{"id":376406,"date":"2024-04-18T00:01:00","date_gmt":"2024-04-17T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/potenziale-di-guarigione-basato-su-approcci-di-ricerca-innovativi\/"},"modified":"2024-04-18T00:01:07","modified_gmt":"2024-04-17T22:01:07","slug":"potenziale-di-guarigione-basato-su-approcci-di-ricerca-innovativi","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/potenziale-di-guarigione-basato-su-approcci-di-ricerca-innovativi\/","title":{"rendered":"Potenziale di guarigione basato su approcci di ricerca innovativi"},"content":{"rendered":"\n

All’inizio di dicembre, medici di fama mondiale si sono riuniti a San Diego (USA) per il congresso pi\u00f9 importante e completo di oncologia ematologica. Pi\u00f9 di 20.000 visitatori hanno partecipato al congresso e hanno scambiato opinioni sulle ultime scoperte della ricerca e sulle innovazioni pi\u00f9 importanti nella fisiopatologia, nella diagnostica e nella terapia. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

In linea di principio, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche ha il potenziale di curare la malattia a cellule falciformi (SCD). La sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei bambini con SCD \u00e8 >del 90% dopo un trapianto di midollo osseo (BMT) da un donatore fratello abbinato mieloablativo (MSD). Purtroppo, <15% dei pazienti con SCD ha una DMS e il condizionamento mieloablativo pu\u00f2 essere proibitivo negli adulti con SCD. Il BMT HLA-aploidentico con intensit\u00e0 ridotta e ciclofosfamide post-trapianto (PTCy) ha dimostrato in piccoli studi di espandere il pool di donatori con risultati incoraggianti. Tuttavia, ci sono ancora preoccupazioni riguardo al fallimento del trapianto e alla malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD). Uno studio clinico prospettico di fase II, multicentrico, a braccio unico, di BMT aploidentico con PTCy \u00e8 stato condotto dal Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network <\/em>(BMT CTN) per valutare la sopravvivenza a due anni negli adulti con SCD grave [1]. I pazienti con SCD di et\u00e0 compresa tra i 15 e i 45,99 anni con ictus precedente, ACS ricorrente o dolore, regime trasfusionale cronico o una velocit\u00e0 del getto rigurgitante tricuspidale (TRJV) \u22652,7 m\/sec erano eleggibili. I partecipanti dovevano avere un parente di primo grado HLA-aploidentico come donatore, disposto e in grado di donare il midollo osseo. L’obiettivo primario era la sopravvivenza (senza fallimento primario o secondario dell’innesto o seconda infusione di cellule staminali) due anni dopo il BMT aploidentico. Gli obiettivi secondari includevano la determinazione dell’impatto sulle manifestazioni cliniche e di laboratorio della SCD e su altri esiti del trapianto. <\/p>\n\n

Si sono registrati 54 partecipanti idonei da 19 localit\u00e0; 42 (78%) sono stati trapiantati. Dei partecipanti iscritti, il 59,3% sono maschi, il 92,6% sono neri e il 3,7% sono ispanici. Dieci partecipanti hanno iniziato con l’HU ma non hanno proseguito con il BMT, e due hanno iniziato n\u00e9 con l’HU n\u00e9 con il BMT. I motivi includevano problemi con il donatore, ritiro del consenso, copertura assicurativa, decesso e altri motivi. 38\/42 (90%) partecipanti hanno completato lo studio come previsto. L’87% dei partecipanti aveva una malattia dell’emoglobina SS, il 74,1% aveva un punteggio Lansky\/Karnofsky di 90-100 al basale, e il 75,9% aveva un punteggio di corrispondenza HLA di 4\/8. Le indicazioni pi\u00f9 comuni per il trapianto erano episodi di dolore vaso-occlusivo ricorrente (38,9%), sindrome toracica acuta (16,8%) e ictus aperto (16,7%). Solo 13 (31%) partecipanti hanno raggiunto il dosaggio previsto di 30 mg\/kg\/giorno per il precondizionamento con HU. <\/p>\n\n

Il tasso di sopravvivenza stimato a 2 anni \u00e8 dell’88%; tutti gli eventi qualificanti, tranne uno, si sono verificati entro 12 mesi. La sopravvivenza globale (OS) a 2 anni dopo l’HU \u00e8 stata del 93,0% e l’OS a 2 anni dopo il trapianto \u00e8 stata del 95,0%. 2 (4,8%) partecipanti hanno avuto un fallimento primario dell’innesto e 1 (2,4%) un fallimento secondario dell’innesto. Ci sono stati due decessi nel primo anno dopo il BMT (1 insufficienza d’organo; 1ARDS) e nessuno nel secondo anno; 33 (78,6%) partecipanti hanno riferito almeno una riammissione dopo il BMT, principalmente a causa di un’infezione batterica o di una riattivazione virale.<\/p>\n\n

I risultati mostrano un trapianto da donatore permanente dopo due anni con una bassa mortalit\u00e0. L’EFS e la OS a 2 anni sono paragonabili ai risultati riportati dopo la MSD-BMT mieloablativa. Questi risultati supportano il BMT aploidentico con PTCy come terapia curativa adatta e tollerabile per gli adulti con SCD e grave tossicit\u00e0 a livello degli organi finali, come ictus e ipertensione polmonare, una popolazione normalmente esclusa dalla partecipazione alle sperimentazioni di terapia genica mieloablativa e di editing genico.<\/p>\n\n

ERG come predittore di malignit\u00e0 ematologica<\/h3>\n\n

La conoscenza delle cause ereditarie e sporadiche delle neoplasie ematologiche (HM) e dell’insufficienza midollare (BMF) \u00e8 ancora incompleta e impedisce una diagnosi, un monitoraggio della malattia e un trattamento ottimali. Ora l’ERG \u00e8 stato scoperto come nuovo gene di predisposizione per la BMF e la HM [2]. ERG \u00e8 un oncogene noto che in genere porta a una sovraespressione ERG<\/em>disregolata nei tumori del sangue e solidi attraverso fusioni geniche. \u00c8 stata identificata una variante germinale del dominio ERG ETS p.Y373C, che si \u00e8 segregata in una madre che ha sviluppato una LAM (27 anni) e poi una SMD correlata alla terapia (35 anni), nonch\u00e9 nei suoi due figli con trombocitopenia. Tutti e tre hanno mostrato una perdita di eterozigosi copia-neutra di tutto o parte del cromosoma 21q, compreso il locus ERG<\/em>, e il figlio maggiore ha avuto almeno due eventi di salvataggio genetico somatico (SGR). La possibilit\u00e0 di varianti<\/em>causali di RUNX1<\/em>\u00e8 stata esclusa in quanto il pi\u00f9 piccolo evento somatico cnLOH iniziava all’interno del gene RUNX1<\/em>, ma non comprendeva il dominio RUNT, dove si trova la maggior parte delle varianti missense patogene. L’ERG<\/em> \u00e8 fondamentale per l’emopoiesi definitiva, la funzione delle cellule staminali ematopoietiche adulte (HSC) e il mantenimento delle piastrine. Una variante germinale eterozigote identica (p.Y343C) nel gene omologo successivo di ERG, FLI1,<\/em> causa un disturbo emorragico delle piastrine di tipo 21 (BDPLT21, OMIM #617443).<\/p>\n\n

Attraverso una collaborazione globale, sono state identificate 15 varianti eterozigoti nel gene ERG<\/em>, tra cui 13 varianti missense e due troncanti in 17 individui con citopenia e\/o HM (principalmente mieloide) o linfedema. L’esordio dei sintomi ematologici variava dalla nascita a 38 anni per le varianti con domini ETS troncati e ristretti. Di queste 15 varianti, 12 sono state confermate nella linea germinale, 2 delle quali de novo. Sono state osservate solo quattro trasmissioni meiotiche. Nessuna delle varianti missense nel dominio ETS altamente conservato di ERG, che media il legame al DNA, le interazioni proteina-proteina e la localizzazione nucleare, \u00e8 presente in gnomAD. <\/p>\n\n

Sono state caratterizzate funzionalmente 19 varianti ERG<\/em>, 12 potenzialmente patogene, una variante nota patogena nel topo e 3 controlli della popolazione. \u00c8 stato dimostrato che la maggior parte delle varianti missense del dominio ETS hanno propriet\u00e0 di perdita di funzione (LOF) che interferiscono con la transattivazione trascrizionale, il legame al DNA e\/o la localizzazione nucleare in vitro. I solidi dati preliminari provenienti da modelli ex vivo di sovraespressione di ERG<\/em>in cellule epatiche fetali di topo in coltura tissutale (indipendenti dalle citochine), da un saggio di trapianto di topo e da precedenti modelli di topi mutanti ERG germinali<\/em>, mostrano in modo coerente che le varianti missenso del dominio ETS sono LOF rispetto a ERG di tipo selvatico e ai controlli benigni. <\/p>\n\n

Nel complesso, questi dati forniscono studi funzionali clinici, in vitro ed ex vivo che implicano le varianti LOF nella predisposizione alle malattie ematologiche. Le mutazioni<\/em>LOF ERG<\/em>si verificano anche nei casi sporadici di HM.<\/p>\n\n

Prevenzione del sovraccarico di ferro nelle SMD<\/h3>\n\n

Il sovraccarico di ferro (IO) nelle sindromi mielodisplastiche (MDS) contribuisce al deterioramento della nicchia osteo-ematopoietica (OHN), dove i progenitori ematopoietici e osteogenici interagiscono per regolare l’ematopoiesi e il metabolismo osseo. L’eccesso di ferro aggrava l’ematopoiesi inefficace, l’infiammazione e la perdita ossea attraverso gli effetti diretti sulle cellule progenitrici ematopoietiche e osteogeniche residenti. La terapia di chelazione del ferro (TIC) \u00e8 associata a un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi nei pazienti affetti da MDS, ma non affronta la causa sottostante dell’IO e rappresenta un onere per i pazienti a causa della tollerabilit\u00e0 e del costo. <\/p>\n\n

KER-050 \u00e8 una trappola di ligando modificata del recettore dell’attivina di tipo IIA, in fase di sperimentazione, progettata per inibire ligandi selezionati della superfamiglia TGF-\u03b2 e per promuovere la differenziazione e la maturazione dei progenitori eritroidi e megacariocitici. KER-050 ha il potenziale di ridurre la dipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi e di aumentare l’utilizzo del ferro attraverso l’eritropoiesi, attenuando potenzialmente l’IO alla fonte. <\/p>\n\n

Come precedentemente riportato in uno studio di Fase II in corso, il trattamento nei partecipanti con MDS a basso rischio (LR) ha portato a tassi del 51,4% per il Miglioramento Ematologico-Eritroideo (HI-E) modificato IWG 2006 e del 42,3% per l’Indipendenza Trasfusionale (TI), con una diminuzione mediana della ferritina (322 ng\/ml alla settimana 24) nei responder HI-E e\/o TI. Il trattamento con KER-050 ha mostrato anche effetti sulle cellule progenitrici osteogeniche, compresa la prevenzione della perdita ossea in un modello di topo MDS e l’aumento dose-dipendente della fosfatasi alcalina specifica per l’osso (BSAP), un marcatore della formazione ossea osservato nelle donne sane in postmenopausa. Pertanto, il KER-050 ha il potenziale per affrontare la patogenesi multiforme delle SMD, compresa l’IO. Nuovi dati mostrano i benefici del miglioramento dell’IO nella SMD [3]. <\/p>\n\n

I livelli basali di ferritina dei partecipanti erano generalmente elevati, mentre i livelli di emoglobina corpuscolare media e di emoglobina reticolocitaria erano nella norma. Dopo il trattamento con KER-050, \u00e8 stata osservata una diminuzione sostenuta della ferritina sierica nei partecipanti con livelli basali di \u22651000 ng\/ml, che probabilmente \u00e8 dovuta in parte alla riduzione del carico trasfusionale nei responder. L’aumento simultaneo del recettore solubile della transferrina (sTfR) indica che anche l’aumento dell’eritropoiesi pu\u00f2 aver contribuito a questo fenomeno. <\/p>\n\n

Le diminuzioni medie della ferritina osservate nei partecipanti non trasfusi (NT) (-228 ng\/ml alla settimana 24) suggeriscono che KER-050 pu\u00f2 influire sull’omeostasi del ferro attraverso meccanismi diversi dalla riduzione delle trasfusioni. In un partecipante NT che riceveva l’ICT, la ferritina basale \u00e8 diminuita da 1632 ng\/ml a <500 ng\/ml nel corso di 32 settimane, portando all’interruzione dell’ICT e accompagnata da un aumento dell’emoglobina (Hgb) da 9,2 g\/dl al basale a 11,3 g\/dl nello stesso periodo. In un altro partecipante NT che non ha ricevuto l’ICT, la ferritina \u00e8 diminuita da 1094 ng\/ml al basale a 884 ng\/ml e 583 ng\/ml alle settimane 24 e 68, rispettivamente, mentre l’Hgb \u00e8 aumentata gradualmente da 9,94 g\/dL al basale a 10,7 e 12,2 g\/dL alle settimane 24 e 68. <\/p>\n\n

Il trattamento con KER-050 \u00e8 stato associato anche a un aumento della BSAP, una nuova scoperta in questa popolazione di MDS che \u00e8 coerente con le osservazioni precedenti negli studi preclinici e negli studi su volontari sani. Nonostante una certa eterogeneit\u00e0, sono stati osservati aumenti medi dell’8,47% e del 10,4% rispettivamente alle settimane 24 e 48; tre partecipanti con risposta eritroide hanno avuto aumenti della BSAP \u226530% in questi punti temporali. I cambiamenti osservati nella BSAP suggeriscono che KER-050 agisce anche sulle cellule progenitrici osteogeniche, che potrebbero portare a miglioramenti funzionali nella OHN.<\/p>\n\n

Letteratura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Kassim AA, et al: Trapianto di midollo osseo aploidentico a intensit\u00e0 ridotta in adulti con malattia falciforme grave: BMT CTN 1507. LBA-4. 12.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Scott HS, et al: ERG \u00e8 un nuovo gene di predisposizione per l’insufficienza del midollo osseo e le neoplasie ematologiche. LBA-6. 12.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n\n\n\n
  3. Chee LCY, et al: Il trattamento ha ridotto il sovraccarico di ferro e l’aumento della fosfatasi alcalina specifica dell’osso nei partecipanti con MDS a basso rischio, sostenendo il potenziale di riequilibrio della nicchia osteoematopoietica. 1089 Ker-050. 09.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2024; 12(1): 28-29 (pubblicato il 12.3.24, prima della stampa)<\/em><\/p>\n\n

    <\/p>\n\n

    <\/p>\n\n

    Immagine di copertina: Rick Jan Kluitenberg, wikimedia<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    All’inizio di dicembre, medici di fama mondiale si sono riuniti a San Diego (USA) per il congresso pi\u00f9 importante e completo di oncologia ematologica. Pi\u00f9 di 20.000 visitatori hanno partecipato…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":376415,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Oncologia ematologica","footnotes":""},"category":[11361,11376,11522,11550,11515],"tags":[18053,35062,74797,29764],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-376406","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-ematologia","category-oncologia-it","category-rapporti-del-congresso","category-rx-it","category-studi","tag-ematologia","tag-gvhd-it","tag-malattia-a-cellule-falciformi","tag-scd-it","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-18 22:09:30","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"it_IT","wpml_translations":{"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":376424,"slug":"potencial-de-cura-baseado-em-abordagens-de-investigacao-inovadoras","post_title":"Potencial de cura baseado em abordagens de investiga\u00e7\u00e3o inovadoras","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/potencial-de-cura-baseado-em-abordagens-de-investigacao-inovadoras\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":376439,"slug":"potencial-curativo-basado-en-enfoques-de-investigacion-innovadores","post_title":"Potencial curativo basado en enfoques de investigaci\u00f3n innovadores","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/potencial-curativo-basado-en-enfoques-de-investigacion-innovadores\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/376406","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=376406"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/376406\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":376419,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/376406\/revisions\/376419"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/376415"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=376406"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=376406"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=376406"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=376406"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}