato quantitativamente da sangue secco, siero\/plasma e\/o urina (“screening selettivo”). La determinazione della concentrazione di tirosina da sola ha una sensibilit\u00e0 e una specificit\u00e0 insufficienti e quindi non \u00e8 raccomandata [1]. Un valore di misurazione SA superiore a un cut-off definito \u00e8 considerato un risultato di screening positivo. Per confermare la diagnosi, si pu\u00f2 effettuare un’analisi genetica molecolare del gene FAH (riquadro)<\/strong>. Se il gene FAH<\/em>\u00e8 normale, la linea guida raccomanda di analizzare il gene GSTZ1 [1]. <\/p>\n\n

Analisi genetiche molecolari<\/strong>L’identificazione di varianti patogene bialleliche nel gene<\/em>della fumarilacetoacetasi (FAH)<\/em>conferma la diagnosi di tirosinemia di tipo 1 [1]. Per questa analisi si pu\u00f2 utilizzare il DNA delle cellule del sangue o di altri tessuti del corpo (tampone della guancia). \u00c8 possibile anche l’analisi dell’RNA da cellule del sangue, campioni di biopsia epatica o fibroblasti in coltura. L’analisi del singolo gene dei 14 esoni codificanti del gene FAH<\/em>nei pazienti con un chiaro quadro clinico\/biochimico \u00e8 un metodo consolidato che rileva le varianti patogene con una sensibilit\u00e0 stimata di >95% [1]. Al giorno d’oggi, tuttavia, le tecniche di NGS(Next Generation Sequencing)<\/em> sono per lo pi\u00f9 utilizzate come parte della diagnostica a pannelli o come parte del WES (Whole Exome Sequencing)<\/em> per l’analisi del gene FAH<\/em>– sia per una diagnostica pi\u00f9 rapida che per una pi\u00f9 conveniente [16].<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Inizi la terapia con nitisinone nelle prime settimane di vita.<\/h3>\n\n

Gli effetti del nitisinone si basano sull’inibizione dell’enzima 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, che \u00e8 coinvolto nella normale degradazione della tirosina (Fig. 1)<\/strong>. Ci\u00f2 impedisce la formazione di metaboliti tossici. Gli effetti collaterali sono rari, i pi\u00f9 frequentemente segnalati sono disturbi dell’emocromo, disturbi oculari e un aumento della concentrazione di tirosina. La sospensione o l’interruzione improvvisa della terapia con nitisinone pu\u00f2 portare a “crisi di porfiria” e deve essere evitata [1, 6-8]. Il valore target terapeutico per il nitisinone non \u00e8 ancora stato ben definito; nella letteratura specializzata, viene indicato 20-60 \u03bcM come valore target terapeutico per le concentrazioni di nitisinone nel plasma [3,9\u201311]. Secondo gli autori delle linee guida, sono possibili anche concentrazioni significativamente inferiori senza compromettere il controllo metabolico, misurato dalla soppressione della produzione di SA [1]. L’intervallo terapeutico target per la concentrazione di tirosina nel sangue \u00e8 indicato come 200-800 \u03bcM, senza che vi siano studi controllati, randomizzati e comparativi su questo [3,9\u201312]. <\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Se possibile, la terapia con nitisinone deve essere combinata con una dieta a ridotto contenuto proteico, integrata con una miscela di aminoacidi priva di tirosina e fenilalanina [13\u201315].<\/p>\n\n

Insidie diagnostiche – le analisi genetiche possono essere d’aiuto<\/h3>\n\n

La diagnosi differenziale pi\u00f9 importante di una concentrazione elevata di SA \u00e8 il deficit di maleil acetoacetato isomerasi, un’anomalia metabolica presumibilmente benigna che non \u00e8 associata a disfunzioni epatiche [1]. La linea guida sottolinea anche che le concentrazioni di SA leggermente elevate – a seconda del valore di cut-off utilizzato – possono anche essere temporanee o dovute a forme lievi della malattia che non richiedono un trattamento [1]. Un risultato di screening positivo deve essere confermato da uno o pi\u00f9 metodi di analisi alternativi, oltre al controllo nello stesso materiale del campione (sangue secco). Questi includono l’analisi quantitativa della gascromatografia\/spettrometria di massa (GC\/MS) degli acidi organici nelle urine e la determinazione della SA nel sangue. Se c’\u00e8 un forte sospetto, \u00e8 consigliabile controllare anche i parametri di funzionalit\u00e0 epatica. I risultati anomali nella diagnostica di conferma possono essere ulteriormente chiariti dal test genetico molecolare del gene FAH. Se questo non \u00e8 evidente, si pu\u00f2 analizzare il gene GSTZ1 (glutatione S-transferasi zeta 1-1), la cui carenza \u00e8 la causa del deficit di maleil acetoacetato isomerasi [1]. <\/p>\n\n

Letteratura:<\/p>\n\n

    \n
  1. “Linea guida S2k: Diagnosi e trattamento della tirosinemia epatorenale (tirosinemia di tipo 1)”, numero di registro AWMF: 027-003, al 09.06.2022. <\/li>\n\n\n\n
  2. Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(ultimo accesso 06.02.2024) <\/li>\n\n\n\n
  3. Mayorandan S, et al: Studio trasversale di 168 pazienti con tirosinemia epatorenale e implicazioni per la pratica clinica. Orphanet J Rare Dis 2014; 9: 107. <\/li>\n\n\n\n
  4. McKiernan PJ, Preece MA, Chakrapani A: Esito dei bambini con tirosinemia ereditaria dopo lo screening neonatale. Arch Dis Child 2015; 100(8): 738-741. <\/li>\n\n\n\n
  5. Bartlett DC, et al: Il trattamento precoce con nitisinone riduce la necessit\u00e0 di trapianto di fegato nei bambini con tirosinemia di tipo 1 e migliora la funzione renale post-trapianto. J Inherit Metab Dis 2014; 37(5): 745-752. <\/li>\n\n\n\n
  6. \u00d6nenli Mungan N, et al: Tirosinemia di tipo 1 e crisi neurologica irreversibile dopo un mese di sospensione del nitisone. Metab Brain Dis 2016; 31(5): 1181-1183.<\/li>\n\n\n\n
  7. Schlump JU, et al: Grave crisi neurologica in un paziente con tirosinemia ereditaria di tipo I dopo l’interruzione del trattamento con NTBC. J Inherit Metab Dis 2008; 31 Suppl 2: S223-S225.<\/li>\n\n\n\n
  8. U\u00e7ar HK, et al: Un caso di associazione molto rara di tirosinemia di tipo I e pancreatite che imita la crisi neurologica della tirosinemia di tipo I. Balkan Med J 2016; 33(3): 370-372.<\/li>\n\n\n\n
  9. Chinsky JM, et al: Diagnosi e trattamento della tirosinemia di tipo I: revisione e raccomandazioni del gruppo di consenso statunitense e canadese. Genet Med 2017; 19(12): doi:10.1038\/gim.2017.101<\/li>\n\n\n\n
  10. de Laet C, et al: Raccomandazioni per la gestione della tirosinemia di tipo 1. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 8. Pubblicato nel 2013 Jan 11. doi:10.1186\/1750-1172-8-8<\/li>\n\n\n\n
  11. Alvarez F, Mitchell GA: Tirosinemia e trapianto di fegato: esperienza al CHU Sainte-Justine. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 67-73.<\/li>\n\n\n\n
  12. De Laet C, et al: Esito neuropsicologico dei pazienti con tirosinemia di tipo 1 trattati con NTBC. Dev Med Child Neurol 2011; 53(10): 962-964.<\/li>\n\n\n\n
  13. Morrow G, Angileri F, Tanguay RM: Aspetti molecolari delle mutazioni FAH coinvolte nella malattia HT1. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 25-48. <\/li>\n\n\n\n
  14. Morrow G, Tanguay RM: Aspetti biochimici e clinici della tirosinemia ereditaria di tipo 1 Adv Exp Med Biol 2017; 959: 9-21. <\/li>\n\n\n\n
  15. van Spronsen FJ, et al: Considerazioni dietetiche nella tirosinemia di tipo I. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 197-204.<\/li>\n\n\n\n
  16. Blackburn PR, et al: Tirosinemia silenziosa di tipo I senza tirosina o succinilacetone elevati associata a cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare. Hum Mutat 2016; 37(10): 1097-1105.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    MEDICINA GENERALE 2024; 19(2): 36-37<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Per la prognosi di questa malattia ereditaria autosomica recessiva, la diagnosi nel periodo neonatale e il successivo inizio del trattamento sono cruciali – in particolare per quanto riguarda l’insorgenza di…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":375341,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Malattie rare ","footnotes":""},"category":[11519,11401,11405,11306,11420,11550,11515],"tags":[74366,74364,26245,50564,74367,74362],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-375335","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formazione-continua","category-gastroenterologia-ed-epatologia","category-genetica-it","category-medicina-interna-generale","category-nefrologia-it","category-rx-it","category-studi","tag-carcinomi-epatocellulari","tag-disturbi-cognitivi","tag-malattie-rare-it","tag-neonato","tag-nitisinone-it","tag-tirosinemia-di-tipo-i","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-28 10:29:58","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"it_IT","wpml_translations":{"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":375351,"slug":"tirosinemia-de-tipo-i","post_title":"Tirosinemia de tipo I","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/tirosinemia-de-tipo-i\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":375362,"slug":"tirosinemia-tipo-i","post_title":"Tirosinemia tipo I","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/tirosinemia-tipo-i\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/375335","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=375335"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/375335\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":375346,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/375335\/revisions\/375346"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/375341"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=375335"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=375335"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=375335"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=375335"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}